Khảo sát đột biến rs37972 trên gen glcci1 ở bệnh nhân hen

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGÔ NGUYỄN HẢI THANH KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN RS37972 TRÊN GEN GLCCI1 Ở BỆNH NHÂN HEN LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ Chuyên ngành: NỘI TỔNG QUÁT Mã số: NT 62 72 20 50 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS TRẦN VĂN NGỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Ngơ Nguyễn Hải Thanh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ HEN 1.2 TỔNG QUAN VỀ CORTICOID TRONG HEN 16 1.3 TỔNG QUAN VỀ GEN GLCCI1 22 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .28 2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 28 2.3 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 28 2.4 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 29 2.5 PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH 30 2.6 LƯU ĐỒ NGHIÊN CỨU .34 2.7 ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ .35 2.8 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÍ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 36 2.9 Y ĐỨC 37 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .38 3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU .38 3.2 ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE RS37972 TRÊN GEN GLCCI1 43 3.3 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT TRIỆU CHỨNG Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS 50 3.4 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ THAY ĐỔI FEV1 Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS 54 Chương 4: BÀN LUẬN 56 4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU .56 4.2 ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE RS37972 TRÊN GEN GLCCI1 62 4.3 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT TRIỆU CHỨNG Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS 66 4.4 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ THAY ĐỔI FEV1 Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS 69 KẾT LUẬN .73 HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 74 KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Chẩn đoán hen người lớn Bảng 1.2: Đánh giá mức độ kiểm soát triệu chứng hen theo GINA 11 Bảng 1.3: Các nghề nghiệp liên quan hen 14 Bảng 1.5: Liều thấp, trung bình, cao corticoid hít người lớn 21 Bảng 3.1: Tuổi bệnh nhân thời điểm tham gia nghiên cứu thời điểm chẩn đoán hen 39 Bảng 3.2: Giá trị FEV1 lúc bắt đầu điều trị ICS .42 Bảng 3.3: Thời gian từ lúc chẩn đoán hen đến lúc bắt đầu điều trị ICS 42 Bảng 3.4: Tỉ lệ kiểu gen 46 Bảng 3.5: Đặc điểm ba nhóm bệnh nhân theo kiểu gen 47 Bảng 3.6: Tương quan kiểu gen đặc điểm bệnh nhân hen 49 Bảng 3.7: Tương quan kiểu gen số đặc điểm mẫu nghiên cứu với mức độ cải thiện chức hô hấp 54 Bảng 4.1: Thuốc điều trị nghiên cứu 61 Bảng 4.2: Tỉ lệ alen T bệnh nhân hen nghiên cứu .63 Bảng 4.3: Tỉ lệ alen T người khỏe mạnh số quốc gia 64 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Bệnh sinh học hen Hình 1.2: Đáp ứng viêm đường thở hen .6 Hình 1.3: Cơ chế tác động glucocorticoid 17 Hình 1.4: Các bước điều trị kiểm soát hen 18 Hình 1.5: Vị trí gen GLCCI1 22 Hình 1.6: Cấu trúc phân tử dideoxynucleotide phân tử deoxynucleotide .25 Hình 1.7: Qui trình giải trình tự gen theo phương pháp Sanger .27 Hình 3.1: Sản phẩm PCR thạch điện di .44 Hình 3.2: Kết giải trình tự 45 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Các bước tiếp cận chẩn đoán hen Sơ đồ 2.1: Lưu đồ nghiên cứu 34 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1: Sự thay đổi FEV1 nam nữ theo tuổi .12 Biểu đồ 1.2: Sự thay đổi FEV1 theo thời gian bệnh nhân hen 13 Biểu đồ 1.3: Hiệu cải thiện triệu chứng sau điều trị ICS theo thời gian dựa thang điểm AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) 19 Biểu đồ 1.4: Mức độ thay đổi FEV1 sau sử dụng ICS theo thời gian 20 Biểu đồ 1.5: Mức độ biểu gen GLCCI1 quan 23 Biểu đồ 1.6: Mức độ thay đổi FEV1 sau điều trị ICS – tuần kiểu gen 24 Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính 38 Biểu đồ 3.2: Thời điểm chẩn đoán bệnh 39 Biểu đồ 3.3: Phân bố theo nghề nghiệp 40 Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ hút thuốc 41 Biểu đồ 3.5: Các bệnh kèm 41 Biểu đồ 3.6: Tỉ lệ loại ICS 43 Biểu đồ 3.7: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen .50 Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ kiểm sốt triệu chứng theo kiểu gen nhóm bệnh nhân không trào ngược dày thực quản 51 Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen nhóm bệnh nhân khơng tiếp xúc nghề nghiệp 52 Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ kiểm sốt triệu chứng theo kiểu gen nhóm bệnh nhân không viêm mũi 53 Biểu đồ 3.11: %FEV1 thay đổi sau điều trị ICS theo kiểu gen 55 Biểu đồ 4.1: Tỉ lệ kiểm sốt triệu chứng hen nhóm gen .69 Biểu đồ 4.2: %FEV1 tăng nhóm bệnh nhân khác thời gian có triệu chứng 71 CÁC KÍ TỰ VIẾT TẮT Từ viết tắt AP-1 AQLQ Tiếng Anh Activator protein - Asthma Quality of Life Questionnaire Body mass index Chronic obstructive pulmonary disease Dideoxynucleotide triphosphate Deoxyribonucleic acid Deoxynucleotide triphosphate Dry Powder Inhaler Fc fragment of IgE receptor II Forced expiratory volume in one second Forced vital capacity Gastroesophageal reflux disease Glucocorticoid-induced gene 18 Global Initiative for Asthma Glucocorticoid-induced transcript Glucocorticoid receptor Glucocorticoid reponse element Heat-shock protein 90 Inhaled corticosteroids Inhibitor of nuclear factor- kappa B Long-acting beta agonist Leukotriene C4 Metered Dose Inhaler Nuclear factor-kB Polymerase chain reaction Prostaglandin D2 Phospholipase A2 Short-acting beta agonist BMI COPD ddNTP DNA dNTP DPI FCER2 FEV1 FVC GERD GIG18 GINA GLCCI1 GR GRE hsp90 ICS IkBα LABA LTC4 MDI NF-kB PCR PGD2 PLA2 SABA SLPI Secretory leukocyte protease inhibitor Single-Nucleotide Polymorphism Tumor necrosis factor - α SNP TNF-α Tiếng Việt Bảng câu hỏi đánh giá chất lượng sống bệnh nhân hen Chỉ số khối thể Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Thuốc hít dạng bột khơ Thể tích thở gắng sức giây đầu Dung tích sống gắng sức Bệnh trào ngược dày thực quản Chiến lược toàn cầu hen Thụ thể glucocorticoid Yếu tố đáp ứng với glucocorticoid Corticoid hít Đồng vận thụ thể beta tác dụng dài Thuốc hít với liều định chuẩn Phản ứng chuỗi trùng hợp Đồng vận thụ thể beta tác dụng ngắn Đa hình đơn nucleotide ĐẶT VẤN ĐỀ Hen bệnh lí hơ hấp thường gặp, đặc trưng tình trạng tắc nghẽn đường thở thay đổi, gây đợt khị khè, khó thở tái tái lại Trên giới có khoảng 334 triệu người mắc hen [45], chiếm từ – 18% dân số nước [18] Tại Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh Nguyễn Văn Đoàn (2010), tỉ lệ hen người lớn 4,3% [4] Cơ chế đóng vai trị trung tâm sinh bệnh học hen tình trạng viêm mạn tính đường thở, làm hạn chế luồng khí tăng đáp ứng phế quản Đường thở bị viêm mạn tính trở nên dễ bị kích thích dị ứng nguyên xảy co thắt mức dẫn đến hen cấp Vì vậy, mục tiêu điều trị hen hướng đến việc kiểm soát đáp ứng viêm Với mục tiêu đó, corticoid dạng hít (ICS) sử dụng thuốc tảng điều trị kiểm soát hen, giúp giảm triệu chứng hen, ngăn ngừa hen cấp cải thiện chức hô hấp [22] Mặc dù điều trị với ICS, có bệnh nhân đáp ứng tốt, có bệnh nhân khơng kiểm sốt triệu chứng chức hô hấp giảm dần theo thời gian, mà cụ thể thể tích thở gắng sức giây (FEV1) cải thiện Hầu hết bệnh nhân cần liều thấp ICS để kiểm soát hen hiệu [30], 10 – 20% bệnh nhân phải sử dụng liều cao 1% phải trì corticoid dạng uống kéo dài [67],[75] Ngày nay, người ta tìm nhiều chế sinh học phân tử giải thích tượng giảm đáp ứng với ICS, số có liên quan đến giảm biểu gen điều hòa corticoid [29],[42],[91] Gen GLCCI1 (Glucocorticoid-induced transcript 1) biểu nhiều phổi tổ chức lympho [10], có vai trị việc điều hòa đáp ứng corticoid Trong 500.000 điểm đa hình đơn nucleotide (SNP) tìm thấy bệnh nhân hen SNP rs37972 (liên kết hồn tồn với SNP rs37973) gen GLCCI1 nằm 100 SNP hàng đầu có ảnh hưởng mạnh Một số nghiên cứu giới cho thấy có liên quan SNP rs37972 đáp ứng với ICS bệnh nhân hen SNP rs37972 liên quan đến mức độ kiểm soát triệu chứng, mức độ cải thiện trị số FEV1 sau sử dụng ICS ngắn hạn (2-6 tháng) [10],[14],[20],[66] trình suy giảm chức hô hấp năm [8] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu Trần Thúy Hạnh Nguyễn Văn Đoàn (2010) có đến 60% bệnh nhân hen chưa kiểm sốt triệu chứng, nhiên chưa có nhiều nghiên cứu khảo sát yếu tố tác động đến việc kiểm soát hen Về khía cạnh sinh học phân tử, có nghiên cứu gen liên quan tới đáp ứng ICS hen trẻ em, Dương Thị Ly Hương cộng (2016) tiến hành với 80 bệnh nhi, đánh giá mối liên quan mức độ kiểm soát triệu chứng sau tháng điều trị ICS SNP rs28364072 gen FCER2 (Fc fragment of IgE receptor II), gen mã hóa thụ thể gắn với IgE lực thấp tế bào lympho B [1], nhiên nghiên cứu chưa kết luận mối liên quan rõ ràng Việc xác định dấu ấn gen liên quan đến đáp ứng với ICS giúp tối ưu hóa q trình điều trị kiểm sốt hen Đối với bệnh nhân mang kiểu gen đáp ứng với ICS phối hợp thêm thuốc kiểm sốt phản ứng viêm thông qua chế khác nhóm thuốc điều hịa miễn dịch: kháng IgE hay kháng interleukin-5, nhằm hạn chế tác dụng phụ sử dụng ICS liều cao kéo dài Trên sở đó, tiến hành nghiên cứu “Khảo sát đột biến rs37972 gen GLCCI1 bệnh nhân hen” Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM 19 Grippi Michael A., Elias Jack A., Kotloff Robert M et al (2015), "Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders", McGraw-Hill Education New York 20 Hu Chengping, Xun Qiufen, Li Xiaozhao et al (2016), "GLCCI1 Variation Is Associated with Asthma Susceptibility and Inhaled Corticosteroid Response in a Chinese Han Population" Archives of Medical Research 21 Jorde Lynn B., Carey John C., Bamshad Michael J (2016), Gene Variation: Its Origin and Detection, in Medical Genetics, Elsevier 22 Lung National Heart, Institute Blood (2007), "Expert Panel Report (EPR 3): guidelines for the diagnosis and management of asthma" Bethesda: National Institutes of Health, pp 40 23 Reddel H.K., Jenkins C.R., Marks G.B et al (2000), "Optimal asthma control, starting with high doses of inhaled budesonide" European respiratory journal, 16 (2), pp 226-235 24 Stephen G., Spiro Grerard A., Silvestri, Alvar Agusti (2012), Asthma: Epidemiology, Pathophysiology, and Risk Factors, in Clinical Respiratory Medicine, Elsevier, pp 488-490 25 Thomas Mike, Kay Stephen, Pike James et al (2009), "The Asthma Control Test (ACT) as a predictor of GINA guideline-defined asthma control: analysis of a multinational cross-sectional survey" Primary care respiratory journal: journal of the General Practice Airways Group, 18 (1), pp 41-49 26 West John B., Luks Andrew M (2017), Obstructive Diseases, in Pulmonary Pathophysiology, Wolters Kluwer, pp 82-84 27 Aaron Shawn D., Fergusson Dean, Dent Robert et al (2004), "Effect of weight reduction on respiratory function and airway reactivity in obese women" CHEST Journal, 125 (6), pp 2046-2052 28 Althuis Michelle D., Sexton Mary, Prybylski Dimitri (1999), "Cigarette smoking and asthma symptom severity among adult asthmatics" Journal of Asthma, 36 (3), pp 257-264 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM 29 Barnes Peter J (2013), "Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 131 (3), pp 636-645 30 Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J et al (2008), "Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary" European respiratory journal, 31 (1), pp 143-178 31 Bateman E.D., Bousquet J., Keech M.L et al (2007), "The correlation between asthma control and health status: the GOAL study" European respiratory journal, 29 (1), pp 56-62 32 Baur Xaver, Sigsgaard Torben, Aasen T.B et al., Guidelines for the management of work-related asthma, 2012, Eur Respiratory Soc 33 Becklake Margaret R., Kauffmann Francine (1999), "Gender differences in airway behaviour over the human life span" Thorax, 54 (12), pp 11191138 34 Bielory Leonard, Picone Frank, Rabinowitz Paul et al (2000), "Multicentre, Randomised, Parallel-Group Study of the Efficacy and Tolerability of Flunisolide Administered Once Daily via AeroChamber® in the Treatment of Mild to Moderate Asthma" Clinical Drug Investigation, 19 (2), pp 93101 35 Boulet Louis-Philippe, Lemière Catherine, Archambault Francine et al (2006), "Smoking and asthma: clinical and radiologic features, lung function, and airway inflammation" CHEST Journal, 129 (3), pp 661-668 36 Boulet L.P (2009), "Influence of comorbid conditions on asthma" European respiratory journal, 33 (4), pp 897-906 37 Cain Derek W., Cidlowski John A (2017), "Immune regulation by glucocorticoids" Nat Rev Immunol, 17 (4), pp 233-247 38 Chalmers George W., MacLeod Kirsten J., Thomson Lorna et al (2001), "Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma" CHEST Journal, 120 (6), pp 1917-1922 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM 39 Cruz Alvaro A., Popov T., Pawankar R et al (2007), "Common characteristics of upper and lower airways in rhinitis and asthma: ARIA update, in collaboration with GA2LEN" Allergy, 62 (84), pp 1-41 40 de Nijs Selma B., Venekamp Lisette N., Bel Elisabeth H (2013), "Adult-onset asthma: is it really different?" European Respiratory Review, 22 (127), pp 44-52 41 Donohue James F., Ohar Jill A (2004), "Effects of corticosteroids on lung function in asthma and chronic obstructive pulmonary disease" Proceedings of the American Thoracic Society, (3), pp 152-160 42 Drazen Jeffrey M., Silverman Edwin K., Lee Tak H (2000), "Heterogeneity of therapeutic responses in asthma" British medical bulletin, 56 (4), pp 10541070 43 Galon Jerome, Franchimont Denis, Hiroi Naoki et al (2002), "Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of glucocorticoids on immune cells" The FASEB Journal, 16 (1), pp 61-71 44 Group ENFUMOSA Study (2003), "The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma" European respiratory journal, 22 (3), pp 470-477 45 Guy Marks Neil Pearce, David Strachan, Innes Asher (2014), The global asthma report, Global Asthma Network 46 Harding S.M (2001), "The potential role of gastroesophageal reflux in asthma" Minerva gastroenterologica e dietologica, 47 (2), pp 75-83 47 Health US Department of, Services Human (2006), "The health consequences of involuntary exposure to tobacco smoke: a report of the Surgeon General" Atlanta, GA: US department of health and human services, centers for disease control and prevention, Coordinating center for health promotion, National center for chronic disease prevention and health promotion, Office on smoking and health, pp 709 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM 48 Heck Stefanie, Bender Klaus, Kullmann Michael et al (1997), "IκBα‐independent downregulation of NF‐κB activity by glucocorticoid receptor" The EMBO Journal, 16 (15), pp 4698-4707 49 Henneberger Paul K., Redlich Carrie A., Callahan David B et al (2011), "An official American Thoracic Society statement: work-exacerbated asthma" American journal of respiratory and critical care medicine, 184 (3), pp 368-378 50 Ho Cheong-Yip, Wong Chun-Kwok, Wai-San Ko Fanny et al (2002), "Apoptosis and B-cell lymphoma-2 of peripheral blood T lymphocytes and soluble fas in patients with allergic asthma" CHEST Journal, 122 (5), pp 1751-1758 51 Holgate Stephen T (1996), "The immunopharmacology of mild asthma" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 98 (5), pp S7-S16 52 Holt Shaun, Herxheimer Andrew, Suder Aneta et al (2001), "Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta-analysisCommentary: Dosage needs systematic and critical review" Bmj, 323 (7307), pp 253 53 Ilmarinen Pinja, Tuomisto Leena E., Kankaanranta Hannu (2015), "Phenotypes, risk factors, and mechanisms of adult-onset asthma" Mediators of inflammation, 2015 54 Ito Kazuhiro, Chung K Fian, Adcock Ian M (2006), "Update on glucocorticoid action and resistance" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 117 (3), pp 522-543 55 Kankaanranta Hannu, Kauppi Paula, Tuomisto Leena E., Ilmarinen Pinja (2016), "Emerging comorbidities in adult asthma: risks, clinical associations, and mechanisms" Mediators of inflammation, 2016 56 Kohansal Robab, Martinez-Camblor Pablo, Agustí Alvar et al (2009), "The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Framingham offspring cohort" American journal of respiratory and critical care medicine, 180 (1), pp 3-10 57 Koster Ellen S., Raaijmakers Jan A.M., Koppelman Gerard H et al (2009), "Pharmacogenetics of anti-inflammatory treatment in children with asthma: rationale and design of the PACMAN cohort" Pharmacogenomics, 10 (8), pp 1351-1361 58 Lange Peter, Parner Jan, Vestbo Jørgen et al (1998), "A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma" New England Journal of Medicine, 339 (17), pp 1194-1200 59 Lazarus Stephen C., Boushey Homer A., Fahy John V et al (2001), "Longacting β2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial" Jama, 285 (20), pp 2583-2593 60 Le Moual Nicole, Carsin Anne-Elie, Siroux Valérie et al (2014), "Occupational exposures and uncontrolled adult-onset asthma in the European Community Respiratory Health Survey II" European respiratory journal, 43 (2), pp 374-386 61 Le Moual Nicole, Siroux Valérie, Pin Isabelle et al (2005), "Asthma severity and exposure to occupational asthmogens" American journal of respiratory and critical care medicine, 172 (4), pp 440-445 62 Lee June H., Haselkorn Tmirah, Chipps Bradley E et al (2006), "Gender differences in IgE-mediated allergic asthma in the epidemiology and natural history of asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR) study" Journal of Asthma, 43 (3), pp 179-184 63 Lemanske Jr Robert F., Sorkness Christine A., Mauger Elizabeth A et al (2001), "Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial" Jama, 285 (20), pp 2594-2603 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM 64 Lemanske Robert F., Busse William W (2003), "6 Asthma" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 111 (2), pp S502-S519 65 LeVan Tricia D., Koh Woon-Puay, Lee Hin-Peng et al (2006), "Vapor, Dust, and Smoke Exposure in Relation to Adult-Onset Asthma and Chronic Respiratory SymptomsThe Singapore Chinese Health Study" American journal of epidemiology, 163 (12), pp 1118-1128 66 Lopert Anton (2015), "Association of clinical parameters of asthma treatment outcome in adults with single nucleotide polymorphisms", Univerza v Mariboru (Slovenia) 67 M Adcock Ian, Marwick John, Casolari Paolo et al (2010), "Mechanisms of corticosteroid resistance in severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)" Current pharmaceutical design, 16 (32), pp 3554-3573 68 Maniscalco Mauro, Zedda Anna, Faraone Stanislao et al (2008), "Weight loss and asthma control in severely obese asthmatic females" Respiratory medicine, 102 (1), pp 102-108 69 Masoli M., Holt S., Weatherall M., Beasley R (2004), "Dose-response relationship of inhaled budesonide in adult asthma: a meta-analysis" European respiratory journal, 23 (4), pp 552-558 70 Melgert Barbro N., Ray Anuradha, Hylkema Machteld N et al (2007), "Are there reasons why adult asthma is more common in females?" Current allergy and asthma reports, (2), pp 143-150 71 O’Byrne Paul M., Reddel Helen K., Eriksson Göran et al (2010), "Measuring asthma control: a comparison of three classification systems" European respiratory journal, 36 (2), pp 269-276 72 Ostrom Nancy K (2006), "Women with asthma: a review of potential variables and preferred medical management" Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 96 (5), pp 655-665 73 Pedersen Bente, Dahl Ronald, Karlström R et al (1996), "Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year trial with inhaled budesonide The Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM impact of smoking" American journal of respiratory and critical care medicine, 153 (5), pp 1519-1529 74 Peters S.P., Anthonisen N., Castro M et al (2007), "ALA American Lung Association Asthma Clinical Research Centers, Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma" N Engl J Med, 356, pp 2027-2039 75 Peters Stephen P., Ferguson Gary, Deniz Yamo, Reisner Colin (2006), "Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment" Respiratory medicine, 100 (7), pp 1139-1151 76 Quanjer Philip H., Hall Graham L., Stanojevic Sanja et al (2012), "Age-and height-based prediction bias in spirometry reference equations" European respiratory journal, 40 (1), pp 190-197 77 Quanjer Philip H., Stanojevic Sanja, Cole Tim J et al (2012), "Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3–95-yr age range: the global lung function 2012 equations" European respiratory journal, 40 (6), pp 13241343 78 Revathy N., Adithan C., Kumar Vinod et al (2017), "Frequency of polymorphic variants in corticotropin releasing hormone receptor 1, glucocorticoid induced and Fc fragment of IgE receptor II genes in healthy and asthmatic Tamilian population" International Journal of Basic & Clinical Pharmacology, (5), pp 1831-1838 79 Rönmark Eva, Lindberg Anne, Watson Louise, Lundbäck Bo (2007), "Outcome and severity of adult onset asthma—report from the obstructive lung disease in northern Sweden studies (OLIN)" Respiratory medicine, 101 (11), pp 2370-2377 80 Schatz Michael, Camargo Carlos A (2003), "The relationship of sex to asthma prevalence, health care utilization, and medications in a large managed care organization" Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 91 (6), pp 553558 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM 81 Schwiebert Lisa A., Beck Lisa A., Stellato Cristiana et al (1996), "Glucocorticosteroid inhibition of cytokine production: relevance to antiallergic actions" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 97 (1), pp 143-152 82 Selroos Olof (2008), "Effect of disease duration on dose–response of inhaled budesonide in asthma" Respiratory medicine, 102 (7), pp 1065-1072 83 Selroos Olof, Pietinalho Anne, Löfroos Ann-Britt, Riska Henrik (1995), "Effect of early vs late intervention with inhaled corticosteroids in asthma" Chest, 108 (5), pp 1228-1234 84 Shore Stephanie A (2008), "Obesity and asthma: possible mechanisms" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 121 (5), pp 1087-1093 85 Shore Stephanie A (2007), "Obesity and asthma: implications for treatment" Current opinion in pulmonary medicine, 13 (1), pp 56-62 86 Shore Stephanie A., Johnston Richard A (2006), "Obesity and asthma" Pharmacology & therapeutics, 110 (1), pp 83-102 87 Song Woo-Jung, Cho Sang-Heon (2015), "Challenges in the management of asthma in the elderly" Allergy, asthma & immunology research, (5), pp 431-439 88 Sood Akshay, Qualls Clifford, Schuyler Mark et al (2013), "Adult-onset asthma becomes the dominant phenotype among women by age 40 years The longitudinal CARDIA study" Annals of the American Thoracic Society, 10 (3), pp 188-197 89 Szefler Stanley J., Boushey Homer A., Pearlman David S et al (1999), "Time to onset of effect of fluticasone propionate in patients with asthma" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 103 (5), pp 780-788 90 Szefler Stanley J., Phillips Brenda R., Martinez Fernando D et al (2005), "Characterization of within-subject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 115 (2), pp 233-242 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM 91 Tang W., Kalow B.K., Endrenyi L (1998), "Hypothesis: comparisons of interand intra-individual variations can substitute for twin studies in drug research" Pharmacogenetics and Genomics, (4), pp 283-289 92 Tavendale Roger, Macgregor Donald F., Mukhopadhyay Somnath, Palmer Colin NA (2008), "A polymorphism controlling ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 121 (4), pp 860-863 93 Torén Kjell, Blanc Paul D (2009), "Asthma caused by occupational exposures is common–a systematic analysis of estimates of the population-attributable fraction" BMC pulmonary medicine, (1), pp 94 Tuomisto Leena E., Ilmarinen Pinja, Kankaanranta Hannu, Prognosis of newonset asthma diagnosed at adult age: A systematic review, 2015, Eur Respiratory Soc 95 Turner Stephen W., Ayres Jon G., Macfarlane Tatiana V et al (2010), "A methodology to establish a database to study gene environment interactions for childhood asthma" BMC medical research methodology, 10 (1), pp 107 96 Ulrik C.S (1999), "Outcome of asthma: longitudinal changes in lung function" European respiratory journal, 13 (4), pp 904-918 97 van Rensen Elizabeth L.J., Straathof Karin C.M., Veselic-Charvat Maud A et al (1999), "Effect of inhaled steroids on airway hyperresponsiveness, sputum eosinophils, and exhaled nitric oxide levels in patients with asthma" Thorax, 54 (5), pp 403-408 98 Wenzel Sally E (2012), "Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches" Nature medicine, 18 (5), pp 716-725 99 Westerhof Guus A., Vollema Elise M., Weersink Els J et al (2014), "Predictors for the development of progressive severity in new-onset adult asthma" Journal of Allergy and Clinical Immunology, 134 (5), pp 1051-1056 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM PHỤ LỤC MẪU THU THẬP THÔNG TIN Số bệnh nhân: I/ HÀNH CHÍNH: Mã hồ sơ : Họ tên người tham gia nghiên cứu: (Viết tắt) Tuổi: Giới: Nam Nữ Nghề nghiệp: Trình độ học vấn: Địa chỉ: (Quận/ Huyện) Số điện thoại: Ngày khám: Ngày hẹn tái khám: II/ TIỀN CĂN Bản thân: - Tuổi chẩn đoán hen: - Thuốc điều trị: - Liều: - Dị ứng: - Bệnh kèm: OSA thức ăn, chàm, thuốc viêm mũi dị ứng,viêm mũi xoang, GERD - Hút thuốc lá:(hoặc tiếp xúc thụ động) - Tiếp xúc dị ứng nguyên:(lông chó, mèo, chim) - Chiều cao: - Cân nặng: - BMI: Gia đình: - Bệnh hen: - Dị ứng: thức ăn, Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn thuốc Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM - Bệnh kèm: chàm, viêm mũi dị ứng, khác: Khò khè: Khó thở: Nặng ngực: III/ BỆNH SỬ: - Ho - Triệu chứng thay đổi theo thời gian cường độ: - Thời điểm xảy triệu chứng: Ban đêm thức giấc: - Hoàn cảnh xuất hiện: Gắng sức Cười Dị ngun Khơng khí lạnh - Triệu chứng thường xuất nặng sau nhiễm siêu vi: III/ KIỂM SỐT HEN Kiểm sốt triệu chứng hen Trong tuần qua, bệnh nhân có: Mức độ kiểm sốt Kiểm sốt tốt Kiểm sốt phần Khơng kiểm soát 1-2 tiêu chuẩn 3-4 tiêu chuẩn Triệu chứng hen vào ban ngày lần/ tuần có□ khơng□ Bất kì lần bị thức giấc vào ban đêm hen có□ khơng□ Cần thuốc giảm triệu chứng lần/ tuần Khơng tiêu chuẩn có□ khơng□ Bất kì giới hạn sinh hoạt hen có□ khơng□ Ngày khám Tuân thủ kĩ thuật dùng thuốc Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Mức độ kiểm sốt Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM IV/ KẾT QUẢ HƠ HẤP KÍ Ngày thực FEV1/FVC Pred %Prd Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn FEV1 Pre %Prd Post %Prd %Chg Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM PHỤ LỤC ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Mã số đề tài: 16169 - ĐHYD Số giấy phép: 217/ ĐHYD - HĐ BẢN ĐỒNG THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Giới thiệu nghiên cứu Chào ơng/bà, tơi tên NGƠ NGUYỄN HẢI THANH, bác sĩ nội trú Đại học Y Dược TPHCM, chuyên ngành Nội tổng quát Tôi thực nghiên cứu “ Khảo sát đột biến rs37972 gen GLCCI1 bệnh nhân hen” Theo nghiên cứu giới, đột biến gen GLCCI1 làm giảm đáp ứng với thuốc corticoid hít bệnh nhân hen Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm xác định tỷ lệ đột biến gen nhóm bệnh nhân hen Việt Nam đáp ứng họ với thuốc Nghiên cứu tháng 7/2016 đến tháng 4/2017 Chúng chọn 92 bệnh nhân hen có sử dụng thuốc corticoid hít để khảo sát gen Khi đồng ý tham gia nghiên cứu, đối tượng tham gia nghiên cứu cần thực việc sau: - Trả lời số thơng tin theo mẫu soạn sẵn, liên quan đến tình trạng bệnh hen trình điều trị họ - Cung cấp ml máu để xác định đột biến gen (Chi phí xét nghiệm gen nghiên cứu viên trả ) Tồn qui trình khoảng 10 phút Tôi cam đoan việc tham gia nghiên cứu không làm ảnh hưởng đến sức khỏe chậm trễ việc điều trị đối tượng tham gia nghiên cứu Các thông tin thu bảo mật nhằm phục vụ mục đích nghiên cứu khoa học Nếu ông/ bà đồng ý tham gia vào nghiên cứu, ông/ bà không cảm nhận lợi ích cách trực tiếp cho thân Tuy nhiên, thơng tin mà chúng tơi thu thập giúp tìm yếu tố gen liên quan đến việc điều trị kiểm sốt hen, giúp ích cho việc kiểm soát hen tốt tương lai Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM Sự tham gia tự nguyện Tham gia nghiên cứu hồn tồn tự nguyện, việc ơng/ bà khơng đồng ý tham gia khơng ảnh hưởng đến q trình khám chữa bệnh ơng/ bà Ơng/ bà có đồng ý tham gia nghiên cứu? CĨ KHƠNG Ngày….tháng….năm 20… Đối tượng tham gia nghiên cứu (Hoặc người đại diện hợp pháp) Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Nghiên cứu viên Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược Tp.HCM PHỤ LỤC BẢNG KIỂM: KĨ THUẬT SỬ DỤNG DỤNG CỤ HÍT Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... Trên sở đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu ? ?Khảo sát đột biến rs37972 gen GLCCI1 bệnh nhân hen? ?? MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT: Khảo sát tính đa hình rs37972 gen GLCCI1 bệnh nhân hen. .. LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SỐT TRIỆU CHỨNG Ở BỆNH NHÂN HEN CĨ ĐIỀU TRỊ ICS 66 4.4 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ THAY ĐỔI FEV1 Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS... ĐƠN NUCLEOTIDE RS37972 TRÊN GEN GLCCI1 43 3.3 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SỐT TRIỆU CHỨNG Ở BỆNH NHÂN HEN CĨ ĐIỀU TRỊ ICS 50 3.4 MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC