Thuốc hạ sốt giảm đau chống viêm

23/12/2020 THUỐC HẠ SỐT, GIẢM ĐAU, CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID TS.Trần Thanh Tùng Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội Email: tranthanhtung@hmu.edu.vn NỘI DUNG TRÌNH BÀY Đại cương Tác dụng chế tác dụng Các dẫn xuất Các tác dụng KMM thuốc CVKS Nguyên tắc dùng thuốc CVKS 23/12/2020 Mục tiêu học tập Phân tích chế tác dụng tác dụng thuốc chống viêm khơng steroid (CVKS) Trình bày đặc điểm tác dụng định thuốc: aspirin, indomethacin, diclofenac Mục tiêu học tập (tiếp) Trình bày đặc điểm tác dụng định thuốc: dẫn xuất oxicam, dẫn xuất acid propionic, paracetamol thuốc ức chế chọn lọc COX-2 Trình bày tác dụng khơng mong muốn, cách đề phịng nêu nguyên tắc sử dụng thuốc CVKS 23/12/2020 Tài liệu học tập Dược lý học, NXB Giáo dục Dược lý học lâm sàng, NXB Y Học Tài liệu tham khảo: - Dược thư Quốc gia VN 2002 - Công văn 687/QLD-ĐK Cục Quản lý Dược, BYT - Goodman & Gilman, The pharmacological basis of therapeutics, 12th Edition - Rang & Dale’s Pharmacology, 7th Edition - British National Formulary 2014 I Đại cơng Tên khác: + Chống viêm khụng steroid (CVKS) - để phân biệt với nhóm steroid có nhân sterol + NSAIDs = Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs - Là nhóm thuốc hay đợc dùng ph bin - Cã cÊu tróc ho¸ häc kh¸c - 23/12/2020 I Đại cơng I Đại cơng - Có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống kết tiểu cầu với mức độ kh¸c Trõ nhãm para aminophenol (paracetamol) chØ cã t¸c dụng hạ sốt, giảm đau - T l liu chng viêm/giảm đau thuốc khác + Aspirin hầu hết thuốc CVKS ≥ + Indomethacin, piroxicam: - Hay bị lạm dụng nên dễ gây tai biến 23/12/2020 Prostaglandin     Năm 1935 Von Euler (Thụy Điển) phân lập hoạt chất từ tinh dịch đặt tên prostaglandin, cho chất xuất phát từ tuyến tiền liệt (prostate: tiền liệt, gland: tuyến) Sau này, người ta tìm nhiều mô tiết PG với chức đa dạng Năm 1971, người ta chứng minh tác dụng ức chế tổng hợp PG aspirin Năm 1982 giải thưởng Nobel sinh hóa học y học trao cho cơng trình nghiên cứu prostaglandin Các PG tổng hợp để dùng mô, nồng độ thấp Có mặt khắp nơi thể, phạm vi tác dụng sinh lý rộng lớn nên gọi hormon tổ chức Prostaglandin      PG chất đơn, mà ngày biết đến 20 loại PG Đó nhóm acid béo khơng bão hoà Đầu tiên, người ta phân lập hai loại PG: loại tan môi trường Ether (nên gọi PGE) loại tan môi trường Phosphat (nên gọi PGF) Những nhóm PG tìm thấy sau này, người ta đánh dấu từ A đến I Về bản, chúng có tên gọi sau: Các PG cổ điển: gồm loại A, B, C, D, E, F PGG PGH khác với loại có Oxy C15 Các prostacyclin: PGI, cịn gọi PGX Các thromboxan: TXA, TXB 10 23/12/2020 II TC DNG V C CH Hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống ngng kết tiểu cầu 2.1 Tác dụng hạ sốt - Tác dụng: hạ sốt nguyên nhân, thuốc chữa triệu chứng, ht thuc st s tr li - Cơ chế: + Chất gây sốt ngoại lai vào thể gây tăng PGE1, E2 vùng dới đồi gây sốt + CVKS ức chế COX   tỉng hỵp PG E1, E2 ë vïng dưíi đồi Trên TKTW: rung cơ, hô hấp Trên TKTV: giÃn mạch, chuyển hoá, tiết mồ hôi Hạ sốt 11 2.1 Tác dụng hạ sốt Thuốc hạ sốt (-) Sốt Cơ chế tác dụng hạ sốt 12 23/12/2020 2.2 Tác dụng giảm đau - Tác dụng + Tốt với đau nhẹ đau khu trú + Khác với tác dụng morphin: không giảm đau nội tạng, khơng gây ngủ, khơng gây khối cm, khụng gõy nghin - Cơ chế: Làm giảm tổng hợp PG F2 giảm tính cảm thụ (tăng tính trơ) sợi thần kinh cảm giác với: bradykinin, histamin, serotonin 13 2.2 Tác dụng giảm đau Chế phẩm phối hợp:  NSAID/Paracetamol: Thuốc giảm đau ngoại biên  Morphin dẫn xuất: giảm đau trung ương VD: Efferalgan Codein (Paracetamol 500mg + Codein 30mg) 14 23/12/2020 Điều trị đau 15 Thang điều trị giảm đau 16 23/12/2020 2.3 Tác dụng chống viêm - Chng viêm không steroid (CVKS) - Glucocorticoid (GC) GC (+) Phospholipid mµng (tế bào bị tổn thương) COX: Cyclooxygenase LOX: Lypoxygenase (-) Lipocortin Phospholipase A2 Acid arachidonic LOX Leucotrien (Co trơn khí phế quản mạnh) (-) CVKS COX Prostaglandin gây viêm (PG E2, F1) 17 PHẢN ỨNG VIÊM Bạch cầu trung tính di chuyển đến ổ viêm 18 23/12/2020 2.3 Tác dụng chống viêm - Tác dụng: với nguyên nhân gây viêm - Cơ chế: + ức chế COX tổng hợp PG E2, F1 (là chất trung gian hoá học phản ứng viêm) + Vững bền màng lysosom ngăn giải phóng enzym phân giải + Đối kháng chất trung gian hoá học phản ứng viêm, ức chế di chuyển BC, øc chÕ sù kÕt hỵp KN + KT 19 2.4 Tác dụng chống ngng kết tiểu cầu Tiu cu PGG2/H2 Prostacyclin = PGI2 20 10 23/12/2020 - Tác dụng không mong muèn + Héi chøng Salicyle: buån n«n, ï tai, điếc, lú lẫn + Đặc ứng + Ngộ độc: dïng liỊu > 10g + LiỊu chÕt: ≈ 20g víi ngưêi lín - ChÕ phÈm Aspirin PH8, Aspirin, AspÐgic (lysin acetyl salicylat) 31 3.2 DÉn xuÊt Indol * Indometacin - Tác dụng chống viêm mạnh so với aspirin - Không dùng để chữa sốt đơn - Tỷ lệ gặp TD KMM cao tõ 20 - 50% - Sinh kh¶ dụng 100% - Thấm đợc vào dịch ổ khớp - Chỉ định: viêm khớp, đau dây thần kinh 32 16 23/12/2020 3.3 DÉn xuÊt Enolic (Oxicam) * Piroxicam (Felden), Tenoxicam (Tilcotil) - Tác dụng chống viêm mạnh - Thời gian tác dụng dài - gắn vào mỡ, dễ thấm vào tổ chức bao khớp bị viêm, thấm vào thần kinh tai biến - Chỉ định: viêm mạn tính, au sau phu thut * Meloxicam (Mobic) Trên lâm sàng ức chế COX2 gấp 10 lần COX1 33 3.4 DÉn xuÊt Phenyl acetic * Diclofenac (Voltaren) Đặc điểm tác dụng - Ức chế COX mạnh indomethacin - t/2 ngắn tích lũy dịch bao khớp nên tác dụng dài - Đường dùng: uống, có chế phẩm bơi ngồi da, tiêm, đặt trực tràng Chỉ định - Viêm khớp mạn, thối hóa khớp, viêm đa khớp 34 17 23/12/2020 3.5 DÉn xuÊt Propionic: * Ibuprofen, naproxen Đặc điểm tác dụng  Ít TDKMM, đường tiêu hóa so với aspirin, indomethacin => dùng nhiều viêm khớp mạn tính Chỉ định: + Viêm khớp mạn tính + Giảm đau nhẹ vừa + Hạ sốt 35 ĐƠN THUỐC Chẩn đoán: Đau bụng kinh (Thống kinh) Mofen 400mg x 10 viên (Ibuprofen) Mỗi lần uống viên, ngày lần sau ăn no Nospa 40mg x 10 viên (Drotaverin) Mỗi lần uống viên, ngày lần 36 18 23/12/2020 3.5 DÉn xuÊt Propionic: * Ibuprofen, naproxen Bằng chứng cho thấy Naproxen – NSAID ức chế không chọn lọc, thuốc có nguy gây biến cố tim mạch thấp Do đó, naproxen NSAID lựa chọn bệnh nhân có nguy tim mạch cao VS 37 3.6 øc chÕ chän läc COX2 Phospholipid màng tế bào TXA2 Tiểu cầu Chọn lọc COX2 Acid Arachidonic PG COX2 COX1 Prostaglandin I2 Thận Prostaglandin Cyclooxygenase (COX) Prostaglandin E Dạ dày Viêm NSAIDs 38 19 23/12/2020 Tìm thuốc ức chế chọn lọc enzym COX2 39 3.6 øc chÕ chän läc COX2 - Đặc điểm tác dụng  Tác dụng chống viêm mạnh, TDKMM  t/2 dài nên dùng 1-2 lần/ngày  Khơng dùng dự phịng nhồi máu tim kết tập tiểu cầu phụ thuộc COX1 (vẫn dùng aspirin)  Dễ thấm vào mô, dịch bao khớp => nồng độ cao mô bị viêm  40 Chỉ định tốt cho đau viêm xương khớp 20 23/12/2020 3.6 øc chÕ chän läc COX2 - Tai biến: Huyết khối tắc mạch, gây đột qụy: Do giảm PGI2 tế bào nội mạc mạch nhiều  Gây co mạch thận, gây tăng tiết renin làm THA: Do làm giảm PGE2, PGI2 (chất giãn mạch thận) → Một số thuốc bị rút khỏi thị trường: valdecoxib (2005), rofecoxib (Vioxx, 2004),  41 LÝ DO GÂY TẮC MẠCH, ĐỘT QUỴ Enzym COX-2 biểu chủ yếu TB nội mô TDKMM ức chế PGI2:  Thành mach: ↓ PGI2: ↑ nguy huyết khối  Thận: ↓ PGI2 (giãn mạch thận) => co mạch thận, tăng huyết áp 42 21 23/12/2020 3.6 øc chÕ chän läc COX2 Các thuốc nhóm ‘coxib’ dùng * Celecoxib (Celebrex) - øc chÕ chän läc trªn COX2 gÊp 100-400 lÇn - t/2 = 11h, liều 100mg x lần/ngày, thấp khớp 200mg x lần/ngày - Chỉ định: đau viêm xương khớp 43 3.6 øc chÕ chän läc COX2 * Etoricoxib - Hấp thu không hoàn toàn (83%) - t/2 = 20-26h, liều 60-90mg 120mg x lần/ngày - Hay định cho trường hợp viêm khớp * Parecoxib * - Tiền chất valdecoxib - Dùng lần giảm đau sau phẫu thuật, dạng tiêm * 44 Rang &Dale’s Pharmacology, 7th Edition BNF 2014 22 23/12/2020 THUỐC ỨC CHẾ CHỌN LỌC COX-2  Mỹ: cấp phép celecoxib (Gắn mác black box warning)  Anh, Việt Nam: celecoxib, etoricoxib parecoxib 45 3.7 DÉn xuÊt para aminophenol * Paracetamol (acetaminophen) - Đặc điểm tác dụng:  Giảm đau - hạ sốt: Cường độ & thời gian tác dụng tương tự aspirin  Chống viêm: Không tác dụng → không thuộc nhóm thuốc CVKS Lý do: ổ viêm có nồng độ cao peroxyd, làm tác dụng ức chế COX paracetamol, khơng ức chế hoạt hóa bạch cầu trung tính CVKS khác 46 23 23/12/2020 * Paracetamol (acetaminophen)  Lâm sàng: paracetamol dùng để hạ sốt, giảm đau Chỉ định tốt cho người khơng dùng aspirin (lt tiêu hóa, rối loạn đơng máu) - Độc tính:  Có nguy gây phản ứng phụ nghiêm trọng da (Công văn 687/QLD-ĐK Cục Quản lý Dược, BYT)  Liều thông thường: khơng gây tổn thương đường tiêu hóa, thăng base-acid, rối loạn đông máu 47 * Paracetamol (acetaminophen)  Dùng liều cao (> 10g), sau 24 giờ, xuất hoại tử tế bào gan tiến triển tới chết sau - ngày Do paracetamol bị oxy hóa gan tạo N-acetyl parabenzoquinonimin (Độc với tế bào gan) Điều trị sớm N-acetyl-cystein (tiền thân glutathion), bệnh nhân qua khỏi Sau 36 giờ, gan bị tổn thương, kết 48 24 23/12/2020  Paracetamol (acetaminophen) Các dạng chế phẩm 49 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM Cơ chế Biện pháp đề phòng - Uống thuốc sau ăn no - ức chế COX (tr dng viờn bao tan  PGE2  ruột nén bao film) - Không dùng cho ngi có Loét dày- tiết chất nhầy, ức chế tiền sử loét dày-tá tràng tỏ trng phân bào niêm - Tránh dùng liều cao, kéo dài Biểu hiện: au mạc đờng tiêu - Dùng kèm thuốc bảo vệ niêm thng v, xut hoá mạc dày tá tràng, thuốc huyt tiờu húa Kích ứng giảm tiết acid cao chỗ - Thay thuốc: paracetamol với mục đích hạ sốt, giảm đau 50 25 23/12/2020 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM Cơ chế Biện pháp đề phòng - Không dùng cho ngời bị xuất huyết có nguy Kéo dài thời gian - ức chế tổng hợp bị xuất huyết - Kiểm tra công thức máu, chảy máu thromboxan A2 nồng độ prothrombin thờng Biểu hiện: (chống đông máu) xuyên chy mỏu - Liều cao: tổng khú cm, hợp prothrombin - Không dùng thuốc kháng vitamin K chân răng, - Thay thuèc: paracetamol víi tiết, di mục đích hạ sốt, giảm đau da, 51 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM Cơ chế Cơn hen giả (Pseudoasthma) Biểu hiện: khó thở sau dùng thuốc Nặng bệnh gút - Tranh chÊp víi acid uric BiĨu hiƯn: ®au ngón ống thận chân cái, khớp tiết uric sau dùng aspirin liều thấp Biện pháp đề phòng - Tăng tổng hợp - Không dùng cho leucotrien ngưêi cã tiỊn sư HPQ - Thay thc: glucocorticoid - Không dùng aspirin liều thấp cho ngời bị gỳt 52 26 23/12/2020 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM Cơ chế Biện pháp đề phòng Tổn thơng gan Biểu hiện: viêm gan, vàng da sau dïng paracetamol, diclofenac - ThËn träng víi ngưêi suy - Chất chuyển giảm chức gan hoá gây độc - Kiểm tra chức gan tế bào gan tuần/ lần - Thay thuốc khác, giải độc sớm Tổn thơng thận Biểu hiện: đái albumin, viêm thận cấp, vô niƯu - ThËn träng víi ngưêi suy - øc chÕ tổng giảm chức thận hợp PGI2 - Kiểm tra chức thận co mạch thận tuần/ lần - Thay thuèc kh¸c 53 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM C¬ chÕ Tim mạch, huyết áp Làm giảm Biểu hiện: tăng huyết tổng hợp PGE2, PGI2 áp, NMCT, đột quỵ (trừ aspirin liều thp) Rối loạn thị giác Biểu hiện: nhìn mờ, giảm thị lực, thay đổi nhận cảm màu sắc sau dùng ibuprofen Cha rõ Biện pháp đề phòng Thn trng cho người có nguy cơ, theo dõi TD KMM Ngừng thuốc khám chuyên khoa mắt 54 27 23/12/2020 IV CÁC TÁC DỤNG KMM CỦA CVKS STT TD KMM Rối loạn thần kinh Biểu hiện: chóng mặt, nhức đầu dùng indomethacin Cơ chế Biện pháp đề phòng Công thức - Theo dõi phát sớm cấu tạo - Thay thuốc khác indomethacin gần giống serotonin §éc mang thai - Gi¶m tiÕt PG  co Biểu hiện: chậm thắt trơn tử 10 chuyển dạ, dị tật cung thai nhi - Cơ chế khác cha râ - Tr¸nh dïng thuèc CVKS thêi kú mang thai - Theo dõi phát sớm dị tật - Theo dõi sát giai đoạn chuyển 55 V Nguyên tắc sử dụng CVKS Chọn thuốc tuỳ vào cá thể Uống sau ăn CCĐ với ngời có tiền sử loét dày - tá tràng, trng hợp cần thiết phải dùng thêm thuốc bảo vệ đờng tiêu hoá Thận trọng: suy gan, suy thận, dị ứng, cao huyết áp Điều trị kéo dài: kiểm tra công thức máu, chức thận tuần/lần 56 28 23/12/2020 V Nguyên tắc sử dụng CVKS Dùng liều công -7 ngày sau dùng liều trì Phối hợp thuốc: - Không dùng phối hợp thuốc nhóm - Không dùng thuốc chống đông máu - Lu ý tơng tác với mét sè thc kh¸c 57 ĐƠN THUỐC Chẩn đốn: Đau lưng cấp Mobic 7,5mg x 10 viên (Meloxicam) Mỗi lần uống viên, ngày lần sau ăn no Mydocalm 50mg x 20 viên (Tolperison) Mỗi lần uống viên, ngày lần Voltaren 1% 20g x tube (Diclofenac) Xoa vùng đau ngày lần 58 29 23/12/2020 59 30 ... Có tác dụng: hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống kết tiểu cầu với mức độ kh¸c Trõ nhãm para aminophenol (paracetamol) chØ cã t¸c dụng hạ sốt, giảm đau - T l liu chng viêm /giảm đau thuốc khác +... DNG V C CH Hạ sốt, giảm đau, chống viêm, chống ngng kết tiểu cầu 2.1 Tác dụng hạ sốt - Tác dụng: hạ sốt nguyên nhân, thuốc chữa triệu chứng, ht thuc st s tr li - Cơ chế: + Chất gây sốt ngoại lai... gây sốt + CVKS ức chế COX   tỉng hỵp PG E1, E2 ë vïng dưíi đồi Trên TKTW: rung cơ, hô hấp Trên TKTV: giÃn mạch, chuyển hoá, tiết mồ hôi Hạ sốt 11 2.1 Tác dụng hạ sốt Thuốc hạ sốt (-) Sốt