1/25/2018 NỘI DUNG TRÌNH BÀY Đại cương THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, Tác dụng chế tác dụng CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID Các dẫn xuất Các tác dụng KMM thuốc CVKS TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội Nguyên tắc dùng thuốc CVKS Mục tiêu học tập Mục tiêu học tập (tiếp) Trình bày đặc điểm tác dụng định Phân tích chế tác dụng tác dụng thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic, thuốc chống viêm không steroid (CVKS) paracetamol thuốc ức chế chọn lọc COX-2 Trình bày đặc điểm tác dụng định Trình bày tác dụng không mong muốn, cách thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac đề phòng nêu nguyên tắc sử dụng thuốc CVKS 1/25/2018 Ti liu hc I Đại cơng Dc lý học, NXB Giáo dục - Dược lý học lâm sng, NXB Y Hc Tên khác: + Chống viêm khụng steroid (CVKS) - để phân biệt với Ti liu tham khảo: nhãm steroid cã nh©n sterol - Dược thư Quốc gia VN 2002 + NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs - Công văn 687/QLD-ĐK Cục Quản lý Dc, BYT - Là nhóm thuốc hay đợc dùng hiÖn - Goodman & Gilman, The pharmacological basis of therapeutics, 12th Edition - Cã cÊu tróc ho¸ häc kh¸c - Rang & Dale’s Pharmacology, 7th Edition - British National Formulary 2014 II TÁC DỤNG VÀ CƠ CH I Đại cơng Hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống ngng kết tiểu cầu - Có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống kết 2.1 Tác dụng hạ sốt tiểu cầu với mức độ khác Trừ nhóm para - Tác dụng: hạ sốt nguyên nhân, thuốc chữa triệu chứng aminophenol (paracetamol) có tác dụng hạ sốt, giảm đau - C¬ chÕ: - Tỉ lệ liều chống viêm/giảm đau cỏc thuc khỏc + Chất gây sốt ngoại lai vào thể gây tăng PGE1, E2 vùng dới ®åi → g©y sèt + Aspirin hầu hết thuốc CVKS ≥ + CVKS øc chÕ COX → ↓ tổng hợp PG E1, E2 vùng dới đồi + Indomethacin, piroxicam: Trên TKTW: rung cơ, hô hấp - Hay bị lạm dụng nên dễ gây tai biến Trên TKTV: giÃn mạch, chuyển hoá, tiết mồ hôi Hạ sốt 1/25/2018 2.2 Tỏc dng gim au 2.1 Tác dụng hạ sốt Thuc h sốt - Tác dụng + Tốt với đau nhẹ đau khu trú (-) + Khác với tác dụng morphin: không giảm đau nội Sốt tạng, không gây ngủ, khơng gây khối cảm, khơng gây nghiện - C¬ chế: Làm giảm tổng hợp PG F2 F2 giảm tính cảm thụ (tă (tăng tính trơ) sợi thần kinh cảm giác với: C ch tỏc dng hạ sốt Điều trị đau bradykinin,, histamin, serotonin bradykinin 10 2.3 Tác dụng chống viêm - Hạ sốt, giảm ®au, chèng viªm (CVKS) - Glucocorticoid (GC) GC (+) Phospholipid mµng (tế bào bị tổn thương) COX: Cyclooxygenase LOX: Lypoxygenase (-) Phospholipase A2 Acid arachidonic LOX Leucotrien 11 Lipocortin (-) CVKS COX Prostaglandin 12 1/25/2018 2.4 T¸c dơng chèng ng ng ng kết tiểu cầu 2.3 Tác dụng chống viêm - Tác dụng: với nguyên nhân gây viêm - C¬ chÕ: Tiểu cầu + øc chÕ COX → tổng hợp PG E2, F1 F1 PGG2/H2 (là chất trung gian hoá học phản ứng viêm) +V Vữ ững bền màng lysosom lysosom ngă ngăn giải phóng enzym phân giải + Đối kháng chất trung gian hoá học phản ứng viêm, ức chế di chun cđa BC, øc chÕ sù kÕt hỵp KN + KT 13 14 2.4 T¸c dơng chèng ng ngư ưng kết tiểu cầu 2.4 Tác dụng chống ng ng ng kết tiểu cầu - Cơ chế: chế: ã CVKS c chế thromboxan synthetase → giảm tổng hợp TXA2 + LiÒu thấp: thấp: tác dụng lên tiểu cầu làm tổng hỵp tiểu cầu → ức chế ngưng kết tiểu cầu thromboxan A2 • Tiểu cầu khơng tự tổng hợp protein → khơng tái tạo enzym + LiỊu cao: cao: tác dụng lên thành mạch làm tổng hợp Aspirin ức chế không hồi phục suốt đời sống tiểu cu (8-11 ngy) prostacyclin,, nh prostacyclin nhng tác dụng tiểu cầu mạnh hơn - Aspirin có tác dụng chống ngng kết tiểu cầu điển hình, Ngoài ra: ra: làm giảm tổng hợp prothrombin liỊu th−êng dïng 40-100mg/ngµy - CC§ nghi cã sèt xuÊt huyÕt 15 16 1/25/2018 III C¸c dÉn xt CVKS DÙNG CHỐNG ĐƠNG MÁU Ức chế COX có lợi ? Phịng nguy tắc mạch ngưng kết tiểu cầu bệnh nhân tim mạch 17 18 III C¸c dÉn xuÊt III C¸c dÉn xuÊt CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC CVKS Phospholipid màng tế bào Chọn lọc COX2 Acid Arachidonic NSAIDs TXA2 DX acid salicylic Aspirin Tiểu cầu DX indol Indomethacin, sulindac DX acid enolic (oxicam) Piroxicam, meloxicam, tenoxicam DX acid propionic Ibuprofen, naproxen, ketoprofen, oxaprozin DX acid phenyl acetic Diclofenac Ức chế chọn lọc COX-2 PG COX2 COX1 Prostaglandin I2 Thận Prostaglandin Ức chế chọn lọc COX-2 Cyclooxygenase (COX) Prostaglandin E Dạ dày Viêm NSAIDs Thuốc giảm đau, hạ sốt 19 Celecoxib, etoricoxib, parecoxib DX para aminophenol Paracetamol 20 1/25/2018 3.1 Dẫn xuất acid salicylic * Aspirin (acid acetyl salicylic) Các chế phẩm: Acid salicylic Acid acetylsalicylic (aspirin) Methyl salicylat - Tác dụng + Liều thấp: hạ sốt, giảm đau + Liều cao: chống viêm + Chống đông vón tiểu cầu từ liều 40-100mg/ngy + Trên thải trõ uric: ThÊp: ↓ th¶i uric (nặng bệnh gút) Cao: thải uric 22 21 - Tác dụng kh«ng mong muèn * Aspirin (acid acetyl salicylic) - Chỉ nh + Trên ống tiêu hoá: + Gim cỏc cn au nh v va PGE2 có tác dụng: tạo chất nhầy, + H st kích thích phân bào + Chống viêm cấp mạn (như viêm khớp dạng thấp, bảo vệ đờng tiêu hoá viờm khp dng thp thiếu niên, viêm xương khớp ) CVKS øc chÕ t¹o PGE2 lm cho acid pepsin công + Dự phòng nguy tắc mạch ngưng kết tiểu cầu người có bệnh lý tim mạch → gây loét dày - tá tràng Cỏch phũng: uống thuốc sau ăn, viờn nộn cú bao, ung cựng thuc 23 bảo vệ dày misoprostol, ức chế bơm proton (PPIs) 24 1/25/2018 - Tác dụng không mong muốn 3.2 DÉn xuÊt Indol + Héi chøng Salicyle: buån n«n, ï tai, điếc, lú lẫn * Indometacin + Đặc ứng - Tác dụng chống viêm mạnh so với aspirin + Ngộ ®éc: dïng liỊu > 10g - Kh«ng dïng ®Ĩ chữa sốt đơn + Liều chết: 20g với ngưêi lín - Tû lƯ gỈp TD KMM cao tõ 20 - 50% - ChÕ phÈm - Sinh kh¶ dơng ≈ 100% Aspirin PH8, Aspirin, AspÐgic (lysin acetyl salicylat) - Thấm đợc vào dịch ổ khớp - Chỉ định: viêm khớp, đau dây thần kinh 25 3.3 Dẫn xuất Enolic (Oxicam) 26 3.4 DÉn xuÊt Phenyl acetic * Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil) * Diclofenac (Voltaren) - Tác dụng chống viêm mạnh c im tỏc dng - Thời gian tác dụng dµi - Ức chế COX mạnh indomethacin - Ýt gắn vào mỡ, dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, thấm vào thần kinh tai biÕn - t/2 ngắn tích lũy dịch bao khớp nên tác dụng dài - Ngồi đường uống, có ch phm bụi ngoi da - Chỉ định: viêm mạn tÝnh, đau sau phẫu thuật Chỉ định * Meloxicam (Mobic) - Viêm khớp mạn, thối hóa khớp, viêm đa khớp Trên lâm sàng ức chế COX2 gấp 10 lần COX1 27 - Giảm đau cấp mạn 28 1/25/2018 3.5 DÉn xuÊt Propionic: 3.6 øc chÕ chän läc COX2 * Ibuprofen, naproxen - Đặc điểm tác dụng Đặc điểm tác dụng Tác dụng chống viêm mạnh, TDKMM Ít TDKMM, đường tiêu hóa so với aspirin, t/2 dài nên uống lần/ngày indomethacin Không dùng dự phòng nhồi máu tim kết tập tiểu => dùng nhiều viêm khớp mạn tính cầu phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin) Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính Dễ thấm vào mơ, dịch bao khớp => nồng độ cao + Giảm đau nhẹ vừa + Hạ sốt mô bị viêm 30 29 3.6 øc chÕ chän läc COX2 - Tai biến: Chỉ định tốt cho đau viêm xương khớp 3.6 øc chÕ chän läc COX2 Các thuốc nhóm ‘coxib’ dùng Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: * Celecoxib (Celebrex) Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều - ức chế chọn lọc COX2 gấp 100-400 lần Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: - t/2 = 11h, liều 100mg x lần/ngày, thấp khớp 200mg x lần/ngày Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận) → Một số thuốc bị rút khỏi thị trường: valdecoxib - Chỉ định: đau viêm xương khớp (2005), rofecoxib (Vioxx, 2004), 31 32 1/25/2018 3.6 øc chÕ chän läc COX2 THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2 * Etoricoxib Mỹ: cấp phép celecoxib - Hấp thu khơng hồn tồn (83%) - t/2 = 20-26h, liều 60-90mg 120mg x lần/ngày - Hay định cho trường hợp viêm khớp Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib parecoxib * Parecoxib * - Tiền chất valdecoxib - Dùng lần giảm đau sau phẫu thuật, dạng tiêm * 33 Rang &Dale’s Pharmacology, 7th Edition BNF 2014 34 3.7 DÉn xuÊt para aminophenol * Paracetamol (acetaminophen) * Paracetamol (acetaminophen) - Đặc điểm tác dụng: Lâm sàng: paracetamol dùng để hạ sốt, giảm đau Chỉ định tốt cho người không dùng aspirin Giảm đau - hạ sốt: (loét tiêu hóa, rối loạn đơng máu) Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin - Độc tính: Chống viêm: Có nguy gây phản ứng phụ nghiêm trọng da Khơng tác dụng → khơng thuộc nhóm thuốc CVKS Lý do: ổ viêm có nồng độ cao peroxyd, làm tác dụng (Công văn 687/QLD-ĐK Cục Quản lý Dược, BYT) ức chế COX paracetamol, khơng ức chế hoạt hóa bạch cầu Liều thơng thường: khơng gây tổn thương đường tiêu trung tính CVKS khác hóa, thăng base-acid, rối loạn đông máu 35 36 1/25/2018 Paracetamol (acetaminophen) Các dạng chế phẩm * Paracetamol (acetaminophen) Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hoại tử tế bào gan tiến triển tới chết sau - ngày Do paracetamol bị oxy hóa gan tạo N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan) Điều trị sớm N-acetyl-cystein (tiền thân glutathion), bệnh nhân qua khỏi Sau 36 giờ, gan bị tổn thương, kết 37 38 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chÕ IV CC TC DNG KMM CA CVKS Biện pháp đề phòng STT TD KMM - Uống thuốc sau ăn no (tr dạng viên bao tan - øc chÕ COX → ↓PGE2 →↓ ruột nén bao film) - Kh«ng dïng cho ngời có Loét dày- tiết chất nhầy, ức chế tiền sử loét dày-tá tràng tỏ trng phân bào niêm - Tránh dùng liều cao, kéo dài Biểu hiện: au mạc đờng - Dùng kèm thuốc bảo vệ niêm thng v, xut tiêu hoá mạc dày tá tràng, thuốc huyt tiờu húa - Kích ứng giảm tiết acid cao chỗ - Thay thuốc: paracetamol với mục đích hạ sốt, giảm đau 39 Kéo dài thời gian chảy máu Biểu hiện: chy mỏu khú cm, chõn rng, tit, di da, Cơ chế Biện pháp đề phòng - Không dùng cho ngời bị xuất huyết có nguy - ức chế tổng hợp bị xuất huyết - Kiểm tra công thức máu, thromboxan A2 (chống đông máu) nồng độ prothrombin thờng - Liều cao: tổng xuyên hợp prothrombin - Không dùng thc kh¸ng vitamin K - Thay thc: paracetamol víi mơc đích hạ sốt, giảm đau 40 10 1/25/2018 IV CC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬n hen giả Biểu hiện: khó thở sau dùng thuốc Cơ chế Biện pháp đề phòng - Tăng tổng hợp - Không dùng cho leucotrien ngời có tiền sử HPQ - Thay thc: glucocorticoid NỈng bƯnh gút - Tranh chÊp víi acid uric BiĨu hiƯn: ®au ngãn ë èng thận chân cái, khớp tiết uric sau dïng aspirin liÒu thÊp IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS - Kh«ng dïng aspirin liỊu thÊp cho ngư−êi bị gỳt STT TD KMM Cơ chế Biện pháp đề phòng Tổn thơng gan Biểu hiện: viêm gan, vµng da sau dïng paracetamol, diclofenac - ThËn träng với ngời suy - Chất chuyển giảm chức gan hoá gây độc - Kiểm tra chức gan tế bào gan tuần/ lần - Thay thuốc khác, giải độc sớm Tổn thơng thận Biểu hiện: đái albumin, viêm thËn cÊp, v« niƯu - ThËn träng víi ngưêi suy - ức chế tổng giảm chức thận hợp PGI2 - Kiểm tra chức thận co mạch thận tuần/ lần - Thay thuốc khác 41 IV CC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chÕ 42 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS Biện pháp đề phòng STT TD KMM Rối loạn thần kinh Biểu hiện: chóng mặt, nhức đầu dùng indomethacin Cơ chế Công thức - Theo dõi phát sớm cấu tạo - Thay thuốc khác indomethacin gần giống serotonin Tim mạch, huyết áp Làm giảm Thận trọng cho tổng hợp người có nguy cơ, theo Biểu hiện: tăng huyết PGE2, PGI2 dõi TD KMM áp, NMCT, t qu (tr aspirin liu thp) Rối loạn thị giác Biểu hiện: nhìn mờ, giảm thị lực, thay đổi nhận cảm màu sắc sau dùng ibuprofen Độc mang thai - Gi¶m tiÕt PG →↓ co BiĨu hiƯn: chậm thắt trơn tử 10 chuyển dạ, dị tật cung thai nhi - Cơ chế khác cha rõ Cha rõ Ngừng thuốc khám chuyên khoa mắt 43 Biện pháp đề phòng - Tránh dùng thuốc CVKS thời kỳ mang thai - Theo dõi phát sớm dị tật - Theo dõi sát giai đoạn chuyển 44 11 1/25/2018 V Nguyên tắc sử dụng CVKS V Nguyên tắc sử dụng CVKS Chọn thuốc tuỳ vào cá thể Dùng liều công -7 ngày sau dùng liều trì Uống sau ăn Phối hợp thuốc: CCĐ với ngời có tiền sử loét dày - tá tràng, trờng hợp cần thiết phải dùng thêm thuốc bảo vệ đờng tiêu hoá Thận trọng: suy gan, suy thận, dị ứng, cao huyết áp - Không dùng phối hợp thuốc nhóm - Không dùng thuốc chống đông máu - Lu ý tơng tác với số thuốc khác Điều trị kéo dài: kiểm tra công thức máu, chức thận tuần/lần 45 46 47 48 N THUỐC Chẩn đoán: Đau lưng cấp Mobic 7,5mg x 10 viên (Meloxicam) Mỗi lần uống viên, ngày lần sau ăn no Mydocalm 50mg x 20 viên (Tolperison) Mỗi lần uống viên, ngày lần Voltaren 1% 20g x tube (Diclofenac) Xoa vùng đau ngày lần 12 ... Formulary 2014 II TÁC DỤNG VÀ C CH I Đại cơng Hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống ngng kết tiểu cầu - Có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống kết 2.1 Tác dụng hạ sốt tiểu cầu với mức độ khác... sng, NXB Y Hc Tên khác: + Chống viêm khụng steroid (CVKS) - để phân biệt với Ti liệu tham khảo: nhãm steroid cã nh©n sterol - Dược thư Quốc gia VN 2002 + NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory... dơng chống ng ng ng kết tiểu cầu 2.3 Tác dụng chống viêm - Tác dụng: với nguyên nhân gây viêm - Cơ chế: Tiu cu + ức chế COX tổng hợp PG E2, F1 F1 PGG2/H2 (là chất trung gian hoá học phản ứng viêm)