Dẫn nhập Y học Sinh sản Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ dậy thì, quanh mãn kinh hậu mãn kinh Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ dậy thì, quanh mãn kinh hậu mãn kinh Đỗ Thị Ngọc Mỹ, Âu Nhựt Luân Mục tiêu giảng Sau học xong, sinh viên có khả năng: Trình bày khái niệm dự trữ buồng trứng suy giảm trữ lượng nỗn bào theo thời gian Trình bày đặc điểm chu kỳ buồng trứng, hoạt động nội tiết chu kỳ kinh nguyệt thời kỳ dậy Trình bày đặc điểm chu kỳ buồng trứng, hoạt động nội tiết chu kỳ kinh nguyệt thời kỳ mãn kinh Giải thích số tượng ứng dụng thường gặp sở hiểu biết chu kỳ buồng trứng thời kỳ DỰ TRỮ NOÃN NGUYÊN THỦY TẠI BUỒNG TRỨNG BỊ TIÊU HAO DẦN THEO TUỔI TÁC Trữ lượng nỗn bào khơng bổ sung kể từ thời điểm bắt đầu phân bào giảm nhiễm Dự trữ buồng trứng giảm dần theo thời gian Trong thời kỳ sơ khai buồng trứng, noãn nguyên bào phân chia nguyên nhiễm để gia tăng số lượng Vào tuần thứ thời kỳ phơi thai, trữ lượng nỗn nguyên bào đạt đến xấp xỉ 5X106 Toàn noãn nguyên bào đồng loạt bước vào phân bào giảm nhiễm Kể từ thời điểm này, noãn ngun bào vĩnh viễn khơng cịn phân chia ngun nhiễm để tạo Đứa bé gái đời với trữ lượng 1X106 noãn bào Đứa bé, người phụ nữ sau dùng dần số noãn bào suốt đời Do bị tiêu hao mà không tạo mới, nên dự trữ buồng trứng giảm dần theo thời gian Phần lớn noãn bào nguyên thủy bị tiêu hao chết chương trình Một số nhỏ tham gia q trình tạo giao tử Do khơng tạo mới, nên theo dịng thời gian, chất lượng nỗn bào giảm sút song hành với số lượng noãn bào Khi bước vào dậy thì, đứa bé gái có dự trữ buồng trứng vào khoảng vài trăm ngàn noãn bào Khi người phụ nữ bước vào giai đoạn tiền mãn kinh, cịn lại khoảng vài ngàn nỗn bào buồng trứng BỐI CẢNH CHUNG VỀ HOẠT ĐỘNG NỘI TIẾT CỦA TRỤC HẠ ĐỒI-N-BUỒNG TRỨNG Phóng thích gonadotropin tuyến yên chịu ảnh hưởng đồng thời xung GnRH hạ đồi phản hồi steroid sinh dục/inhibin B từ buồng trứng Hoạt động phóng thích gonadotropin tuyến yên chịu ảnh hưởng kích thích dạng xung GnRH từ GnRH neuron hạ đồi Đáp ứng với GnRH gonadotropin tuyến yên thay đổi tùy theo nhịp điệu xung, với ưu FSH hay ưu LH Gonadotropin tuyến yên chịu ảnh hưởng phản hồi gây hormone từ buồng trứng Nồng độ steroid sinh dục thể hoạt động phát triển noãn nang Inhibin B từ tế bào hạt cho phản hồi âm FSH Hình 1: Trữ lượng nang nỗn ngun thủy sút giảm nhanh chóng apoptosis Đứa bé gái đời với trữ lượng X 106 noãn bào Trong suốt đời nó, nỗn bào bị tiêu hao mà khơng tạo mới, nên dự trữ buồng trứng giảm dần theo thời gian Phần lớn noãn bào nguyên thủy bị tiêu hao apoptosis Một số nhỏ tham gia q trình tạo giao tử Do khơng tạo mới, nên theo dòng thời gian, chất lượng noãn bào giảm sút song hành với số lượng nỗn bào Ở tuổi dậy thì, trữ lượng nỗn xấp xỉ X 105 noãn bào Khi người phụ nữ bước vào giai đoạn tiền mãn kinh, lại khoảng X 103 noãn bào buồng trứng Nguồn: ivfchelsea.co.u Trong tự nhiên, chế gây tiêu hao nỗn bào chết chương trình Chỉ phần nhỏ noãn nang tham gia tạo giao tử Dưới ảnh hưởng gonadotropin, buồng trứng sản xuất steroid sinh dục Nồng độ steroid sinh dục phản ánh trực tiếp hoạt động nỗn nang phát triển gonadotropin Ngồi steroid sinh dục ra, tế bào hạt buồng trứng sản xuất hai hormone khác Inhibin B AMH Inhibin B gây phản hồi âm FSH tầng Anti-Mullerian Hormone có nguồn gốc từ tế bào hạt, phản ánh tổng khối tế bào hạt hữu AMH độc lập với noãn nang phát triển Cũng có nguồn gốc từ tế bào hạt, tế bào hạt cấu trúc noãn nang sơ cấp thứ cấp sớm AMH phản ánh tổng khối tế bào hạt cấu trúc noãn nang sơ cấp thứ cấp sớm hữu, tương đối độc lập với noãn nang phát triển Vì thế, thực hành lâm sàng, AMH dùng yếu tố để đánh giá dự trữ noãn nang buồng trứng Dẫn nhập Y học Sinh sản Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ dậy thì, quanh mãn kinh hậu mãn kinh AMH không tạo phản hồi lên tầng trên1 Hình 2: Chế tiết Anti-Mullerian Hormone Inhibin B tế bào hạt Ngoài steroid sinh dục, tế bào hạt chế tiết AMH Inhibin B AMH có nguồn từ tế bào hạt cấu trúc noãn nang sơ cấp thứ cấp sớm, phản ánh trữ lượng noãn nang, tương đối độc lập với nỗn nang phát triển Inhibin B có nguồn từ nang muộn hơn, gây phản hồi âm FSH tầng Nguồn: rmanj.com Khảo sát nồng độ gonadotropin steroid sinh dục “thời điểm” cung cấp “bức ảnh chụp” tĩnh hoạt động buồng trứng Trục hạ đồi-yên-buồng trứng trục động, nên hình ảnh hormone trục ln vận động Tại thời điểm bất kỳ, bình diện hormone tổng hòa Hoạt động chế tiết GnRH hạ đồi Đáp ứng tuyến yên với GnRH hạ đồi với phản hồi từ tầng estrogen, progesterone, inhibin B Sản xuất steroid sinh dục buồng trứng tác động gonadotropin tuyến yên sản xuất inhibin B từ tế bào hạt Sản xuất AMH từ tế bào hạt cấu trúc noãn nang sơ cấp thứ cấp sớm hữu Khảo sát hormone thời điểm cung cấp hình ảnh tĩnh trục mà khơng cho nhìn động trục ĐẶC TRƯNG CỦA THỜI KỲ DẬY THÌ LÀ TÍNH CHƯA ỔN ĐỊNH CỦA HOẠT ĐỘNG TRỤC HẠ ĐỒI-YÊN-BUỒNG TRỨNG phát triển nang noãn chiêu mộ Buồng trứng bắt đầu hoạt động chế tiết estrogen Estrogen từ buồng trứng thúc đẩy phát triển quan đích có nguồn gốc Müller tuyến vú, hình thành đặc điểm sinh dục thứ phát Tuyến vú, tử cung phát triển dần đạt đến kích thước quan người trưởng thành Estrogen gây cốt hóa xương dài Tính khơng ổn định hoạt động trục hạ đồi-n-buồng trứng thể qua không hiệu phản hồi dương estrogen Trong thời gian dài, xung GnRH gây nên đáp ứng FSH tuyến yên Do xung GnRH có tần số thưa có biên độ thấp nên chúng chưa thể kích hoạt tuyến yên tạo đỉnh LH phản hồi dương với estradiol Các đỉnh LH vắng mặt, không đủ cao, không hiệu Hệ hầu hết chu kỳ buồng trứng thời kỳ dậy chu kỳ khơng phóng nỗn Thiếu hụt progesterone hệ trực tiếp chu kỳ khơng phóng nỗn Thiếu hụt progesterone thể qua rối loạn kinh nguyệt Các chu kỳ khơng phóng nỗn dẫn đến hệ tất yếu vắng mặt hay yếu hoạt động hồng thể Thiếu hụt progesterone làm nội mạc khơng thể bị phân tiết Hồng thể bất tồn khơng tạo nồng độ đủ cao progesterone, dẫn đến bất toàn chế ly giải hoàng thể Vắng mặt hồng thể hay hồng thể khơng bị ly giải dẫn đến sụp đổ phần hay không sụp đổ nội mạc tử cung Rối loạn kinh nguyệt biểu hiện tượng sụp đổ bất thường nội mạc tử cung Hiện tượng nội tiết xảy hạ đồi thời điểm trước dậy xuất xung GnRH Trục hạ đồi-yên không hoạt động khoảng thời gian trước dậy Ở tuổi dậy thì, hạ đồi bắt đầu có hoạt động chế tiết GnRH Các xung GnRH lúc đầu thưa thớt, đủ để gây đáp ứng FSH tuyến yên, không đủ để gây nên đáp ứng LH đủ mạnh Về sau, hoạt động chế tiết GnRH hạ đồi tăng dần tần số biên độ Cuối đạt đến mức gây đỉnh LH có phản hồi dương từ estradiol Dưới tác dụng ổn định FSH, noãn nang phát triển, sản xuất estradiol, tạo nên đặc điểm sinh dục thứ phát Ngay từ giai đoạn sớm thời kỳ dậy thì, hoạt động chế tiết FSH tuyến yên ổn định FSH gây nên Gần đây, người ta tìm thấy thụ thể AMH hạ đồi Phát gợi ý AMH không đơn yếu tố cận tiết, mà nội tiết can thiệp hoạt động trục hạ đồi-yên Hình 3: Biến động xung GnRH LH bị tơ dậy Ở động vật hữu nhũ, tượng đặc trưng thời kz dậy xuất xung GnRH thiếu vắng đỉnh LH Thời kz dậy chấm dứt xuất đỉnh LH Tuổi dậy đặc trưng hoạt động chế tiết GnRH hạ đồi Các xung GnRH lúc đầu thưa thớt, đủ để gây đáp ứng FSH tuyến yên, không đủ để gây nên đáp ứng LH đủ mạnh Về sau, hoạt động chế tiết GnRH hạ đồi tăng dần tần số biên độ Cuối đạt mức gây đỉnh LH có phản hồi dương từ estradiol Nguồn: animalsciencepublications.org Dẫn nhập Y học Sinh sản Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ dậy thì, quanh mãn kinh hậu mãn kinh ĐẶC TRƯNG CỦA THỜI KỲ QUANH MÃN KINH LÀ SUY GIẢM ỨC CHẾ TẦNG TRÊN CỦA TRỤC Giảm tổng số tế bào hạt làm giảm tiết Inhibin B Do thoát khỏi ức chế Inhibin B, tuyến yên tăng sản xuất FSH Suy giảm trữ lượng buồng trứng khởi động thay đổi nội tiết tuổi quanh mãn kinh Trên buồng trứng, tổng tuyệt đối nang nỗn ngun thủy cịn lại thấp nên hoạt động cận tiết noãn nang liên hệ noãn nang bị ảnh hưởng mạnh Số lượng noãn nang nguyên thủy chiêu mộ nguyên khởi đến đầu chu kỳ giảm rõ rệt2 Số nang chiêu mộ thấp dẫn đến AMH thấp AMH thấp kèm theo số lượng nang nỗn thứ cấp thấp hình ảnh đặc trưng giai đoạn Trữ lượng noãn nang suy giảm dẫn đến tổng khối tế bào hạt giảm, làm giảm inhibin B lưu hành Do khơng cịn bị ức chế inhibin B, hoạt động phóng thích FSH tuyến n tăng mạnh Tuy nhiên, lúc này, phóng thích FSH tuyến n cịn bị kiểm sốt phản hồi thứ estrogen Chu kỳ kinh rút ngắn, AMH thấp, inhibin B thấp, estradiol ngày cao, FSH ngày không cao diện nang vượt trội vào ngày thứ nhì kỳ kinh thành phần tranh toàn cảnh hoạt động buồng trứng thời điểm sớm thời kỳ quanh mãn kinh Thường nang thứ cấp bắt đầu phát triển vào ngày kỳ kinh Nồng độ cao FSH dẫn đến phát triển sớm nang noãn thứ cấp Ở người quanh mãn kinh, FSH cao nên nang thứ cấp bắt đầu tiến trình phát triển chọn lọc noãn nang gonadotropin từ ngày cuối chu kỳ kinh nguyệt trước Như vậy, chu kỳ kinh nguyệt bị chuyển dịch phía trước, chìm lẫn vào phần cuối chu kỳ trước Hệ khoảng cách hai lần hành kinh liền kề bị rút ngắn Tuy nhiên, khoảng cách thực từ lúc bắt đầu có phát triển nỗn nang đến phóng nỗn khoảng cách từ lúc phóng nỗn đến có hành kinh cịn bảo tồn Chức phóng nỗn hồng thể cịn bảo tồn Chu kỳ kinh nhanh với phóng nỗn bảo tồn đặc điểm giai đoạn sớm thời kỳ quanh mãn kinh Do (1) nang noãn vào phát triển sớm (2) phản hồi âm estrogen nguyên vẹn, nên vào thời điểm hành kinh, buồng trứng quan sát thấy diện nang vượt trội Nang vượt trội sản xuất estrogen, làm nồng độ estrogen đo vào thời điểm hành kinh người trước mãn kinh có trị số cao nồng độ estrogen đo đo vào thời điểm hành kinh người bình thường Estrogen tăng cao gây phản hồi âm FSH, nên nồng độ FSH thời điểm hành kinh người trước mãn kinh giai đoạn Do giảm AMH nên noãn nang chiêu mộ dễ vào thối triển sớm khơng cao so với nồng độ FSH thời điểm hành kinh người bình thường3 Chu kỳ kinh rút ngắn, AMH thấp, inhibin B thấp, estradiol ngày cao, FSH ngày không cao diện nang vượt trội vào ngày thứ nhì kỳ kinh thành phần tranh toàn cảnh hoạt động buồng trứng thời điểm sớm thời kỳ quanh mãn kinh Chu kỳ kinh ngắn, với thay đổi tính chất máu kinh, AMH thấp, inhibin B thấp, FSH đầu chu kỳ không cao thấp, estrogen đầu chu kỳ cao, diện nang de Graaf thời điểm đầu chu kỳ, thành phần tranh toàn cảnh hoạt động buồng trứng thời điểm muộn thời kỳ quanh mãn kinh Dự trữ buồng trứng ngày suy giảm, dần đến mức báo động Lượng inhibin B ngày giảm thấp Ức chế inhibin B tuyến yên ngày lỏng lẻo FSH lên cao Lúc này, LH bắt đầu tăng Chu kỳ kinh ngày lấn sâu vào khoảng cuối chu kỳ trước, đến mức vào thời điểm hành kinh, có diện nang de Graaf Sự nang de Graaf chu kỳ sau vào thời điểm mà hoàng thể chu kỳ trước chưa kịp bị ly giải cung cấp nguồn steroid bổ sung quan trọng làm cho sụp đổ nội mạc xảy cách hồn tồn Nội mạc bị bong tróc phần, làm cho người phụ nữ thấy máu lẫn chất nhầy vào thời điểm dự kiến xảy hành kinh Do (1) nang noãn phát triển sớm, từ nửa sau chu kỳ trước (2) phản hồi âm estrogen nguyên vẹn, nên vào thời điểm hành kinh, buồng trứng quan sát thấy diện nang de Graaf Nang de Graaf sản xuất nhiều estrogen, làm nồng độ estrogen đo vào ngày máu “kinh” người quanh mãn kinh giai đoạn muộn có trị số cao, cao hẳn nồng độ estrogen đo đo vào thời điểm người bình thường Do estrogen tăng cao, nên dù tượng ly giải hoàng thể chu kỳ có xảy vài ngày sau đó, ly giải hồng thể chu kỳ khơng thể gây sụp đổ hoàn toàn nội mạc chu kỳ thiếu hụt steroid bù đắp steroid nang nỗn de Graaf chu kỳ sau Chu kỳ kinh ngắn, với thay đổi tính chất máu kinh, AMH thấp, inhibin B thấp, FSH đầu chu kỳ không cao thấp, estrogen đầu chu kỳ cao, diện nang de Graaf thời điểm đầu chu kỳ, thành phần tranh toàn cảnh hoạt động buồng trứng thời điểm muộn thời kỳ quanh mãn kinh Cùng với FSH, nồng độ LH tăng dần Biên độ đỉnh LH bị thu hẹp Cuối biến đỉnh LH Kỳ thực, nồng độ FSH tương đối cao trước đó, vào ngày cuối kỳ kinh trước 3 Dẫn nhập Y học Sinh sản Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ dậy thì, quanh mãn kinh hậu mãn kinh Khi chuyện tiến triển xa nữa, nồng độ cao estrogen thời điểm xảy ly giải hoàng thể đủ để ngăn hoàn toàn sụp đổ nội mạc ly giải hoàng thể Người phụ nữ khơng thấy có “kinh” cho dù có tượng phóng nỗn Khoảng cách lần máu “kinh” bị giãn dài Người phụ nữ “có kinh” thời điểm xuất nang de Graaf bị lệch pha so với thời điểm ly giải hồng thể Thêm vào đó, nồng độ LH tăng dần, độ cao đỉnh LH không đổi, làm cho biên độ hữu dụng đỉnh LH bị thu hẹp Đỉnh LH dẹt không cịn đủ lực để gây phóng nỗn Bắt đầu xuất chu kỳ khơng phóng nỗn Các chu kỳ khơng phóng nỗn làm cho rối loạn chu kỳ trở nên trầm trọng khó tiên báo “Chu kỳ kinh dài” với nhiều lần phóng nỗn khơng có hành kinh xen giữa, khơng cịn phân định ngày chu kỳ, AMH thấp, inhibin B thấp, diện liên tiếp nang vượt trội, lẫn vào chu kỳ khơng phóng noãn với thành lập nang thành phần tranh toàn cảnh hoạt động buồng trứng thời điểm muộn thời kỳ quanh mãn kinh, trước mãn kinh xác lập Do nang de Graaf xuất sớm nên nồng độ estrogen cao thời điểm ly giải hoàng thể ngăn cản không cho tượng sụp đổ nội mạc xảy Các phóng nỗn dường xảy liên tiếp mà khơng có kinh nguyệt Khi LH đạt đến nồng độ đủ cao, đỉnh LH bị xóa mờ Các chu kỳ trở thành chu kỳ khơng phóng nỗn với việc thành tạo nang khơng phóng nỗn “Chu kỳ kinh dài” với nhiều lần phóng nỗn khơng có hành kinh xen giữa, khơng cịn phân định ngày chu kỳ, AMH thấp, inhibin B thấp, diện liên tiếp nang vượt trội, lẫn vào chu kỳ khơng phóng nỗn với thành lập nang thành phần tranh toàn cảnh hoạt động buồng trứng thời điểm muộn thời kỳ quanh mãn kinh, trước mãn kinh xác lập ĐẶC TRƯNG CỦA THỜI KỲ MÃN KINH LÀ SỰ VẮNG MẶT HOÀN TOÀN CỦA CÁC STEROID NGUỒN GỐC TỪ BUỒNG TRỨNG Buồng trứng bị cạn kiệt không ức chế tầng Nồng độ gonadotropin vượt nồng độ ngưỡng xác lập chẩn đoán mãn kinh Trong giai đoạn mãn kinh xác lập, buồng trứng khơng cịn chứa phức nỗn ngun thủy Khơng cịn AMH lưu hành Tế bào hạt cạn kiệt, khơng cịn chế tiết inhibin B, dẫn đến giải phóng hồn tồn tuyến yên Nồng độ gonadotropin tuyến yên trở nên cao: FSH vượt ngưỡng chẩn đoán mãn kinh 100mIU/mL, LH vượt ngưỡng 75mIU/mL Khảo sát nang noãn siêu âm đầu chu kỳ xác nhận vắng mặt hoàn tồn cấu trúc nỗn nang AMH tụt xuống mức không đo Buồng trứng người mãn kinh khơng cịn sản xuất steroid sinh dục Do nguồn ngun liệu noãn nang kiệt quệ, nên bất chấp nồng độ cao gonadotropin, khơng có đáp ứng phát triển noãn nang buồng trứng Buồng trứng khả tiết estradiol, đương nhiên không cịn tiết progesterone Hình 4: Thời kz quanh mãn kinh bắt đầu tượng tăng FSH LH tăng muộn Khi LH tăng cao, biên độ đỉnh LH giảm dần tiến dần đến triệt tiêu đỉnh LH Suy giảm trữ lượng buồng trứng khởi động thay đổi nội tiết tuổi quanh mãn kinh Khơng cịn bị ức chế inhibin B, tuyến n tăng mạnh phóng thích FSH, dẫn đến chuyển dịch chu kz phía trước Phóng nỗn cịn trì đỉnh LH bị xóa mờ Nguồn: accessmedicine.com Sự thoái triển tất quan đích thuộc hệ Müller ngồi Müller gây rối loạn chức nghiêm trọng Do khơng cịn estrogen, quan đích ngồi hệ Müller thoái triển Âm đạo, tử cung, tuyến vú bị thoái triển Biểu mơ âm đạo khơng cịn estrogen trở nên teo đét, khơng cịn khả cung cấp glycogen cho khuẩn hệ âm đạo bảo vệ dẫn đến loạn khuẩn âm đạo (bacterial vaginosis) Nội mạc tử cung không phát triển, teo gây xuất huyết teo nội mạc tử cung Trên hệ xương, thiếu hụt hoạt động không qua gene estrogen dẫn đến cân trình tạo cốt hủy cốt, dẫn đến loãng xương Trên hệ tim mạch, estrogen làm tăng nguy tim mạch nguy đột quị… Ở người phụ nữ với mãn kinh xác lập, estrogen lưu hành có nguồn gốc ngoại biên Estrogen không đối kháng progesterone, buồng trứng khơng cịn chế tiết progesterone nội sinh Tuy nhiên, estrogen diện máu người phụ nữ có tình trạng mãn kinh xác lập Estrogen estradiol, sản phẩm chuyển đổi thuận nghịch từ estrone có nguồn gốc ngoại vi Estrone estrogen yếu, estradiol estrogen mạnh Sự chuyển đổi ngoại vi estrone lệ thuộc vào khối lượng mơ mỡ Phụ nữ béo phì cịn nhiều estrogen lưu hành phụ nữ gầy ốm Khi mãn kinh xác lập, người estrogen, quan đích estrogen bị bộc lộ trước tác dụng estrogen cách liên tục, không bị đối kháng Dẫn nhập Y học Sinh sản Thay đổi hoạt động buồng trứng qua giai đoạn đời người phụ nữ Thời kỳ dậy thì, quanh mãn kinh hậu mãn kinh Hoạt động bất thường tuổi hậu mãn kinh quan nguồn gốc Müller gợi ý chúng bị tác động estrogen ngồi buồng trứng Hình 5: Mãn kinh đặc trưng vắng mặt hoàn toàn steroid sinh dục từ buồng trứng Sau mãn kinh, estrone có nguồn gốc ngoại vi bị chuyển đổi thành estradiol Estradiol estrogen mạnh Hiện diện đơn độc estradiol không bị đối kháng progesterone tiềm ẩn nhiều nguy Nguồn: Bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP HCM Bộc lộ liên tục không bị đối kháng với estrogen dẫn đến tăng sinh, tiền đề cho nghịch sản ung thư nội mạc tử cung tuyến vú Cùng với loãng xương đột quị, ác tính vấn đề nghiêm trọng thời kỳ hậu mãn kinh Vào tuổi hậu mãn kinh, đứng trước biểu bất thường quan đích estrogen (cả hay ngồi Müller), buộc phải xác định xem chúng có phải hệ tác động đơn không bị đối kháng estrogen hay không TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Yen & Jaffe's reproductive endocrinology, 8th edition Tác giả Jerome F Strauss III Robert L Barbieri Nhà xuất Saunders Elsevier 2018 Obstetrics and gynecology 8th edition Tác giả Beckmann Hợp tác xuất với ACOG Nhà xuất Wolters Kluwer Health 2019