KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Ở PHỤ NỮ CÓ ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ BẰNG TAMOXIFEN KẾT HỢP GOSERELIN

Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO y tế trờng đại học y hà nội - TRẦN THỊ TUYẾT MAI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Ở PHỤ NỮ CÓ ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ BẰNG TAMOXIFEN KẾT HỢP GOSERELIN LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HC H NI 2013 Bộ GIáO DụC Và ĐàO TạO y tế trờng đại học y hà nội - TRẦN THỊ TUYẾT MAI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Ở PHỤ NỮ CÓ ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ BẰNG TAMOXIFEN KẾT HỢP GOSERELIN Chuyên ngành: Ung thư Mã số : 60.72.01.49 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS VŨ HỒNG THĂNG Hà Nội - 2013 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn tới PGS.TS Nguyễn Văn HiếuChủ nhiệm môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội - Phó giám đốc Bệnh viện K thầy cô môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội động viên giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu TS Vũ Hồng Thăng, người thầy trực tiếp hướng dẫn cho bước đường nghiên cứu khoa học, giúp đỡ, bảo tận tình mặt cho tơi suốt q trình nghiên cứu, học tập hồn thành luận văn - Các thầy cô hội đồng chấm đề cương luận văn - Ban giám hiệu, phòng quản lý đào tạo sau đại học, thầy cô giáo trường, Trường Đại học Y Hà Nội nhiệt tình hướng dẫn truyền đạt kiến thức chuyên ngành tạo điều kiện thuận lợi cho q trình học tập - Ban giám đốc, phịng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện K, bác sỹ nhân viên khoa Nội 2, Nội 3, Nội phịng khám tạo điều kiện cho tơi q trình học tập thu thập số liệu để hồn thành luận văn - Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp, lớp cao học Ung thư 20 bên suốt hai năm học Cuối vô biết ơn người thân gia đình chia sẻ khó khăn, động viên tơi học tập hồn thành luận văn Một lần xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 12 năm 2013 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan tất số liệu luận văn trung thực hồn tồn chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm với lời cam đoan Tác giả Trần Thị Tuyết Mai DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT (-) : Âm tính (+) : Dương tính BN : Bệnh nhân BN : Bệnh nhân CLS : Cận lâm sàng CS : Cộng CT : Chụp cắt lớp vi tính ĐMH : Độ mơ học ĐT : Điều trị ER : Estrogen receptor GPB : Giải phẫu bệnh HSBA : Hồ sơ bệnh án LHRH : Luteinizing hormone releasing hormone (Hóc mơn hướng sinh dục) LS : Lâm sàng MRI : Chụp cộng hưởng từ PR : Progesteron receptor PT : Phẫu thuật SA : Siêm âm SKB : Sống không bệnh STB : Sống toàn TP- DC : Tái phát – Di Căn TTNT : Thụ thể nội tiết UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTV : Ung thư vú XQ : X quang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư vú 1.2 Sinh lý học tuyến vú .4 1.3 Sinh bệnh học .4 1.4 Bệnh sử tự nhiên ung thư vú 1.5 Chẩn đoán .6 1.5.1 Chẩn đoán xác định 1.5.2 Xếp loại TNM giai đoạn 1.5.3 Chẩn đốn mơ bệnh học ung thư biểu mơ tuyến vú [1], [6] 1.6 Điều trị ung thư vú 10 1.6.1 Phẫu thuật .11 1.6.2 Xạ trị 11 1.6.3 Điều trị toàn thân 11 1.7 Các yếu tố tiên lượng giá trị ứng dụng điều trị 12 Ung thư vú di 15 1.9 Điều trị nội tiết ung thư vú 16 1.9.1 Cơ sở biện pháp can thiệp nội tiết 17 1.9.2 Các phương pháp điều trị nội tiết ung thư vú .17 1.9.3 Chỉ định điều trị nội tiết ung thư vú 20 1.10 Vai trò tamoxifen cắt buồng trứng điều trị ung thư vú 20 1.11 Thuốc sử dụng nghiên cứu 22 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Đối tượng nghiên cứu 29 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 29 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 29 2.2 Phương pháp nghiên cứu 30 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 30 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 30 2.2.3 Các bước tiến hành 30 2.3 Xử lý số liệu nghiên cứu .36 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: 38 3.1.1 Tuổi 38 3.1.2 Vị trí khối u 39 3.1.3 Kích thước khối u 39 3.1.4 Loại mô bệnh học 40 3.1.5 Phân độ mô bệnh học 40 3.1.6 Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM 41 3.1.7 Tình trạng hạch nách 42 3.1.8 Tình trạng thụ thể nội tiết .42 3.1.9 Tình trạng yếu tố phát triển biểu mô 43 3.2 Kết điều trị: 43 3.2.1 Tình trạng kinh nguyệt sau dùng thuốc zoladex 43 3.2.2 Đặc điểm tái phát di 44 3.2.3 Tỷ lệ sống thêm không tái phát 44 3.2.4 Thời gian sống thêm toàn 46 3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết điều trị 47 3.3.1 Hạch nách di 47 3.3.2 Giai đoạn bệnh .48 3.3.3 Độ mô học 49 3.3.4 Tình trạng PR 50 3.3.5 Tình trạng HER2 51 3.3.6 Kích thước u 52 3.3.7 Tình trạng kinh nguyệt 53 CHƯƠNG BÀN LUẬN 54 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 54 4.1.1 Tuổi bệnh nhân .54 4.1.2 Vị trí khối u 54 4.1.3 Kích thước khối u 55 4.1.4 Độ mô học 56 4.1.5 Giai đoạn bệnh .56 4.1.6 Tình trạng di hạch nách sau mổ .57 4.1.7 Tình trạng thụ thể nội tiết .59 4.1.8 Yếu tố phát triển biểu mô .60 4.2 Kết điều trị 61 4.2.1 Tình trạng kinh nguyệt 61 4.2.2 Đặc điểm tái phát, di 62 4.2.3.Thời gian tỷ lệ sống thêm không tái phát 63 4.2.4 Thời gian sống thêm toàn 64 4.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới điều trị .65 4.3.1 Tình trạng hạch nách 65 4.3.2 Giai đoạn bệnh .66 4.3.3 Độ mô học 67 4.3.4.Thụ thể PR 68 4.3.5 Yếu tố phát triển biểu mô .69 4.3.6 Kích thước u 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO KẾT LUẬN 72 KIẾN NGHỊ 74 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố BN theo tuổi 38 Bảng 3.2 Phân bố kích thước u 39 Bảng 3.3 Phân bố loại mô bệnh học .40 Bảng 3.4 Phân độ mô học .40 Bảng 3.5 Phân loại TNM 41 Bảng 3.6 Phân bố tình trạng hạch nách di sau mổ 42 Bảng 3.7 Tình trạng ER PR, n (%) 42 Bảng 3.8 Phân bố HER2 43 Bảng 3.9 Có kinh trở lại sau ngừng thuốc 43 Bảng 3.10 Vị trí tái phát, di 44 Bảng 3.11 Theo dõi bệnh nhân theo thời gian 44 Bảng 3.12 Thời gian sống thêm toàn theo năm .46 Bảng 3.13: Thời gian sống thêm theo tình trạng hạch nách 47 Bảng 3.14:Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh 48 Bảng 3.15: Thời gian sống thêm theo độ mô học 49 Bảng 3.16: Thời gian sống thêm theo PR .50 Bảng 3.17: So sánh thời gian sống thêm theo HER2 51 Bảng 3.18: So sánh thời gian sống thêm theo kích thước u 52 Bảng 3.19: So sánh thời gian sống thêm theo thời gian xuất kinh trở lại .53 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi .38 Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí u 39 Biểu đồ 3.3 Thời gian sống thêm không tái phát 45 Biểu đồ 3.4 Thời gian sống thêm toàn 46 Biểu đồ 3.5 Thời gian sống thêm theo hạch nách 47 Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh 48 Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm theo độ mô học 49 Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm theo PR 50 Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm theo HER2 51 Biểu đồ 3.10 Thời gian theo thời gian yếu tố có kinh trở lại .53 69 Theo Trần Văn Thuấn (2005) tỷ lệ sống thêm khơng tái phát tồn 79,37% 93,09% nhóm có PR (+) so với 60,75% 65,61% nhóm có PR(-) Sự chênh lệch nhóm lên tới 18,62% 27,48% [33] Tương đương với kết này, Tạ Văn Tờ nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm sau năm 78,2% trường hợp UTV giai đoạn II-III có ER PR(+) [30] Silvestrini CS (2000) nghiên cứu thấy tình trạng hạch nách, kích thước u, tình trạng thụ thể nội tiết yếu tố quan trọng UTV [48] Kết nghiên cứu tác giả cho thấy rõ khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm ER(+) PR(+) so với nhóm ER(+) PR(-) điều trị bổ trợ hoá chất nội tiết 18,4% sau năm 20,1% sau năm 4.3.5 Yếu tố phát triển biểu mô Các nghiên cứu gần cho thấy bộc lộ HER2 liên quan có ý nghĩa với giảm tỷ lệ sống thêm không tái phát tỷ lệ sống thêm tồn Những bệnh nhân có hạch nách dương tính, cường độ dương tính khuyếch đại gen cao liên quan đến tỷ lệ tái phát cao sau điều trị Bằng phương pháp nhuộm hố mơ miễn dịch để phát mức độ bộc lộ HER2, ta dự đoán tái phát chỗ bệnh nhân điều trị phẫu thuật xạ trị đơn Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân điều trị bổ trợ trasstuzumab Do vậy, lợi ích điều trị bổ trợ chủ yếu dựa vào điều trị nội tiết mang lại nhóm HER(-) nhóm HER2(+) tương Khi phân tích ảnh hưởng HER2 đến kết sống thêm sau năm Bảng 3.17 cho thấy tỷ lệ sống thêm khơng tái phát tồn nhóm HER2 âm tính 93,5% 100% so với 72,0% 96,0% nhóm HER2(+) 70 Theo Trần Văn Thuấn kết sống thêm sau năm, tỷ lệ sống thêm khơng tái phát tồn nhóm HER2 âm tính 82,1% 98,51% so với 57,81% 77,37% nhóm HER2(+) [33] Nghiên cứu Vũ Hồng Thăng cho thấy bệnh nhân có HER2(+) thời gian giảm có ý nghĩa so với bệnh nhân thụ thể âm tính [50] Tạ Văn Tờ CS cho thấy tỷ lệ sống sau năm giảm từ 72,9% nhóm HER2(-) xuống cịn 51,8% nhóm có HER2(+) [30] Khi kết hợp yếu tố thụ thể nội tiết yếu tố phát triển biểu mô, tác giả nhận thấy tỷ lệ sống thêm sau năm cao tới 82,3% nhóm có yếu tố thuận lợi tức có ER(+), PR(+) HER2(-); nhóm có yếu tố thuận lợi với tỷ lệ sống thêm sau năm 69,5% Nhóm có yếu tố thuận lợi có tỷ lệ 50,8% nhóm khơng có yếu tố thuận lợi tức ER(-), PR(-) HER2(+) tỷ lệ sống thêm đạt 40,7% [50] Một số nghiên cứu bộc lộ mức HER2 ung thư biểu mô tuyến vú liên quan đến tiên lượng xấu, đặc biệt nhóm bệnh nhân hạch nách dương tính, khơng phải yếu tố tiên lượng độc lập Tuy nhiên, Thor CS (1998) tổng hợp từ 11 nghiên cứu thấy nhóm bệnh nhân ung thư vú hạch nách âm tính, HER2 có giá trị tiên lượng bệnh mà ý nghĩa HER2 giúp cho định điều trị bổ trợ 4.3.6 Kích thước u Kích thước u ngun phát có liên quan ảnh hưởng trực tiếp tới thời gian sống thêm bệnh nhân Trong nghiên cứu thời gian sống thêm khơng tái phát tồn 100% 100%, u cm; 84,9%; 100% u từ 2-5cm; 84,6% 92,3% u 5cm Sự khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm có ý nghĩa thống kê 71 Tạ Văn Tờ đánh giá sống thêm 275 trường hợp UTV cho tỷ lệ sống thêm sau năm 81,97% nhóm bệnh nhân có kích thước 2cm, kích thước u từ 2- cm có tỷ lệ sống thêm sau năm 65,28%, cm 58,98% Sự khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm có ý nghĩa thống kê [31] Theo số liệu báo cáo hội nghị San Antonio (1999) cho thấy tỷ lệ sống sau năm 79% u có kích thước 1-2 cm, 70% u có kích thước 5-6 cm 57% u có kích thước cm [51] Nhìn chung, kích thước u lớn tỷ lệ sống thêm qua năm giảm 72 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 71 phụ nữ tiền mạn kinh bị ung thư vú giai đoạn I,II, IIIA có thụ thể nội tiết dương tính có điều trị bổ trợ zoladex kết hợp với tamoxifen, chúng tơi có số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân tiền mạn kinh có thụ thể dương tính - Tuổi trung bình nghiên cứu 34,4 tuổi (24- 39 tuổi) - Kích thước u trung bình 3,8 ± 1,7 cm; di hạch nách sau mổ có tỷ lệ 42,3%, số hạch di trung bình 1,5 ± 2,2 - Độ mơ học II chiếm cao 72,7% - Có 84,9% dương tính với ER PR, 35,2% BN có HER2 dương tính Kết sống thêm bệnh nhân có điều trị bổ trợ nội tiết phối hợp a Bệnh nhân kinh sau lần tiêm zoladex, có kinh trở lại sau 3-15 tháng sau ngừng tiêm b Tỷ lệ sống thêm không tái phát sau năm, năm 98,6%, 85,9% c Tỷ lệ sống thêm toàn thời điểm, năm, năm tương ứng 100%; 98,6% d Tỷ lệ tái phát-di năm 14,1%, cao vào năm thứ e Các yếu tố ảnh hưởng tới kết điều trị: - Hạch nách di dự báo có ý nghĩa khả tái phát năm: không di hạch 95,1% so với 73,3% nhóm có di hạch - Giai đoạn bệnh: tỷ lệ sống thêm không tái phát toàn sau năm sgiai đoạn I, IIA 94,6% 100% so với 76,5% 97,1% giai đoạn IIB, IIIA 73 - Thụ thể progesterone dương tính góp phần kết tốt so với khơng có thụ thể: Tỷ lệ sống thêm khơng tái phát tồn giảm từ 89,2% 100% nhóm PR(+) so với 50,0% 83,3% nhóm PR(-) - Bệnh nhân có HER2(+) có tiên lượng xấu bệnh nhân có HER(-), tỷ lệ sống có tái phát thấp hơn, 70,0% so với 93,5% - Tỷ lệ sống thêm khơng tái phát tồn giảm dần theo độ mô bệnh học 74 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu đề tài này, có số đề suất: Nên áp dụng phương pháp điều trị bổ trợ nội tiết thuốc goserelin kết hợp với tamoxifen cho phụ nữ ung thư vú tiền mạn kinh có thụ thể nội tiết dương tính có định Cần theo dõi bệnh nhân nghiên cứu với thời gian dài Cần có thêm nghiên cứu khác với thuốc goserelin kết hợp với tamoxifen để có thêm chứng khoa học cho việc sử dụng nhóm thuốc bệnh nhân ung thư vú Việt nam TÀI LIỆU THAM KHẢO Bùi Diệu (2003),Ung thư vú, Thực hành xạ trị ung thư, Nhà xuất Y học, 278-295 Nguyễn Văn Định, Nguyễn Bá Đức, Trần Tứ Quý (2003), Tuổi trẻ yếu tố tiên lượng khơng thuận lợi ung thư vú cịn mổ phụ nữ kinh nguyệt, Y học TP Hồ Chí Minh,7, (4),327-33 Howell A, Dowsett M (1997), Recent advances in endocrine therapy of breast cancer, BMJ, 315, 863-66 H Yang Cs (2013), Combined effects of goserelin and tamoxifen on estradiol level, breast density, and endometrial thickness in premenopausal and perimenopausal women with early-stage hormone receptor-positive breast cancer: a randomised controlled clinical trial, British Journal of Cancer 109, 324- 309 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (1992), Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women, Lancet, 339, 1-15 Hirko KA, Soliman AS, Hablas A cộng (1999- 2008), Trends in Breast Cancer Incidence Rates by Age and Stage at Diagnosis in Gharbiah, Egypt, over 10 Years, J Cancer Epidemiol 2013;2013: 916394 Epub 2013 Oct 24 Nguyễn Văn Định (2000), Đánh giá phẫu thuật cắt buồng trứng kết hợp Tamoxifen điều trị bổ trợ ung thư vú giai đoạn II,III, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ chuyên khoa cấp II, Trường Đaị Học Y Hà Nội Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng,Huỳnh Quyết Thắng cộng (2004): Kết bước đầu nghiên cứu dịch tễ học mô tả số bệnh ung thư tai vùng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001-2003 Tạp chí Y học thực hành số 498 năm 2004, 27-31 Nguyễn Bá Đức (2003), Kết điều trị nội tiết bổ trợ bệnh nhân ung thư vú tiền mạn kinh giai đoạn II-III có thụ thể nội tiết ostrogen dương tính, Số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học,107-12 10 Nguyễn Bá Đức (2004), Dịch tễ học ung thư vú, Bệnh ung thư vú, Nhà xuất Y học, tr 67-69 11 Donegan WL, Spatt JS (2002), Cancer of the Breast, Sauders, St Louis, pp 695-739 12 Sharma R, Hamilton A, Beith J (2009), LHRH agonists for adjuvant therapy of early breast cancer in premenopausal women, Cochrane Database Syst Rev 2009 13 Thang VH, Tani E, Johansson H, Adolfsson J, Krawiec K, Van TT, Skoog L (2011), Difference in hormone receptor content in breast cancers from Vietnamese and Swedish women” Acta Oncol 2011 Apr;50(3):353-9 14 Thang VH, Tani E, Van TT, Krawiec K, Skoog L (2011), HER2 status in operable breast cancers from Vietnamese women: Analysis by immunohistochemistry (IHC) and automated silver enhanced in situ hybridization (SISH) Acta Oncol 2011 Apr;50(3):360-6 15 Ingle JN, Twito DI, Schaid DJ, et al, Combination hormonal therapy with tamoxifen plus fluoxymesterone versus tamoxifen alone in postmenopausal women with metastatic breast cancer An updated analysis, Cancer 2001;67(4):886-891 16 Tanaka K, Tokunaga E, Yamashita N, Taketani K, Akiyoshi S, Morita M, Maehara (2013), A luteinizing hormone-releasing hormone agonist plus an aromatase inhibitor as second-line endocrine therapy in premenopausal females with hormone receptor-positive metastatic breast cancer, Surg Today 2013 Nov 12 17 Borges S, Desta Z, Li L, et al (2006), Quantitative effect of CYP2D6 genotype and inhibitors on tamoxifen metabolism: implication for optimization of breast cancer treatment, Clin Pharmacol Ther, 80(1):6174 18 Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al (2004), A randomized trial of exemestane after two or three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer, N Engl J Med 350:1081–1092 19 Rastelli F, Crispino S (2005), Factors predictive of response to hormone therapy in breast cancer, J Natl cancer Inst ,83 - 370 20 Bollet MA, Sigal-Zafrani B, Mazeau V, et al (2007), Age remains the first prognostic factor for loco-regional breast cancer recurrence in young ( 5 cm 11.Điều trị hóa chất: : Có  Khơng Phác đồ hóa chất 12 Điều trị xạ trị : Có  Khơng GyBao nhiêu 1.3 Khám lại: + Lần gần nhất: Ngày tháng năm 20 + Kết qủa khám lại: Toàn trạng…………………………………………………………… Tại chỗ Hạch…………………………………………………………………… Các quan khác:……………………………………………………… CA15-3 u/ml 1.4 Ngày xuất tái phát di căn: ……/……/…… 1.4.1 Tái phát chỗ: Có Khơng 1.4.2 Tái phát hạch: Có Khơng 1.4.3 Di căn: Có Khơng 1.5 Vị trí di căn: Xương  Phổi  Gan  Não  Thượng đòn bên Vú đối bên  1.6 Tình trạng tại:  Thượng địn đối bên  Vị trí khác : ………………………… Tử vong 1.7 Ngày tử vong : ……/……/…… 1.8 Ngày có thơng tin cuối ……/……/…… Cịn sống ... hà nội - TRẦN THỊ TUYẾT MAI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Ở PHỤ NỮ CÓ ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ BẰNG TAMOXIFEN KẾT HỢP GOSERELIN Chuyên ngành: Ung thư Mã số : 60.72.01.49 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y... tiết ung thư vú Điều trị nội tiết định cho trường hợp bệnh nhân UTV có TTNT dương tính 1.10 Vai trị tamoxifen cắt buồng trứng điều trị ung thư vú Trước năm 1980, có 13 nghiên cứu tác dụng điều trị. .. 15 Ung thư vú di Di ln vấn đề ung thư nói chung ung thư vú nói riêng, thách thức số với nhà ung thư học Hiện nay, cịn nhiều khó khăn điều trị UTV giai đoạn Trong có tới 75% UTV chưa có di xa có