khảo sát đột biến gen trên 30 trường hợp nhân giáp có kết quả chọc hút kim nhỏ không điển hình

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ THANH TRÚC KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN TRÊN 30 TRƯỜNG HỢP NHÂN GIÁP CĨ KẾT QUẢ CHỌC HÚT KIM NHỎ KHƠNG ĐIỂN HÌNH LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - TRẦN THỊ THANH TRÚC KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN TRÊN 30 TRƯỜNG HỢP NHÂN GIÁP CÓ KẾT QUẢ SINH THIẾT KIM NHỎ KHƠNG ĐIỂN HÌNH Ngành: Cao học Khoa học Y Sinh Mã số: 8720101 Luận văn Thạc sĩ Y học HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS NGUYỄN SÀO TRUNG Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Tồn số liệu kết luận văn hoàn toàn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận văn Trần Thị Thanh Trúc i MỤC LỤC MỤC LỤC i BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIẾT TẮT ANH-VIỆT iv DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ vii DANH MỤC CÁC HÌNH viii MỞ ĐẦU MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ung thư tuyến giáp biệt hoá 1.2 Vai trò giới hạn FNA 1.2.1 Chỉ định chọc hút kim nhỏ 1.2.2 Hệ thống trả lời kết FNA theo Bethesda 1.3 Cơ sở phân tử ung thư tuyến giáp biệt hoá tốt 10 1.3.1 Carcinôm tuyến giáp dạng nhú 11 1.3.2 Carcinôm tuyến giáp dạng nang 17 1.4 Tổng quan xét nghiệm sinh học phân tử 21 1.4.1 Xét nghiệm loại trừ ác tính 21 1.4.2 Xét nghiệm khẳng định ác tính kit đột biến gen gen 23 1.4.3 Phương pháp xét nghiệm sinh học phân tử lý tưởng 24 CHƯƠNG 2.1 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 Đối tượng nghiên cứu 26 ii 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.2.2 Cỡ mẫu 26 2.2.3 Phương pháp chọn mẫu 26 2.2.4 Cách tiến hành 26 2.3 Xử lí số liệu 29 2.4 Đạo đức nghiên cứu 30 CHƯƠNG 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 Đặc điểm lâm sàng mẫu nghiên cứu 31 3.1.1 Độ tuổi nghiên cứu mối liên hệ đột biến gen với tuổi 32 3.1.2 Giới tính mối liên hệ đột biến gen với giới tính 33 3.1.3 Đa ổ mối liên hệ đột biến gen với đa ổ 34 3.1.4 Kích thước nhân giáp mối liên hệ đột biến gen với kích thước nhân giáp 35 3.1.5 Nhóm TIRADS mối liên hệ đột biến gen với TIRADS 36 3.1.6 Nhóm Bethesda mối liên hệ đột biến gen với nhóm Bethesda 37 3.1.7 Đột biến gen 38 3.1.8 Kết mô học 38 3.2 Sự tương quan đặc điểm lâm sàng kết giải phẫu bệnh 40 3.2.1 Mối liên hệ tuổi bệnh nhân kết giải phẫu bệnh 40 3.2.2 Mối liên hệ giới tính kết giải phẫu bệnh 41 3.2.3 Mối liên hệ tình trạng đa ổ kết giải phẫu bệnh 41 iii 3.2.4 Mối liên hệ kích thước u kết giải phẫu bệnh 42 3.2.5 Mối liên hệ TIRADS kết giải phẫu bệnh 43 3.2.6 Mối liên hệ nhóm Bethesda kết giải phẫu bệnh 43 3.2.7 Mối liên hệ đột biến gen kết giải phẫu bệnh 44 CHƯƠNG BÀN LUẬN 45 4.1 Tuổi 45 4.2 Giới tính 46 4.3 Đa ổ 46 4.4 Kích thước nhân giáp 47 4.5 Điểm TIRADS theo siêu âm 49 4.6 Nhóm Bethesda 50 4.7 Đột biến gen kết giải phẫu bệnh 51 4.7.1 Giá trị đột biến gen BRAF V600E chẩn đoán nhân giáp khơng xác định tính chất 51 4.7.2 Giá trị đột biến gen RAS chẩn đoán nhân giáp khơng xác định tính chất 55 KẾT LUẬN 59 KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO a PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU i PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN j PHỤ LỤC 3: GIẤY CHẤP THUẬN Y ĐỨC l iv BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIẾT TẮT ANH-VIỆT AJCC American Joint Committee on Cancer Uỷ ban ung thư Hoa Kỳ American College of Radiology -Thyroid Imaging Reporting ACR-TIRADS and Data Systems Hệ thống liệu báo cáo hình ảnh học tuyến giáp Hiệp hội Chẩn đốn hình ảnh Hoa Kỳ ATA BTA cPTC DNA FA FNA fvPTC mPTC NGS NIFTP American Thyroid Association Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ British Thyroid Association Hiệp hội tuyến giáp Anh quốc Conventional papillary thyroid carcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nhú kinh điển Deoxyribonucleic acid a-xít deoxyribonucleic Follicular adenoma U tuyến dạng nang Fine needle aspiration Chọc hút kim nhỏ Foliicular variant of papillary thyroid carcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nhú biến thể nang Micropapillary thyroid carcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nhú vi thể Next-generation sequencing giải trình tự gen hệ Noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features v U tuyến dạng nang khơng xâm lấn có biến đổi nhân nhân dạng nhú OR PTC Real time PCR RNA TGCA Odd ratio Tỉ số chênh Papillary thyroid carcinoma Carcinôm tuyến giáp dạng nhú Real time Polymerase chain reaction Phản ứng trùng hợp chuỗi thời gian thực Ribonucleic acid A-xít Ribonucleic The Cancer Genome Atlas Bản đồ gen ung thư người vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1-1 Nguy ác tính nhóm TIRADS Bảng 1-2 Phân nhóm kết theo hệ thống Bethesda nguy ác tính, hướng xử trí kèm năm 2017 Bảng 1-3 Tóm tắt loại đột biến gen thường gặp carcinôm tuyến giáp dạng nhú 15 Bảng 1-4 Tóm tắt đột biến gen carcinơm tuyến giáp dạng nang 19 Bảng 1-5 Bảng tóm tắt độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán âm, giá trị tiên đoán dương phương pháp sinh học phân tử 25 Bảng 2-1 Bảng hướng dẫn phân tích kết real-time PCR 28 Bảng 2-2 Bảng biến số cần thu thập 28 Bảng 3-1 Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh phân tử mẫu nghiên cứu 31 Bảng 4-1 So sánh độ tuổi số nghiên cứu 45 Bảng 4-2 Nguy ác tính bệnh nhân nam nữ qua nghiên cứu 46 Bảng 4-3 So sánh tỷ lệ đa ổ PTC nghiên cứu 47 Bảng 4-4 Bảng so sánh kích thước nhân giáp BRAF V600E NRAS theo nghiên cứu 48 Bảng 4-5 Nguy ác tính kết hợp TIRADS Bethesda 50 Bảng 4-6 So sánh tỉ lệ đột biến gen BRAF V600E PTC nghiên cứu 52 Bảng 4-7 So sánh giá trị chẩn đoán dương đột biến gen RAS nghiên cứu 56 vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3-1 Phân bố tuổi dân số nghiên cứu 32 Biểu đồ 3-2 Phổ tuổi bệnh nhân loại đột biến gen 32 Biểu đồ 3-3 Số bệnh nhân nam nữ dân số nghiên cứu 33 Biểu đồ 3-4 Tỷ lệ đột biến gen theo nhóm nam nữ 33 Biểu đồ 3-5 Số nhân giáp đa ổ đơn ổ 34 Biểu đồ 3-6 Tỷ lệ có khơng có đa ổ theo đột biến gen 34 Biểu đồ 3-7 Phổ kích thước nhân giáp nghiên cứu 35 Biểu đồ 3-8 Phổ kích thước nhân giáp loại đột biến gen 35 Biểu đồ 3-9 Số nhân giáp nhóm TIRADS 36 Biểu đồ 3-10 Sự phân bố đột biến gen theo nhóm TIRADS 36 Biểu đồ 3-11 Số lượng nhân giáp phân theo nhóm Bethesda 37 Biểu đồ 3-12 Sự phân bố đột biến gen theo nhóm Bethesda 37 Biểu đồ 3-13 Số nhân giáp phân theo đột biến gen 38 Biểu đồ 3-14 Số nhân giáp phân theo kết mô học 38 Biểu đồ 3-15 Sự phân bố đột biến gen theo kết mô học 39 Biểu đồ 3-16 Phân bố độ tuổi nhóm kết ác tính lành tính 40 Biểu đồ 3-17 Đường cong ROC thể độ nhạy đặc hiệu biến số tuổi 40 Biểu đồ 3-18 Sự tương quan giới tính kết lành tính hay ác tính 41 Biểu đồ 3-19 Sự tương quan đa ổ kết lành tính hay ác tính 41 Biểu đồ 3-20 Phổ kích thước nhân giáp kết giải phẫu bệnh lành tính ác tính 42 Biểu đồ 3-21 Đường cong ROC thể độ nhạy đặc hiệu biến số kích thước u 42 Biểu đồ 3-22 Sự tương quan nhóm TIRADS kết giải phẫu bệnh 43 Biểu đồ 3-23 Sự tương quan nhóm Bethesda kết lành tính hay ác tính 43 Biểu đồ 3-24 Sự tương quan loại đột biến gen kết lành tính hay ác tính 44 59 KẾT LUẬN Nhân giáp khơng xác định tính chất bao gồm nhân giáp có Bethesda III, IV, V với số lượng 1, 22 ca Trong nghiên cứu ghi nhận: - Độ tuổi trung bình bệnh nhân 40 Có khác biệt độ tuổi hai nhóm lành tính ác tính Trong nghiên cứu này, bệnh nhân 35 tuổi có nguy ác tính cao bệnh nhân 35 tuổi - Bệnh nhân nữ có nguy có nhân giáp khơng xác định tính chất cao bệnh nhân nam gấp lần Tuy nhiên, nguy ác tính bệnh nhân nam nữ OR = 0,47 (khoảng tin cậy 95%, 0,06-3,53) - Tỉ lệ đa ổ chiếm 37% Bệnh nhân có nhiều nhân giáp có nguy ác tính gấp lần nhóm khơng đa ổ Tuy nhiên, khác biệt lại khơng có ý nghĩa thống kê 5,83 (khoảng tin cậy 95%, 0,61-55,74) - Kích thước nhân giáp có trung vị 14,5 mm (7-29mm) Có khác biệt kích thước nhân giáp lành tính ác tính Trong nghiên cứu này, nhân giáp có kích thước ≤20mm có nguy ác tính cao nhân giáp có kích thước >20mm - Phần lớn nhân giáp nghiên cứu có TIRADS 3, với số lượng 5, 13 12 ca Có khác biệt kết giải phẫu bệnh nhóm TIRADS - Bethesda nhóm III, IV, V có tỉ lệ 4%, 23% 73% Có tương quan nhóm Bethesda kết giải phẫu bệnh Hầu hết nhóm III IV có kết lành tính hầu hết nhóm V có kết giải phẫu bệnh ác tính - Tỉ lệ nhân giáp có kết giải phẫu bệnh lành tính 27% (8/30 ca) Tỉ lệ nhân giáp ác tính 73% (22/30 ca) Phần lớn nhân giáp ác tính có giải phẫu bệnh PTC vi thể kinh điển chiếm 95% (21/22 ca), 5% lại PTC biến thể nang (1/22 ca) Các nhân giáp lành tính có giải phẫu bệnh u tuyến dạng nang (chiếm 75%, 6/8 ca) phình giáp (chiếm 25%, 2/8 ca) 60 - Đột biến gen BRAF V600E gặp 19/30 ca ứng với độ nhạy 63% giá trị tiên đoán dương 100% (19/19) Hầu hết đột biến gen BRAF V600E rơi vào nhóm V, độ nhạy tính riêng cho nhóm V 86% (19/22 ca) 19/19 ca đột biến gen BRAF V600E có kiểu hình PTC vi thể PTC kinh điển - Đột biến gen RAS có độ nhạy 13% (4/30) giá trị tiên đoán dương 25% (1/4) Tất đột biến gen NRAS phần lớn ca có Bethesda nhóm IV Hầu hết ca đột biến gen NRAS có kiểu hình biểu nang, ca u tuyến dạng nang ca PTC biến thể nang Khi so sánh nhân giáp khơng xác định tính chất có đột biến gen BRAF V600E NRAS, nghiên cứu ghi nhận, - Có tương đồng độ tuổi loại đột biến gen, tất chạy từ lứa tuổi 20 đến 50 - Bệnh nhân nam nữ có tỉ lệ đột biến gen - Hầu hết đột biến gen NRAS đơn ổ Tuy nhiên, tỉ lệ đa ổ đột biến gen - Đột biến gen BRAF V600E có kích thước nhân giáp nhỏ đột biến gen NRAS - Đột biến gen BRAF V600E thường rơi vào nhóm TIRADS 5, cịn đột biến gen NRAS thường rơi vào nhóm TIRADS Có tương quan loại đột biến gen nhóm TIRADS - Đột biến gen BRAF V600E thường nằm nhóm Bethesda V, cịn đột biến gen NRAS thường rơi vào nhóm Bethesda IV Có tương quan nhóm Bethesda loại đột biến gen - Đột biến gen BRAF V600E có kết mơ học PTC PTC vi thể, đột biến NRAS chủ yếu u tuyến dạng nang PTC biến thể nang Có tương quan đột biến gen kiểu hình mơ học nhân giáp 61 KIẾN NGHỊ Nhân giáp khơng xác định tính chất bao gồm nhóm Bethesda III, IV, V vấn đề khó xử bác sĩ lâm sàng Việc ứng dụng xét nghiệm sinh học phân tử vào nhân giáp giúp phân tầng nguy nhân giáp góp phần đưa hướng xử trí thích hợp Chẩn đoán nhân giáp nên theo bước, từ khám lâm sàng kết siêu âm, tế bào học đến sinh học phân tử Kết bước phía trước hướng dẫn cho bước Việc định chọc hút kim nhỏ nên dựa yếu tố nghi ngờ siêu âm Tương tự, việc thực xét nghiệm sinh học phân tử nên định nhân giáp không xác định tính chất khơng nên thực đại trà Tiếp cận theo bước vừa đem lại lợi ích kinh tế cho người bệnh vừa làm tăng độ nhạy phát đột biến gen Kết xét nghiệm sinh học phân tử đưa thường có hay khơng có loại đột biến gen đó, người sử dụng kết cần hiểu rõ giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương, giá trị tiên đoán âm loại đột biến gen để đưa định phù hợp cho bệnh nhân Ngồi ra, định hướng xử trí sau làm xét nghiệm sinh học phân tử nên dựa tất thơng tin có lâm sàng, siêu âm tế bào học a TÀI LIỆU THAM KHẢO Acquaviva G., et al., (2018), "Molecular pathology of thyroid tumours of follicular cells: a review of genetic alterations and their clinicopathological relevance", Histopathology, 72 (1), pp 6-31 Adeniran A J., et al., (2006), "Correlation between genetic alterations and microscopic features, clinical manifestations, and prognostic characteristics of thyroid papillary carcinomas", Am J Surg Pathol, 30 (2), pp 216-222 Alexander E K., et al., (2012), "Preoperative diagnosis of benign thyroid nodules with indeterminate cytology", N Engl J Med, 367 (8), pp 705-715 Alvarez-Nuñez F., et al., (2006), "PTEN promoter methylation in sporadic thyroid carcinomas", Thyroid, 16 (1), pp 17-23 Aschebrook-Kilfoy B., et al., (2013), "The clinical and economic burden of a sustained increase in thyroid cancer incidence", Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 22 (7), pp 1252-1259 Bae J S., et al., (2014), "Impact of NRAS Mutations on the Diagnosis of Follicular Neoplasm of the Thyroid", Int J Endocrinol, 2014 pp 289834 Baloch Z W., et al., (2002), "Diagnosis of "follicular neoplasm": a gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology", Diagn Cytopathol, 26 (1), pp 4144 Banks N D., et al., (2008), "A diagnostic predictor model for indeterminate or suspicious thyroid FNA samples", Thyroid, 18 (9), pp 933-941 Barbaro D., et al., (2014), "The BRAF V600E mutation in papillary thyroid cancer with positive or suspected pre-surgical cytological finding is not associated with advanced stages or worse prognosis", Endocrine, 45 (3), pp 462-468 10 Barbosa T L M., et al., (2019), "ACR TI-RADS and ATA US scores are helpful for the management of thyroid nodules with indeterminate cytology", BMC Endocr Disord, 19 (1), pp 112 11 Barollo S., et al., (2014), "Prevalence, tumorigenic role, and biochemical implications of rare BRAF alterations", Thyroid, 24 (5), pp 809-819 12 Beaudenon-Huibregtse S., et al., (2014), "Centralized molecular testing for oncogenic gene mutations complements the local cytopathologic diagnosis of thyroid nodules", Thyroid, 24 (10), pp 1479-1487 13 Belfiore A., et al., (1989), "High frequency of cancer in cold thyroid nodules occurring at young age", Acta Endocrinol (Copenh), 121 (2), pp 197-202 14 Bellevicine C., et al., (2020), "Evaluation of BRAF, RAS, RET/PTC, and PAX8/PPARg alterations in different Bethesda diagnostic categories: A multicentric prospective study on the validity of the 7-gene panel test in 1172 thyroid FNAs deriving from different hospitals in South Italy", Cancer Cytopathol, 128 (2), pp 107-118 15 Bongiovanni M., et al., (2012), "The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: a meta-analysis", Acta Cytol, 56 (4), pp 333-339 b 16 Censi S., et al., (2017), "Frequency and Significance of Ras, Tert Promoter, and Braf Mutations in Cytologically Indeterminate Thyroid Nodules: A Monocentric Case Series at a Tertiary-Level Endocrinology Unit", Front Endocrinol (Lausanne), pp 273 17 Cibas E S and S Z Ali, (2017), "The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology", Thyroid, 27 (11), pp 1341-1346 18 Clinkscales W., et al., (2017), "Diagnostic Value of RAS Mutations in Indeterminate Thyroid Nodules", Otolaryngol Head Neck Surg, 156 (3), pp 472-479 19 Corso C., et al., (2014), "Total thyroidectomy versus hemithyroidectomy for patients with follicular neoplasm A cost-utility analysis", Int J Surg, 12 (8), pp 837-842 20 Crowe A., et al., (2011), "The impact of implementation of the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology on the quality of reporting, "risk" of malignancy, surgical rate, and rate of frozen sections requested for thyroid lesions", Cancer Cytopathol, 119 (5), pp 315-321 21 Davies L and H G Welch, (2014), "Current thyroid cancer trends in the United States", JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 140 (4), pp 317-322 22 Davis N L., et al., (1991), "Clinical parameters predictive of malignancy of thyroid follicular neoplasms", Am J Surg, 161 (5), pp 567-569 23 Dwight T., et al., (2003), "Involvement of the PAX8/peroxisome proliferatoractivated receptor gamma rearrangement in follicular thyroid tumors", J Clin Endocrinol Metab, 88 (9), pp 4440-4445 24 Elsheikh T M., et al., (2008), "Interobserver and intraobserver variation among experts in the diagnosis of thyroid follicular lesions with borderline nuclear features of papillary carcinoma", Am J Clin Pathol, 130 (5), pp 736-744 25 Franc B., et al., (2003), "Interobserver and intraobserver reproducibility in the histopathology of follicular thyroid carcinoma", Hum Pathol, 34 (11), pp 1092-1100 26 Frates M C., et al., (2006), "Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography", J Clin Endocrinol Metab, 91 (9), pp 3411-3417 27 French C A., et al., (2003), "Genetic and biological subgroups of low-stage follicular thyroid cancer", Am J Pathol, 162 (4), pp 1053-1060 28 Fugazzola L., et al., (2004), "BRAF mutations in an Italian cohort of thyroid cancers", Clin Endocrinol (Oxf), 61 (2), pp 239-243 29 Giordano Thomas J and Gad Getz, (2014), "Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma", Cell, 159 (3), pp 676-690 30 Goh X., et al., (2019), "BRAF mutation in papillary thyroid cancer-Prevalence and clinical correlation in a South-East Asian cohort", Clin Otolaryngol, 44 (2), pp 114-123 c 31 Goldner W S., et al., (2019), "Molecular Variants and Their Risks for Malignancy in Cytologically Indeterminate Thyroid Nodules", Thyroid, 29 (11), pp 1594-1605 32 Gouveia C., et al., (2013), "Lack of association of BRAF mutation with negative prognostic indicators in papillary thyroid carcinoma: the University of California, San Francisco, experience", JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 139 (11), pp 1164-1170 33 Guan H., et al., (2020), "Utilities of RAS Mutations in Preoperative Fine Needle Biopsies for Decision Making for Thyroid Nodule Management: Results from a Single-Center Prospective Cohort", Thyroid, 30 (4), pp 536547 34 Guerra A., et al., (2011), "Prevalence of RET/PTC rearrangement in benign and malignant thyroid nodules and its clinical application", Endocr J, 58 (1), pp 31-38 35 Gupta N., et al., (2013), "RAS mutations in thyroid FNA specimens are highly predictive of predominantly low-risk follicular-pattern cancers", J Clin Endocrinol Metab, 98 (5), pp E914-922 36 Haugen B R., et al., (2016), "2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer", Thyroid, 26 (1), pp 1-133 37 Hegedus L., (2004), "Clinical practice The thyroid nodule", N Engl J Med, 351 (17), pp 1764-1771 38 Hirokawa M., et al., (2002), "Observer variation of encapsulated follicular lesions of the thyroid gland", Am J Surg Pathol, 26 (11), pp 1508-1514 39 Hirokawa M., et al., (2010), "Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma cytological and immunocytochemical findings of 18 cases", Diagn Cytopathol, 38 (12), pp 890-896 40 Hou P., et al., (2007), "Genetic alterations and their relationship in the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in thyroid cancer", Clin Cancer Res, 13 (4), pp 1161-1170 41 Ito Y., et al., (2014), "BRAF(V600E) mutation analysis in papillary thyroid carcinoma: is it useful for all patients?", World J Surg, 38 (3), pp 679-687 42 Jara S M., et al., (2015), "Utility of BRAF mutation detection in fine-needle aspiration biopsy samples read as "suspicious for papillary thyroid carcinoma"", Head Neck, 37 (12), pp 1788-1793 43 Jeong S H., et al., (2018), "Analysis of RAS mutation in thyroid nodular hyperplasia and follicular neoplasm in a Korean population", Endocrinol Diabetes Metab, (4), pp e00040 44 Jooya Alborz, et al., (2016), "The role of repeat fine needle aspiration in the management of indeterminate thyroid nodules", Journal of otolaryngology d - head & neck surgery = Le Journal d'oto-rhino-laryngologie et de chirurgie cervico-faciale, 45 (1), pp 51-51 45 Kakarmath S., et al., (2016), "Clinical, Sonographic, and Pathological Characteristics of RAS-Positive Versus BRAF-Positive Thyroid Carcinoma", J Clin Endocrinol Metab, 101 (12), pp 4938-4944 46 Kim E S., et al., (2003), "Postoperative findings and risk for malignancy in thyroid nodules with cytological diagnosis of the so-called "follicular neoplasm"", Korean J Intern Med, 18 (2), pp 94-97 47 Konturek A., et al., (2014), "Risk of lymph node metastases in multifocal papillary thyroid cancer associated with Hashimoto's thyroiditis", Langenbecks Arch Surg, 399 (2), pp 229-236 48 Labourier E., et al., (2015), "Molecular Testing for miRNA, mRNA, and DNA on Fine-Needle Aspiration Improves the Preoperative Diagnosis of Thyroid Nodules With Indeterminate Cytology", J Clin Endocrinol Metab, 100 (7), pp 2743-2750 49 Lee S E., et al., (2017), "Molecular Profiling of Papillary Thyroid Carcinoma in Korea with a High Prevalence of BRAF(V600E) Mutation", Thyroid, 27 (6), pp 802-810 50 Lee S T., et al., (2012), "Clinical implication of highly sensitive detection of the BRAF V600E mutation in fine-needle aspirations of thyroid nodules: a comparative analysis of three molecular assays in 4585 consecutive cases in a BRAF V600E mutation-prevalent area", J Clin Endocrinol Metab, 97 (7), pp 2299-2306 51 Leeman-Neill R J., et al., (2014), "ETV6-NTRK3 is a common chromosomal rearrangement in radiation-associated thyroid cancer", Cancer, 120 (6), pp 799-807 52 Leenhardt L., et al., (2004), "Advances in diagnostic practices affect thyroid cancer incidence in France", Eur J Endocrinol, 150 (2), pp 133-139 53 Leiker A J., et al., (2013), "Cost analysis of thyroid lobectomy and intraoperative frozen section versus total thyroidectomy in patients with a cytologic diagnosis of "suspicious for papillary thyroid cancer"", Surgery, 154 (6), pp 1307-1313; discussion 1313-1304 54 Lithwick-Yanai G., et al., (2017), "Multicentre validation of a microRNAbased assay for diagnosing indeterminate thyroid nodules utilising fine needle aspirate smears", J Clin Pathol, 70 (6), pp 500-507 55 Little M and C Sharp, (1996), "Risk of thyroid nodules in subjects occupationally exposed to radiation: a cross sectional study", Occup Environ Med, 53 (8), pp 575 56 Liu T., et al., (2014), "The age- and shorter telomere-dependent TERT promoter mutation in follicular thyroid cell-derived carcinomas", Oncogene, 33 (42), pp 4978-4984 e 57 Liu X., et al., (2014), "The association between BRAF (V600E) mutation and pathological features in PTC", Eur Arch Otorhinolaryngol, 271 (11), pp 3041-3052 58 LiVolsi V A., et al., (2011), "The Chernobyl thyroid cancer experience: pathology", Clin Oncol (R Coll Radiol), 23 (4), pp 261-267 59 Lucchini R., et al., (2013), "Differentiated thyroid tumors: surgical indications", G Chir, 34 (5-6), pp 153-157 60 Lui W O., et al., (2008), "CREB3L2-PPARgamma fusion mutation identifies a thyroid signaling pathway regulated by intramembrane proteolysis", Cancer Res, 68 (17), pp 7156-7164 61 Lukas J., et al., (2014), "Correlation among the BRAF gene mutation status, clinicopathological features of primary tumour, and lymph node metastasizing of papillary thyroid carcinoma", Exp Clin Endocrinol Diabetes, 122 (5), pp 268-272 62 Mandel S J., (2004), "A 64-year-old woman with a thyroid nodule", Jama, 292 (21), pp 2632-2642 63 Marques A R., et al., (2002), "Expression of PAX8-PPAR gamma rearrangements in both follicular thyroid carcinomas and adenomas", J Clin Endocrinol Metab, 87 (8), pp 3947-3952 64 Melo M., et al., (2014), "TERT promoter mutations are a major indicator of poor outcome in differentiated thyroid carcinomas", J Clin Endocrinol Metab, 99 (5), pp E754-765 65 Middleton W D., et al., (2017), "Multiinstitutional Analysis of Thyroid Nodule Risk Stratification Using the American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System", AJR Am J Roentgenol, 208 (6), pp 1331-1341 66 Moon S., et al., (2017), "Effects of Coexistent BRAF(V600E) and TERT Promoter Mutations on Poor Clinical Outcomes in Papillary Thyroid Cancer: A Meta-Analysis", Thyroid, 27 (5), pp 651-660 67 Musholt T J., et al., (2019), "Detection of RET rearrangements in papillary thyroid carcinoma using RT-PCR and FISH techniques - A molecular and clinical analysis", Eur J Surg Oncol, 45 (6), pp 1018-1024 68 Nabhan F., et al., (2018), "Heterogeneity in Positive Predictive Value of RAS Mutations in Cytologically Indeterminate Thyroid Nodules", Thyroid, 28 (6), pp 729-738 69 Nikiforov Y E., et al., (2014), "Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by ThyroSeq v2 next-generation sequencing assay", Cancer, 120 (23), pp 3627-3634 70 Nikiforov Y E., et al., (2015), "Impact of the Multi-Gene ThyroSeq NextGeneration Sequencing Assay on Cancer Diagnosis in Thyroid Nodules with Atypia of Undetermined Significance/Follicular Lesion of Undetermined Significance Cytology", Thyroid, 25 (11), pp 1217-1223 f 71 Nikiforov Y E and M N Nikiforova, (2011), "Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer", Nat Rev Endocrinol, (10), pp 569-580 72 Nikiforov Y E., et al., (2011), "Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 FNA samples", J Clin Endocrinol Metab, 96 (11), pp 3390-3397 73 Nikiforov Y E., et al., (2009), "Molecular testing for mutations in improving the fine-needle aspiration diagnosis of thyroid nodules", J Clin Endocrinol Metab, 94 (6), pp 2092-2098 74 Nikiforova M N., et al., (2003), "RAS point mutations and PAX8-PPAR gamma rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular carcinoma", J Clin Endocrinol Metab, 88 (5), pp 2318-2326 75 Nishino M., (2016), "Molecular cytopathology for thyroid nodules: A review of methodology and test performance", Cancer Cytopathol, 124 (1), pp 1427 76 Parangi S and H Suh, (2014), "The role of genetic markers in the evaluation and management of thyroid nodules", Surg Clin North Am, 94 (3), pp 515528 77 Rabes H M., et al., (2000), "Pattern of radiation-induced RET and NTRK1 rearrangements in 191 post-chernobyl papillary thyroid carcinomas: biological, phenotypic, and clinical implications", Clin Cancer Res, (3), pp 1093-1103 78 Radkay L A., et al., (2014), "Thyroid nodules with KRAS mutations are different from nodules with NRAS and HRAS mutations with regard to cytopathologic and histopathologic outcome characteristics", Cancer Cytopathol, 122 (12), pp 873-882 79 Ravella L., et al., (2020), "Preoperative Role of RAS or BRAF K601E in the Guidance of Surgery for Indeterminate Thyroid Nodules", World J Surg, 44 (7), pp 2264-2271 80 Rehfeld C., et al., (2013), "Impact of different methodologies on the detection of point mutations in routine air-dried fine needle aspiration (FNA) smears", Horm Metab Res, 45 (7), pp 513-517 81 Renshaw A A., (2010), "Does a repeated benign aspirate change the risk of malignancy after an initial atypical thyroid fine-needle aspiration?", Am J Clin Pathol, 134 (5), pp 788-792 82 Rossi E D., et al., (2019), "Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features (NIFTP): Update and Diagnostic Considerations-a Review", Endocr Pathol, 30 (2), pp 155-162 83 Sahin M., et al., (2005), "PPARgamma staining as a surrogate for PAX8/PPARgamma fusion oncogene expression in follicular neoplasms: clinicopathological correlation and histopathological diagnostic value", J Clin Endocrinol Metab, 90 (1), pp 463-468 g 84 Sherman S I., (2003), "Thyroid carcinoma", Lancet, 361 (9356), pp 501-511 85 Shi Y F., et al., (1991), "High rates of ras codon 61 mutation in thyroid tumors in an iodide-deficient area", Cancer Res, 51 (10), pp 2690-2693 86 Straccia P., et al., (2015), "A meta-analytic review of the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: Has the rate of malignancy in indeterminate lesions been underestimated?", Cancer Cytopathol, 123 (12), pp 713-722 87 Su X., et al., (2016), "Radiation exposure, young age, and female gender are associated with high prevalence of RET/PTC1 and RET/PTC3 in papillary thyroid cancer: a meta-analysis", Oncotarget, (13), pp 16716-16730 88 Tallini G and S L Asa, (2001), "RET oncogene activation in papillary thyroid carcinoma", Adv Anat Pathol, (6), pp 345-354 89 Tang K T and C H Lee, (2010), "BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: pathogenic role and clinical implications", J Chin Med Assoc, 73 (3), pp 113-128 90 Tessler F N., et al., (2017), "ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TI-RADS Committee", J Am Coll Radiol, 14 (5), pp 587-595 91 Tomoda C., et al., (2004), "Cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma: clue to early detection of familial adenomatous polyposisassociated colon cancer", World J Surg, 28 (9), pp 886-889 92 Trimboli P., et al., (2020), "Testing for BRAF (V600E) Mutation in Thyroid Nodules with Fine-Needle Aspiration (FNA) Read as Suspicious for Malignancy (Bethesda V, Thy4, TIR4): a Systematic Review and Metaanalysis", Endocr Pathol, 31 (1), pp 57-66 93 Trimboli P., et al., (2014), "Clinical characteristics as predictors of malignancy in patients with indeterminate thyroid cytology: a meta-analysis", Endocrine, 46 (1), pp 52-59 94 Trimboli P., et al., (2008), "Analysis of clinical, ultrasound and colour flowDoppler characteristics in predicting malignancy in follicular thyroid neoplasms", Clin Endocrinol (Oxf), 69 (2), pp 342-344 95 Tufano R P., et al., (2012), "BRAF mutation in papillary thyroid cancer and its value in tailoring initial treatment: a systematic review and metaanalysis", Medicine (Baltimore), 91 (5), pp 274-286 96 Tunbridge W M., et al., (1977), "The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey", Clin Endocrinol (Oxf), (6), pp 481493 97 Vander J B., et al., (1968), "The significance of nontoxic thyroid nodules Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy", Ann Intern Med, 69 (3), pp 537-540 98 VanderLaan P A., et al., (2011), "Clinical outcome for atypia of undetermined significance in thyroid fine-needle aspirations: should repeated fna be the preferred initial approach?", Am J Clin Pathol, 135 (5), pp 770-775 h 99 Varshney R., et al., (2014), "Ultrasound-guided fine-needle aspiration of thyroid nodules: does size matter?", Am J Otolaryngol, 35 (3), pp 373-376 100 Vasko V., et al., (2003), "Specific pattern of RAS oncogene mutations in follicular thyroid tumors", J Clin Endocrinol Metab, 88 (6), pp 2745-2752 101 Wang N., et al., (2014), "TERT promoter mutation as an early genetic event activating telomerase in follicular thyroid adenoma (FTA) and atypical FTA", Cancer, 120 (19), pp 2965-2979 102 Wang Y., et al., (2007), "High prevalence and mutual exclusivity of genetic alterations in the phosphatidylinositol-3-kinase/akt pathway in thyroid tumors", J Clin Endocrinol Metab, 92 (6), pp 2387-2390 103 Welch H G and G M Doherty, (2018), "Saving Thyroids - Overtreatment of Small Papillary Cancers", N Engl J Med, 379 (4), pp 310-312 104 Xing M., (2013), "Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer", Nat Rev Cancer, 13 (3), pp 184-199 105 Xing M., et al., (2014), "BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence", J Clin Oncol, 32 (25), pp 2718-2726 106 Zahedi A., et al., (2020), "Risk for Thyroid Cancer Recurrence Is Higher in Men Than in Women Independent of Disease Stage at Presentation", Thyroid, 30 (6), pp 871-877 107 Han Y., et al., (2017), "[Diagnostic values of BRAF(V600E) mutation analysis and Bethesda system for reporting thyroid cytopathology in thyroid nodules with TIRADS and 5]", Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 52 (9), pp 686-691 108 Liu Chunping, et al., (2017), "Reevaluating the prognostic significance of male gender for papillary thyroid carcinoma and microcarcinoma: a SEER database analysis", Scientific reports, (1), pp 1-8 109 Lloyd R.V., et al., (2017), WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs, International Agency for Research on Cancer, 110 Nikiforov Y E., (2017), "Role of Molecular Markers in Thyroid Nodule Management: Then and Now", Endocr Pract, 23 (8), pp 979-988 111 Rosai J., (2011), Rosai and Ackerman's Surgical Pathology E-Book, Elsevier Health Sciences, 112 Tessler Franklin N, et al., (2017), "ACR thyroid imaging, reporting and data system (TI-RADS): white paper of the ACR TI-RADS committee", Journal of the American college of radiology, 14 (5), pp 587-595 i PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Họ tên: Năm sinh: Giới: Nam Nữ Đa ổ: Có Khơng Kích thước nhân giáp: Nhóm TIRADS: TIRADS TIRADS TIRADS Mã lam FNA: Nhóm Bethesda: Nhóm III Nhóm IV Nhóm V Kết đột biến: BRAF V600E PAX8/PPARγ HRAS RET/PTC1 KRAS RET/PTC3 NRAS Mã lam giải phẫu bệnh: Kết giải phẫu bệnh: Lành tính Ác tính Kết mơ học: j PHỤ LỤC 2: DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT HỌ TÊN TUỔI MÃ FNA MÃ GPB TRẦN THỊ BÍCH T 35 SA20.3312 HD20.155 NGUYỄN QUỐC V 24 SA20.4195 DV20.1199 TRẦN THỊ THU M 56 SA20.3484 HD20.170 PHÙNG THỊ N 45 SA20.3675 HD20.159 CHÂU THỊ KIM K 32 SA20.4036 DV20.1200 PHẠM THỊ H 31 A19.3802 A20.2699 PHẠM VĂN P 40 SA20.3751 A20.2482 PHẠM THỊ THANH T 42 SA20.4065 DV20.1463 TRẦN THỊ M 52 SA19.47563 DV20.1197 10 ĐOÀN THỊ T 47 SA20.863 DV20.1283 11 PHẠM VĂN V 36 SA20.4518 DV20.1170 12 HUỲNH THỊ TUYẾT N 50 SA20.4786 DV20.1169 13 HUỲNH THỊ T 47 SA20.3255 A20.2105 14 NGUYỄN THỊ P 45 SA20.3792 A20.2322 15 TRẦN THỊ ÁNH T 26 SA20.592 16 HOÀNG THỊ P 43 SA20.4980 17 LÊ THỊ T 44 SA20.5080 DV20.1538 18 PHÙNG THỊ HẢI L 44 SA20.5114 HD20.184 19 HOÀNG THỊ O 44 SA20.4813 DV20.1480 20 LÊ THỊ T 27 SA20.4603 DV20.1394 21 TRẦN THỊ THU H 26 SA20.5100 DV20.1395 22 TRẦN THỊ THU H 28 SA20.5322 DV20.1336 23 CHU THỊ L 22 SA19.42141 A20.2362 24 NGUYỄN HOÀNG N 43 SA19.38062 A20.2106 A20.2330 BE20.71 DV20.1369 DL20.173 k 25 BÙI KIM T 34 SA20.3365 A20.1287 26 LÊ THỊ NGỌC H 39 SA20.1129 DV20.1363 27 LÊ THỊ M 67 SA20.2541 DV20.1458 28 LÊ THỊ H 47 SA20.3869 A20.1184 29 PHẠM MINH T 32 SA20.5870 A20.1373 30 LÊ THỊ TUYẾT L 37 F20.881 DV20.1560 Ban Chủ nhiệm TPHCM, ngày 18/9/2020 khoa Giải Phẫu Bệnh Xác nhận BV Ung Bướu TPHCM l PHỤ LỤC 3: GIẤY CHẤP THUẬN Y ĐỨC ... 3-13 Số nhân giáp phân theo đột biến gen Tỉ lệ đột biến gen BRAF V600E chiếm 63% tương ứng với 19 trường hợp Số nhân giáp khơng có đột biến gen trường hợp (23%) trường hợp có đột biến gen NRAS... thước nhân giáp loại đột biến gen Kích thước nhân giáp có đột biến gen BRAF V600E thấp nhân giáp có đột biến gen NRAS âm tính Sự khác biệt kích thước nhân giáp loại đột biến gen có ý nghĩa thống... đến gen chính, gồm tái xếp gen RET/PTC NTRK1/3, đột biến gen RAS BRAF Xác suất đột biến gen xung khắc với nhau, tức có đột biến gen khơng có đột biến gen cịn lại chúng chiếm đến 70% đột biến gen