Luận ánn Tiến sĩĩ Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và kết quả can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24 tháng đến 72 tháng

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC - - LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN - NĂM 2021 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC - - LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 9720106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Phạm Trung Kiên TS Nguyễn Thị Thanh Mai THÁI NGUYÊN - NĂM 2021 ĐẶT VẤN ĐỀ Tự kỷ (Autism) rối loạn phức tạp phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ trẻ nhỏ (thường trước tuổi) diễn biến kéo dài với biểu đặc trưng khiếm khuyết tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp hành vi định hình, rập khn, sở thích thu hẹp [16] Trên giới Việt Nam, tỉ lệ tự kỷ gia tăng cách đáng lo ngại [32] Theo trung tâm Kiểm sốt phịng bệnh (CDC) năm 2007 Mỹ tỉ lệ tự kỷ 1/150 trẻ (6,6‰), đến năm 2018, tỉ lệ 1/59 trẻ (khoảng 1,7%) [49], [107],[124] Ở nước phát triển tỉ lệ tự kỷ ước tính khoảng 1,5% dân số [124] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu dịch tễ tự kỷ tỉnh thành đại diện tồn quốc cơng bố năm 2019, tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ 18-30 tháng 0,758% [31] Hiện nay, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng, cho phức tạp từ kết hợp nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, sinh học môi trường Tager-Flusberg H (2016) phân tích nghiên cứu trẻ sinh đơi phân tích gen cho rằng: tự kỷ liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Theo nhiều tác giả, tự kỷ có tính di truyền cao, mơi trường tương tác gen môi trường yếu tố nguy quan trọng tự kỷ [124],[172] Do đó, việc xác định yếu tố nguy nhiệm vụ, thách thức, mục tiêu tương lai dịch tễ học tự kỷ [124], với mong muốn đưa khuyến cáo quan trọng cho phòng bệnh, giảm tỉ lệ mắc tự kỷ Mặc dù có nỗ lực nghiên cứu phối hợp nhiều lĩnh vực y tế, giáo dục…cho đến nay, tự kỷ xác định khuyết tật tồn suốt đời, khơng có khả điều trị khỏi hoàn toàn [16],[149] Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh, trẻ mắc tự kỷ phát hiện, can thiệp sớm tích cực trước tuổi học, mang lại cho trẻ tự kỷ hội hòa nhập với xã hội, đồng thời cải thiện chất lượng sống, giảm bớt gánh nặng cho trẻ gia đình xã hội [25],[32] Vì vậy, lợi ích trẻ lứa tuổi 24-72 tháng quan tâm, đặc biệt phát sớm lứa tuổi 24-35 tháng dựa sở nhận biết dấu hiệu triệu chứng lâm sàng tự kỷ, để trẻ có hội can thiệp sớm Các chiến lược can thiệp sớm cho trẻ tự kỷ ngày phát triển với nhiều phương pháp tiếp cận mang lại thay đổi đáng kể cho trẻ tự kỷ nhiều quốc gia giới Việt Nam Cùng với xu hướng chung Việt Nam, Thái Nguyên - trung tâm trị, kinh tế, văn hóa khu vực miền núi phía Bắc Việt Nam, số tỉnh thành bắt đầu có nhận thức quan tâm tích cực đến trẻ em mắc tự kỷ thập kỷ gần Năm 2014, nghiên cứu khảo sát tự kỷ lứa tuổi từ 16-60 tháng cộng đồng tỉnh Thái Nguyên ghi nhận tỉ lệ 0,45% [12] Thực tế trẻ tự kỷ Thái Nguyên chưa phát sớm, chưa chẩn đoán xác định tỉnh, số trẻ mắc tự kỷ sau chẩn đoán Hà Nội tiếp cận dịch vụ can thiệp, điều trị bệnh viện trung tâm địa phương ngày gia tăng nhanh chóng Tuy nhiên, kết can thiệp cịn nhiều hạn chế, chưa có kết hợp đa chyên ngành chưa có nghiên cứu đánh giá lĩnh vực nhằm nhìn nhận cách khách quan, hướng đến thay đổi để đạt hiệu can thiệp tốt cho trẻ tự kỷ Thái nguyên Thực tế nêu cho thấy việc tăng cường nhận biết dấu hiệu lâm sàng nhằm phát sớm, chẩn đoán sớm, đánh giá kết can thiệp, đồng thời tìm yếu tố nguy giúp cho tuyên truyền, tư vấn phòng mắc tự kỷ Thái Nguyên trở thành vấn đề cần quan tâm nghiên cứu Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ trẻ 24-72 tháng tuổi Xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi Đánh giá kết can thiệp trẻ rối loạn phổ tự kỷ từ 24-72 tháng tuổi Chương TỔNG QUAN 1.1 Khái niệm tự kỷ Thuật ngữ “Autism” có nguồn gốc từ từ “Autos” - tiếng Hi Lạp có nghĩa “tự thân” dùng để mơ tả bệnh nhân có biểu cô lập, rút lui khỏi xã hội [51] Chứng tự kỷ thực công nhận vào năm 1943 Leo Kanner (1894-1981) - bác sĩ tâm thần Bệnh viện Johns Hopkins, Hoa Kỳ Kanner cho rằng: “Tự kỷ rút lui cực đoan số trẻ em từ lúc bắt đầu sống, triệu chứng đặc biệt bệnh thấy, rối loạn từ cội rễ, khơng có khả trẻ việc thiết lập mối quan hệ bình thường với người khác hoạt động cách bình thường với tình từ lúc chúng bắt đầu sống”[118] Những thay đổi quan điểm dạng rối loạn kiểu tự kỷ nhận thấy lịch sử hai hệ thống phân loại rối loạn tâm thần quốc tế Đó là: Bảng thống kê, phân loại quốc tế bệnh vấn đề liên quan đến sức khỏe (ICD) Tổ chức Y tế Thế giới công bố Sổ tay chẩn đoán thống kê rối loạn tâm thần (DSM) Hội tâm thần học Mỹ Trong phiên đầu tiên, ICD chưa đề cập đến vấn đề tự kỷ; phiên DSM-I (1952), DSM-II (1968), tự kỷ cho dạng tâm thần phân liệt Lần tái thứ 10 ICD (1992) lần tái thứ III IV DSM dựa quan điểm đại cho tự kỷ dạng rối loạn phát triển trẻ em [40],[208] Theo DSM-IV, “Rối loạn tự kỷ” nằm nhóm “Rối loạn phát triển lan tỏa (Pervasive Developmental Disorder)” với dạng là: (1) Rối loạn tự kỷ (Autistic Disorder), (2) Rối loạn Asperger (Asperger Disorder ), (3) Rối loạn thoái triển tuổi ấu thơ (Chidhood Disintergrative Disorder ), (4) Hội chứng Rett (Rett Disorder), (5) Rối loạn phát triển lan tỏa - không đặc hiệu (Pervasive Developmental Disorder - Not Otherwise Specified) [40] Cùng với trình nghiên cứu “tự kỷ”, nhà khoa học nhận thấy có phát triển đa dạng biểu “tự kỷ” điều hướng họ đến thuật ngữ có phạm vi mơ tả lớn hơn, bao gồm nhiều dạng tự kỷ Vì lí thuật ngữ “rối loạn phổ tự kỷ” (Autism Spectrum Disorders - ASDs) đời vào năm 70 80 kỷ XX Người có quan điểm bật Lorna Wing Năm 1996, Lorna Wing sử dụng thuật ngữ “Autistic Spectrum” (phổ tự kỷ) [207] Sau đó, thuật ngữ bắt đầu sử dụng viết tự kỷ, chưa cơng nhận thức [83],[106],[111] Năm 2013, phiên DSM-5, “rối loạn phổ tự kỷ” thức sử dụng khơng cịn xu hướng phân chia dạng khác nhau, với tiêu chí chẩn đốn chung [42] Cũng theo phiên phân loại này, tự kỷ (Autism) rối loạn phức tạp phát triển thần kinh (neurodevelopmental disorder) với biểu đặc trưng khiếm khuyết tương tác xã hội, ngôn ngữ, giao tiếp hành vi định hình, rập khn, sở thích thu hẹp, mức độ từ nhẹ đến nặng, khởi phát sớm từ trẻ nhỏ (thường trước tuổi) diễn biến kéo dài suốt đời [42] Trong phạm vi nghiên cứu mình, hướng đến đối tượng trẻ mắc rối loạn phổ tự kỷ, sử dụng ngắn gọn với thuật ngữ “Tự kỷ” 1.2 Dịch tễ học tự kỷ 1.2.1 Tỉ lệ mắc Trên giới tỉ lệ mắc tự kỷ tăng lên nhanh chóng Theo trung tâm kiểm sốt phòng bệnh (CDC) Mỹ năm 2007, tỉ lệ tự kỷ Mỹ 1/150 trẻ (6,6‰), đến năm 2018, tỉ lệ 1/59 trẻ [49],[124] Atladottir H.O cs nghiên cứu tất trẻ sinh Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển Tây Úc, từ năm 2007-2011, nhận thấy tỉ lệ mắc tự kỷ vượt 1% Phần Lan Thụy Điển, 1,5% Đan Mạch; tỉ lệ mắc gia tăng theo độ tuổi [45] Erskine cs (2016) báo cáo tổng quan nghiên cứu toàn cầu gánh nặng bệnh tật rối loạn tâm thần kinh trẻ 5-17 tuổi nhận định tỉ lệ tự kỷ lên tới 16,1% [80] Ở Việt Nam, chứng tự kỷ quan tâm vài thập niên gần Nghiên cứu Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy số lượng trẻ chẩn đoán điều trị tự kỷ ngày nhiều, số trẻ tự kỷ đến khám năm 2007 tăng gấp 50 lần so với năm 2000, số trẻ đến điều trị tự kỷ năm 2007 tăng gấp 33 lần so với năm 2000; xu mắc tự kỷ tăng nhanh từ 122% lên đến 268% giai đoạn 2004-2007 so với năm 2000 [2] Tại thành phố Hồ Chí Minh, năm 2000 có trẻ đến Bệnh viện Nhi đồng khám điều trị chứng tự kỷ, năm 2008 số trẻ đến khám 324, tăng 160 lần [19] Cho đến nay, Việt Nam chưa có số liệu dịch tễ tỉ lệ trẻ em mắc tự kỷ phạm vi tồn quốc Hiện có số nghiên cứu dịch tễ công bố nghiên cứu sàng lọc 6.583 trẻ từ 18 đến 24 tháng tuổi tác giả Nguyễn Thị Hương Giang cs Thái Bình (2012), cho thấy tỉ lệ mắc tự kỷ 0,46%; nghiên cứu sàng lọc 7.316 trẻ em từ 18 đến 60 tháng tuổi Thái Nguyên Phạm Trung Kiên, tỉ lệ mắc tự kỷ 0,45%; Nguyễn Thị Hoàng Yến nghiên cứu số tỉnh phía Bắc khác thấy tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ em dao động khoảng 0,40,5% [2],[12],[32] Nghiên cứu dịch tễ tự kỷ Việt Nam công bố tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ 18-30 tháng khu vực phía bắc Việt Nam 0,752% [105] tỉnh thành toàn quốc 0,758% [31] Số trẻ em mắc tự kỷ phát ngày nhiều điều thách thức lớn nhiều quốc gia, từ nước phát triển Mỹ, đến nước phát triển Việt Nam [19],[167] Một câu hỏi nhiều người đặt ra: tự kỷ lại gia tăng nhanh chóng vậy? Các nhà chuyên gia lĩnh vực y học cho rằng, phần thay đổi tiêu chuẩn chẩn đốn [124],[189] Ngồi ra, theo Hyman, S.L cs (2020), gia tăng thực tỉ lệ mắc tự kỷ liên quan đến yếu tố nguy sinh học khác [107] Như vậy, cịn nhiều ngun nhân khác dẫn đến tỉ lệ tự kỷ gia tăng cách rõ rệt cần nghiên cứu thêm 1.2.2 Về giới tính Theo hầu hết số liệu nghiên cứu giới, tự kỷ gặp nhiều trẻ nam trẻ nữ Theo Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh (CDC) Mỹ năm 2014, tự kỷ phổ biến trẻ nam (1/42) so với trẻ nữ (1/189) [167] Số liệu dịch tễ học tự kỷ Kristen Lyall cs (2017) cho thấy tỉ lệ tự kỷ trẻ nam/trẻ nữ 4/1 [124] Tương tự kết nghiên cứu tác giả giới, Việt Nam tỉ lệ trẻ nam mắc tự kỷ nhiều trẻ nữ tất nghiên cứu, dao động từ 3,7/1 đến 7,1/1 [2],[12],[32] Tuy nhiên, nghiên cứu quy mô lớn phát trẻ nữ bị tự kỷ thường có khiếm khuyết lớn trẻ nam bị tự kỷ, thể khả giao tiếp xã hội, khả nhận thức ngơn ngữ thấp hơn, thích ứng có nhiều hành vi nặng [87] Nghiên cứu Song, L cs (2020) cho rằng, tình trạng thiếu vitamin D gặp phổ biến trẻ tự kỷ, mà vitamin D có tác dụng làm tăng nồng độ estrogen, estrogen quan trọng cho phát triển não bộ; điều giải thích nam giới có nguy mắc tự kỷ cao gấp 4-5 lần so với nữ giới [192] Một số tác giả đưa giả thuyết trẻ nữ có kiểu hình tự kỷ khác với trẻ nam Điều cho thấy nhiễm sắc thể giới tính liên quan đến rối loạn phổ tự kỷ Alaerts cs (2016), Smith cs (2019) nghiên cứu khác biệt tổ chức vỏ não nam nữ mắc tự kỷ dựa hình ảnh cộng hưởng từ chức (Functional Magnetic Resonance Imaging-fMRI tìm thấy khác kết nối chức (Seed - to - voxel) não trẻ tự kỷ nam nữ, điều dẫn đến khác biệt giới tính trẻ tự kỷ [35],[190] 1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy Đánh giá nguyên nhân yếu tố nguy với trẻ chẩn đoán tự kỷ yêu cầu nhà khoa học đặt Tuy nhiên, nguyên nhân tự kỷ chưa xác định rõ ràng nhiều tranh luận [107] Theo Masi cs (2017), Cheng J cs (2019) nguyên nhân tự kỷ thường cho di truyền kết hợp với yếu tố môi trường [65],[144] Tordjman cs (2014), Tager-Flusberg H (2016) cho nguyên nhân tự kỷ phức tạp, liên quan đến yếu tố di truyền yếu tố môi trường tương tác gen-môi trường [196] Bae cs (2015) cho nguyên nhân di truyền tự kỷ làm thay đổi phát triển não [47] Theo nghiên cứu dịch tễ học tự kỷ, chia nhóm nguy sau [2],[91],[196] 1.3.1 Yếu tố di truyền Việc xác định nguyên nhân di truyền giúp cho bác sĩ lâm sàng có nhiều thơng tin để tư vấn di truyền cho gia đình tiên lượng nguy mắc tự kỷ trẻ sinh sau, đồng thời giúp ngăn ngừa vấn đề sức khỏe Nhi khoa cho trẻ tự kỷ Với tiến khoa học kĩ thuật đại, xét nghiệm di truyền xác định nguyên nhân cụ thể tự kỷ, giúp ích cho việc lựa chọn can thiệp hiệu cho trẻ [107] Gần đây, nghiên cứu Hoa Kỳ Châu Âu ước tính tác động di truyền liên quan đến tự kỷ lên tới 50-95% [124] Nhiều chứng cho yếu tố di truyền đóng vai trị ngun nhân gây tự kỷ Nghiên cứu đoàn hệ đa quốc gia trẻ em Đan Mạch, Phần Lan, Thụy Điển, Israel Tây Úc Bai D cs (2019) yếu tố di truyền, môi trường với tự kỷ nhận thấy tỉ lệ di truyền liên quan đến tự kỷ trung bình (95% CI: 80,8% (73,2%-85,5%), ước tính cụ thể theo quốc gia từ 50,9% (25,1%-75,6%) (Phần Lan) đến 86,8% (69,8%-100,0%) (Israel) Đối với quốc gia Bắc Âu, ước tính tác động di truyền liên quan đến tự kỷ dao động từ 81,2 - 82,7% [48] * Gen gây tự kỷ: có nhiều gen đóng góp vào nguyên nhân tự kỷ [16], [158] Nghiên cứu Pinto D cs (2010) cho có khoảng gen khoảng 30 gen phụ có liên quan đến phát triển rối loạn phổ tự kỷ [166] Các phương pháp giải trình tự hệ (Next Generation Sequencing - NGS) cách mạng hóa việc phát gen tự kỷ, đóng góp đáng kể vào liệu di truyền chức năng, liên kết đột biến thường liên quan đến tự kỷ với gen liên quan đến tự kỷ [79],[180] * Bất thường gen: Muhler R cs (2004) nhận thấy: khoảng 10-15% trường hợp bị tự kỷ nghiên cứu hai mươi năm qua có liên quan đến bất thường gen [155] Ở Việt Nam, nghiên cứu Nguyễn Thị Trang cs (2018) cho kết kiểu gen CT+TT đa hình C677T AC+CC đa hình gen A1298C có nguy (OR) cao kiểu gen bình thường với tỉ lệ tương ứng 5,69 11,0 [29] Hiện nhà nghiên cứu nhận thấy khiếm khuyết di truyền 100 locus gen, hàng trăm biến thể số (CNVs) đa hình nucleotide (SNV) (SNPs) liên quan đến khoảng 20% trường hợp tự kỷ [125],[213],[79] * Khơng có đột biến gen cụ thể xác định tự kỷ, có chồng chéo di truyền đáng kể tự kỷ rối loạn phát triển thần kinh khác, bao gồm khuyết tật trí tuệ, động kinh, tâm thần phân liệt [107] Khoảng 10% trẻ tự kỷ xác định có hội chứng Down, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, xơ cứng củ rối loạn di truyền nhiễm sắc thể khác [183],[204] Các nghiên cứu cho nhiễm sắc thể giới tính X, gen Neuroligin vị trí Xq13 liên quan đến tự kỷ Có khoảng 10% trẻ nam mắc tự kỷ liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X) [73] * Sinh đôi trứng: Bằng chứng ấn tượng chứng tỏ di truyền đóng vai trò quan trọng nhiều trường hợp mắc tự kỷ xuất phát từ cặp sinh đôi trứng (những trẻ có gen giống nhau) Tick B cs (2016) nghiên cứu phân tích tổng hợp nghiên cứu sinh đôi 6413 cặp sinh đôi tự kỷ không tự kỷ Anh, nhận thấy 98% trường hợp đồng mắc tự kỷ cặp sinh đôi trứng, trẻ sinh đôi khác trứng, tỉ lệ 53-67%, ước tính di truyền từ 64-91% Đây chứng mạnh mẽ cho giả thuyết nguyên nhân di truyền gây tự kỷ [198] * Anh/chị/em ruột: vai trò di truyền tự kỷ cung cấp thêm chứng qua kết nghiên cứu: cặp cha mẹ có trẻ tự kỷ nguy sinh trẻ thứ hai bị tự kỷ cao so với cặp cha mẹ có trẻ phát triển bình thường Theo số liệu Trung tâm kiểm sốt phịng bệnh (CDC) Mỹ năm 2014 cha mẹ có tự kỷ nguy từ 2% đến 18% thứ hai bị ảnh hưởng, trẻ bị tự kỷ có vấn đề liên quan đến tự kỷ [167] Điều có nghĩa đứa trẻ có vài gen khơng phải tồn gen liên quan đến tự kỷ anh/chị/em ruột [9] Việc xác định nguyên nhân di truyền trẻ tự kỷ quan trọng Bác sĩ cần tư vấn di truyền cho gia đình trẻ tự kỷ theo nguyên nhân cụ thể xác định Với trường hợp không xét nghiệm xét nghiệm khơng xác định ngun nhân, việc tư vấn cho gia đình có trẻ tự kỷ tỉ lệ mắc tự kỷ đứa trẻ sinh tiếp sau theo nghiên cứu ước tính sau: Đối với cặp vợ chồng có mắc tự kỷ khơng rõ ngun nhân, ước tính tỉ lệ mắc tự kỷ trẻ khoảng 10% (khoảng 4-14%), cặp vợ chồng có ≥2 trẻ mắc tự kỷ không rõ nguyên nhân (vô căn), khả trẻ mắc tự kỷ lên tới 32% đến 36% Tuy nhiên, nguy mắc tự kỷ anh/chị/em trẻ mắc tự kỷ cịn có nguy rối loạn ngơn ngữ từ 20-25% rối loạn phát triển thần kinh tâm thần khác [107] 1.3.2 Tuổi cha/mẹ Có nhiều nghiên cứu xác định tuổi cha mẹ liên quan đến tự kỷ [2],[55],[152] Nhìn chung, trẻ sinh từ bà mẹ lớn tuổi (trên 35 tuổi) có nguy mắc tự kỷ bệnh lý thần kinh chiếm tỉ lệ cao hơn, nguy tăng dần khoảng năm, rõ rệt tuổi 40-45 [74] Năm 2019, Bolte S cs xem xét yếu tố môi trường liên quan đến bệnh nguyên tự kỷ, đưa cảnh báo: Tuổi mẹ tăng lên 10 tuổi sinh có liên quan đến nguy mắc tự kỷ cao 18% giảm 10 tuổi tuổi cha sinh có liên quan đến việc giảm 26% nguy mắc tự kỷ [55] Trong nghiên cứu đoàn hệ dựa dân số từ quốc gia (Đan Mạch, Israel, Na Uy, Thụy Điển Tây Úc) 30.902 trẻ tự kỷ, nhà khoa học nhận thấy tuổi mẹ cao gia tăng tuổi mẹ có liên quan đến tăng nguy tự kỷ sau điều chỉnh yếu tố gây nhiễu: bà mẹ 40-49 tuổi có nguy có sinh mắc tự kỷ cao gấp 1,15 lần so với bà mẹ 20-29 tuổi; nguy người cha từ 50 tuổi trở lên 1,66 lần cao so với người cha 20-29 tuổi Nguy ... nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ trẻ 24- 72 tháng tuổi Xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ từ 24- 72 tháng tuổi Đánh giá kết can thiệp trẻ. .. - - LÊ THỊ KIM DUNG NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP TRẺ RỐI LOẠN PHỔ TỰ KỶ TỪ 24 THÁNG ĐẾN 72 THÁNG Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 9720 106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI... tiến hành từ năm 2014-2018 Nghiên cứu mô tả nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn phổ tự kỷ xác định số yếu tố nguy đến rối loạn phổ tự kỷ Dựa nghiên này, tiếp tục lựa chọn trẻ tự kỷ gia đình