Khảo sát tỉ lệ hla b 5801 trên bệnh nhân dị ứng da do điều trị bằng allopurinol

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC KHẢO SÁT TỈ LỆ HLA-B*5801 TRÊN BỆNH NHÂN DỊ ỨNG DA DO ĐIỀU TRỊ BẰNG ALLOPURINOL Đơn vị chủ trì nhiệm vụ: Bộ mơn Sinh lý-Sinh lý bệnh Miễn dịch, Khoa Y Chủ trì nhiệm vụ: TS MAI PHƯƠNG THẢO - TS ĐỖ ĐỨC MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2019 BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC KHẢO SÁT TỈ LỆ HLA-B*5801 TRÊN BỆNH NHÂN DỊ ỨNG DA DO ĐIỀU TRỊ BẰNG ALLOPURINOL Đơn vị chủ trì nhiệm vụ: Bộ mơn Sinh lý-Sinh lý bệnh Miễn dịch, Khoa Y Chủ trì nhiệm vụ: TS MAI PHƯƠNG THẢO - TS ĐỖ ĐỨC MINH THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2019 DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI VÀ ĐƠN VỊ PHỐI HỢP CHÍNH Danh sách thành viên tham gia nghiên cứu: Họ tên Chuyên ngành Cơ quan công tác Mai Phương Thảo Sinh lý học ĐH Y Dược TP.HCM Đỗ Duy Anh Sinh lý học ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Lê Gia Hoàng Linh Y sinh học phân tử ĐH Y Dược TP.HCM Đỗ Đức Minh Y sinh học phân tử ĐH Y Dược TP.HCM STT Nơi thực đề tài: Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh MỤC LỤC Bảng chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 10 1.1 Bệnh gout 10 1.2 Dị ứng da thuốc 13 1.3 Biến thể HLA-B*58:01 18 1.4 Tình hình nghiên cứu HLA-B*58:01 21 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 Đối tượng nghiên cứu 24 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.3 Phương pháp phân tích gien 27 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 31 2.5 Y đức 32 Chương KẾT QUẢ 33 3.1 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 34 3.2 Mối liên hệ kiểu gien HLA-B*58:01 dạng dị ứng da allopurinol 35 Chương BÀN LUẬN 37 4.1 Tỷ lệ mang gien mối liên hệ kiểu gien HLA-B*58:01 dạng dị ứng da allopurinol 38 4.2 Giá trị chẩn đoán ứng dụng lâm sàng 42 KẾT LUẬN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 BẢNG CHỮ VIẾT TẮT CI Confidence interval - Khoảng tin cậy DiHS Drug-induced hypersensitivity syndrome Hội chứng mẫn cảm thuốc DIP Drug-induced pruritus - Ngứa thuốc DRESS Drug reaction with eosinophila & systemic symptoms Phản ứng da thuốc tăng eosinophil triệu chứng toàn thân HLA Human leukocyte antigen - Kháng nguyên bạch cầu người MPE Maculopapular exanthema - Phát ban dạng dát sẩn OR Odds ratio - Tỷ số odds (tỷ số số chênh) PCR Polymerase chain reaction SJS Stevens-Johnson syndrome - Hội chứng Stevens-Johnson SSP PCR-sequence specific primers Kỹ thuật PCR sử dụng mồi đặc hiệu TCR T-cell receptor - Thụ thể tế bào T TEN Toxic epidermal necrolysis - Hoại tử thượng bì độc tính DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Các thuốc thử kit PG5801 29 Bảng 3.1 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 mẫu nghiên cứu 34 Bảng 3.2 Mối liên hệ kiểu gien HLA-B*58:01 dạng dị ứng da 35 Bảng 3.3 Các giá trị chẩn đoán kiểu gien HLA-B*58:01 dị ứng da nặng allopurinol 35 Bảng 4.1 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 dân số chung nhóm dung nạp thuộc chủng tộc khác 38 Bảng 4.2 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 mối liên hệ với dị ứng da nặng nghiên cứu tương tự giới 40 Bảng 4.3 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 mối liên hệ với dị ứng nặng nhẹ nghiên cứu tương tự giới 41 Bảng 4.4 Giá trị chẩn đoán kiểu gien HLA-B*58:01 dị ứng nặng allopurinol nghiên cứu giới 43 DANH MỤC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 nhóm khảo sát 34 Hình 1.1: Sơ đồ tóm tắt q trình thối giáng purine thành acid uric, chế tác động thuốc hạ acid uric máu (Nguồn: [16]) 12 Hình 2.2: Minh họa chức trình diện kháng nguyên cho tế bào T phân tử HLA lớp I lớp II (Nguồn: [21]) 15 Hình 2.3: Minh họa cấu tạo phân tử HLA lớp I (Nguồn: [21]) 15 Hình 2.4: Hình ảnh minh họa cho liên kết đặc hiệu TCR-HLA theo chế hapten (A) chế p-i (B) (Nguồn: [28]) 16 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt bước tiến hành nghiên cứu 26 Hình 2.2 Hệ thống tách chiết DNA (ảnh chụp thực tế) 27 Hình 2.3 Bộ kit PG5801 loại 48 phản ứng sử dụng nghiên cứu (ảnh chụp thực tế) 28 Hình 2.4 Quy trình tiến hành phân tích kiểu gien HLA-B*58:01 sử dụng kit PG5801 (Nguồn: [26]) 28 Hình 2.5 Sơ đồ bố trí giếng kit PG5801 (Nguồn: [26]) 29 Hình 2.6 Hệ thống máy PCR (bên trái) buồng thao tác (bên phải) dùng phân tích kiểu gien HLA-B*58:01 (ảnh chụp thực tế) 30 Hình 3.1 Sơ đồ tóm tắt phân nhóm mẫu nghiên cứu 33 THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƯỜNG Thơng tin chung:  Tên đề tài: KHẢO SÁT TỈ LỆ HLA-B*5801 TRÊN BỆNH NHÂN DỊ ỨNG DA DO ĐIỀU TRỊ BẰNG ALLOPURINOL  Mã số:  Chủ nhiệm đề tài: TS BS Mai Phương Thảo Điện thoại: 0918329999 Email: drmaithao@ump.edu.vn (maithao292@gmail.com)  Đơn vị quản lý chuyên môn: Khoa Y, Bộ môn Sinh lý – Sinh lý bệnh Miễn dịch  Thời gian thực hiện: từ 02/7/2018 đến 1/7/2019 Mục tiêu: Đánh giá tính khả thi việc khảo sát HLA-B*5801 cho bệnh nhân trước định điều trị allopurinol nhằm giảm nguy phản ứng nặng da Nội dung chính:  Xác định tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 bệnh nhân gout điều trị với allopurinol  Phân tích mối liên hệ kiểu gien HLA-B*58:01 với dị ứng da nặng nhẹ bệnh nhân gout điều trị với allopurinol Kết đạt được:  Chứng minh mối liên hệ rõ rệt kiểu gien HLA-B*5801 dị ứng da nặng allopurinol bệnh nhân gout  Hướng dẫn 01 học viên sau đại học làm luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Khoa học y sinh (mã ngành 8720101) ĐH Y Dược TP.HCM ĐẶT VẤN ĐỀ Gout dạng viêm khớp phổ biến có xu hướng gia tăng nhiều quốc gia giới [18], [19], [29] Bệnh tinh thể acid uric tích tụ mơ gây viêm mạn tính, lâu dài làm biến dạng chức khớp Trọng tâm điều trị gout đưa nồng độ acid uric máu ngưỡng mục tiêu [17], [31], với allopurinol thuốc sử dụng phổ biến [6], [29] Một tác dụng ngoại ý allopurinol dị ứng da với mức độ thay đổi từ nhẹ đến nặng Trong số đó, dị ứng da nặng nhóm hội chứng có biểu nặng toàn thân, gây tổn thương đa quan, tiên lượng xấu tỷ lệ tử vong từ 25 đến 30% [3], [8], [12], [30] Tác giả Hung (2005) tìm mối liên quan chặt chẽ dị ứng da nặng allopurinol gien HLA-B*58:01 người Đài Loan [13] Cụ thể, 100% bệnh nhân dị ứng nặng có mang gien HLA-B*58:01, tỷ lệ nhóm dung nạp 15% (OR 580,3) [13] Các nghiên cứu tiến hành sau người Trung Quốc, Hồng Kông, Hàn Quốc Thái Lan cho kết tương tự (OR 97,8 - 348,3), tỷ lệ mang gien dân số chung từ đến 20% [5], [8], [15], [36] Trong đó, nghiên cứu thực người Nhật Bản châu Âu lại cho tỷ lệ mang gien nhóm dị ứng da nặng thấp (dưới 60%), mối liên hệ yếu (OR 40,8 - 80), tỷ lệ gien dân số chung thấp (dưới 2%) [9], [11], [16], [22], [37] Hiện nay, việc tầm soát gien HLA-B*58:01 trước kê toa allopurinol nhằm dự phòng dị ứng da nặng chưa thống Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012 khuyến cáo nên thực tầm soát gien số chủng tộc nguy cao, gồm người Hán, Hàn Quốc Thái Lan [17] Tại Việt Nam, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015) khảo sát 22 trường hợp dị ứng da nặng allopurinol bệnh viện Bạch Mai 75 người khỏe mạnh, cho tỷ lệ mang gien 95,5% 18,7% (OR 91) [1] Kết bước đầu gợi ý Việt Nam thuộc nhóm chủng tộc châu Á nguy cao, có khả việc tầm sốt gien HLA-B*58:01 nhằm dự phịng dị ứng da nặng hiệu cần thiết Trong đó, chưa có nghiên cứu tập trung đánh giá nguy dị ứng bệnh nhân gout điều trị với allopurinol Việt Nam, người Việt có nhiều đặc điểm di truyền tương đồng với người Hán người Thái Mặt khác, chưa có nghiên cứu khảo sát mối liên hệ HLA*B58:01 dị ứng da nhẹ Việt Nam Do đó, thực nghiên cứu nhằm khảo sát tỷ lệ kiểu gien HLA-B*58:01 đối tượng bệnh nhân gout điều trị với allopurinol, mối liên hệ kiểu gien với phản ứng dị ứng da mức độ nhẹ nặng MỤC TIÊU TỔNG QUÁT: Khảo sát kiểu gien HLA-B*58:01 bệnh nhân gout điều trị với allopurinol phòng khám Viện Gút Thành phố Hồ Chí Minh khoa Bệnh Nhiệt Đới bệnh viện Chợ Rẫy MỤC TIÊU CỤ THỂ: Xác định tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 bệnh nhân gout điều trị với allopurinol Phân tích mối liên hệ kiểu gien HLA-B*58:01 với dị ứng da nặng nhẹ bệnh nhân gout điều trị với allopurinol 36 Độ nhạy (Sn) = Độ đặc hiệu (Sp) = = = = 100% = Giá trị tiên đốn âm (NPV) = 0,9297 = 92,97% ×( =( ) )× =( ×( ) , ×( , ) )× , , ×( )×( ) , ) = = 100% Giá trị tiên đốn dương (PPV) = = × × ( × , × , ( , )( , ) = 2,77 = 2,77% Với P tần suất dị ứng nặng xảy nhóm dùng allopurinol, ước tính 0,02% theo tác giả Kang (2011) [15], Cheng (2012) [7] Sukasem (2016) [35] Nhận xét: Độ nhạy giá trị tiên đoán âm HLA-B*58:01 đạt 100% dự đoán khả bị dị ứng da nặng allopurinol, tức khơng có trường hợp khơng mang gien xảy dị ứng Mặt khác, độ đặc hiệu không đạt giá trị tuyệt đối (92,97%) giá trị tiên đốn dương thấp (2,77%), tức có nhiều trường hợp mang gien không bị dị ứng với allopurinol 37 CHƯƠNG BÀN LUẬN Gout bệnh lý thường gặp, với phần lớn bệnh nhân điều trị allopurinol nhằm hạ mức acid uric máu xuống ngưỡng mục tiêu Tần suất dị ứng da allopurinol vào khoảng 2%, đa phần dị ứng nhẹ, số dị ứng nặng có dự hậu xấu [23], [33] Một tiến quan trọng gần lĩnh vực nghiên cứu phản ứng bất lợi da thuốc việc tìm mối liên hệ với HLA Kể từ phát tác giả Hung (2005) mối liên hệ rõ rệt HLA-B*58:01 dị ứng nặng [13], nhiều nghiên cứu khắp giới suốt 10 năm qua khẳng định mối liên hệ này, hiệu ứng dụng vào thực tế lâm sàng Các kết mở hướng việc tiên đốn phịng ngừa biến cố dị ứng da thuốc, vốn xem đặc dị khơng thể dự đốn Bên cạnh đó, phát triển nghiên cứu dược di truyền giúp lý giải phần chế bệnh sinh mối liên hệ Tại Việt Nam, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015) lần khảo sát mối liên hệ HLA-B*58:01 dị ứng nặng người Việt tỉnh phía Bắc [1], cho kết tương đồng với chủng tộc nguy cao giới người Hán, Thái Lan Hàn Quốc Nghiên cứu khảo sát thực tỉnh phía Nam, có cỡ mẫu 158 bệnh nhân, gồm 128 ca dung nạp, 23 ca dị ứng nhẹ ca dị ứng nặng (SJS-TEN) Bên cạnh khảo sát thêm mối liên hệ HLA-B*58:01 dị ứng nhẹ, nghiên cứu chúng tơi tập trung vào đối tượng có chẩn đoán gout điều trị với allopurinol 38 4.1 TỶ LỆ MANG GIEN VÀ MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GIEN HLAB*58:01 VÀ CÁC DẠNG DỊ ỨNG DA DO ALLOPURINOL 4.1.1 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 dân số chung nhóm dung nạp Trong dân số chung, tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga có nhóm chứng 75 người Việt Nam khỏe mạnh cho tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 18,7%, thấp người Đài Loan cao người Trung Quốc, Hàn Quốc Thái Lan Nghiên cứu sử dụng nhóm chứng 128 bệnh nhân gout dung nạp allopurinol với tỷ lệ mang gien 7,0%, thấp người Đài Loan, Hàn Quốc Trung Quốc, cao người Thái Lan (Bảng 4.1) Bảng 4.1 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 dân số chung nhóm dung nạp thuộc chủng tộc khác Dân số chung Nhóm dung nạp Cỡ mẫu % Cỡ mẫu % Đài Loan 93 20,3 135 14,8 [13] Kang (2011) Hàn Quốc 485* 12,2 57 10,5 [15] Cao (2012) Trung Quốc 572* 14,0 63 11,1 [5] Thái Lan 1095* 10,1 100 4,0 [35] 75 18,7 - - [1] - - 128 7,0 Nghiên cứu Quốc gia Hung (2005) Sukasem (2016) Nga (2015) Chúng Việt Nam * Số liệu tác giả lấy từ sở liệu HLA nghiên cứu lớn chủng tộc Trong hầu hết nghiên cứu, tỷ lệ mang gien nhóm dung nạp có phần thấp so với dân số chung (Bảng 4.1) Khi so sánh với tỷ lệ dân số khỏe mạnh lấy từ nghiên cứu tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga, chúng tơi nhận thấy có tương đồng mà tỷ lệ nhóm dung nạp (7,0%) thấp dân số chung (18,7%) 39 Một điểm đáng lưu ý so sánh với nghiên cứu tương tự giới, chênh lệch tỷ lệ mang gien dân số chung nhóm dung nạp Việt Nam lớn Nếu loại trừ yếu tố cỡ mẫu nhỏ, thời điểm khu vực lấy mẫu khác nhau, ngun nhân khác biệt đối tượng nghiên cứu: mẫu nghiên cứu tập trung thực bệnh nhân gout có tỷ lệ nam giới cao Điều gợi ý tỷ lệ HLAB*58:01 nam giới bị gout dung nạp với allopurinol thực thấp so với nhóm người dùng allopurinol nói riêng, so với dân số chung nói chung 4.1.2 Mối liên hệ với dị ứng da nặng allopurinol Mối liên hệ HLA-B*58:01 phản ứng dị ứng allopurinol tập trung nghiên cứu kể từ báo cáo tác giả Hung 51 ca dị ứng da nặng Đài Loan với tỷ lệ 100% mang gien HLA-B*58:01, tỷ lệ mang gien nhóm dung nạp đạt 15% (OR 580,3 so với nhóm dung nạp, 95% CI 34,4-9780,9) [13] Các nghiên cứu khác giới so sánh nhóm dị ứng nặng với nhóm dung nạp khẳng định mối liên hệ rõ rệt người Hán Trung Quốc, Đài Loan, Hồng Kông, người Thái Lan người Hàn Quốc (Bảng 4.2 Bảng 4.3) Mô tả loạt ca dị ứng với allopurinol tác giả Lee tiến hành Úc ghi nhận tổng số ca dị ứng nặng có mang gien HLA-B*58:01, có trường hợp người gốc Đơng Nam Á [20] Với tỷ lệ người gốc Á chiếm khoảng 1/10 dân số nước Úc, tác giả nhấn mạnh nguy mắc dị ứng nặng allopurinol cao rõ rệt người gốc Á so với người gốc Âu Mỹ, tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 nhóm dị ứng nặng cao vượt trội Tại châu Âu, nghiên cứu đa trung tâm cho tỷ lệ bệnh nhân dị ứng nặng dương tính với HLA-B*58:01 từ 42,8-55% (OR 13,63 - 80,08 so với dân 40 số chung) [9], [22] Hai nghiên cứu thực Nhật Bản cho kết tương tự (OR 40,8-62,8 so với dân số chung) [16], [37] Sự khác biệt phần lý giải tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 vốn thấp người châu Âu Nhật Bản (< 1-2%) [9], [16], [22], [37] Bảng 4.2 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 mối liên hệ với dị ứng da nặng nghiên cứu tương tự giới Tỷ lệ HLA-B*58:01, % Nghiên cứu Hung (2005) Quốc gia Kiểu hình Nhóm bệnh Nhóm chứnga OR* Đài Loan SJS-TEN DRESS 100% 14,8% 580,3 [13] Tassaneeyakul Thái Lan (2009) SJS-TEN 100% 13,0% 348,3 [36] Kang (2011) Hàn Quốc SJS-TEN DRESS 92,3% 10,5% 97,8 [15] Chiu (2012) Hồng Kông SJS-TEN DRESS 100% 13,0% 229,7 [8] Nga (2015) Việt Nam SJS-TEN DRESS 95,4% 18,6% b 91,5 [1] Chúng Việt Nam SJS-TEN 100% 7,0% 188,7 a Người dung nạp allopurinol; b Người khỏe mạnh; * Các giá trị p < 0,05 Trong nghiên cứu thực người Việt, mối liên hệ HLA-B*58:01 dị ứng nặng allopurinol rõ rệt Kiểu gien phát toàn bệnh nhân dị ứng da nặng, đạt tỷ lệ mang gien 100%, so với 7,0% nhóm dung nạp (OR 188,68; 95% CI 9,993562,05) Tác giả Đỗ Thị Quỳnh Nga (2015) thực nghiên cứu tương tự bệnh viện Bạch Mai cho kết tương đồng, với tỷ lệ mang gien 95,4% so với 18,6% nhóm người khỏe mạnh (OR 91,5; 95% CI 11,3- 41 738,7) [1] Qua khảo sát phía Bắc chúng tơi phía Nam, thấy kiểu gien HLA-B*58:01 người Việt Nam có mối liên hệ rõ rệt với dị ứng da nặng allopurinol, với 95-100% đối tượng mang gien 4.1.3 Mối liên hệ với dị ứng da nhẹ allopurinol Hiện có báo cáo mối liên hệ HLA-B*58:01 dị ứng da nhẹ allopurinol Nghiên cứu Trung Quốc phát toàn 22 trường hợp bệnh nhân dị ứng nhẹ có mang gien HLA-B*58:01 (tỷ lệ 100%; OR 339,0) [5] Nghiên cứu tương tự Thái Lan cho kết trường hợp dương tính (tỷ lệ 85,7%; OR 144,0) [35] Trái lại, khảo sát người Bồ Đào Nha phát trường hợp dị ứng nhẹ có mang gien, khiến tỷ lệ mang gien nhóm khác biệt khơng có ý nghĩa so với nhóm dung nạp [11] (Bảng 4.3) Bảng 4.3 Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 mối liên hệ với dị ứng nặng nhẹ nghiên cứu tương tự giới Tỷ lệ HLA-B*58:01, % Nghiên cứu Quốc gia Cao (2012) Trung Quốc Goncalo (2013) Bồ Đào Nha Sukasem Thái Lan (2016) Chúng tơi a Việt Nam Kiểu hình Nhóm bệnh SJS-TEN 100% MPE 100% SJS-TEN 66,7% MPE 16,6% SJS-TEN 100% MPE 85,7% SJS-TEN 100% MPE 8,7% Nhóm chứnga 11,1% ORb 248,6 339,0 39,1 4,3% 4,0% 7,0% * 579,0 144,0 188,7 * Người dung nạp allopurinol; b Các giá trị p < 0,05; * Mối liên hệ khơng có ý nghĩa [5] [11] [35] 42 Theo tìm hiểu chúng tơi, chưa có nghiên cứu khảo sát kiểu gien HLA-B*58:01 người bị dị ứng nhẹ allopurinol Việt Nam Khảo sát 23 đối tượng dị ứng nhẹ cho kết ca dương tính, tỷ lệ mang gien 8,7% (OR 1,26 so với nhóm dung nạp, 95% CI 0,126,72 chứa giá trị 1) Chúng tơi đến kết luận: khơng tìm thấy mối liên hệ HLA-B*58:01 dị ứng nhẹ allopurinol mẫu nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang tác giả Lee Úc báo cáo 12 ca dị ứng nhẹ (trong có người gốc Đơng Nam Á 11 người da trắng) cho kết tương đồng: khơng có bệnh nhân mang gien HLA-B*58:01 [20] Phân tích tác giả Jung bệnh nhân suy thận mạn sử dụng allopurinol Hàn Quốc cho thấy HLA-B*58:01 dương tính trường hợp dị ứng nặng, lại âm tính trường hợp dị ứng nhẹ [14] Các kết gợi ý HLA-B*58:01 đặc hiệu với dị ứng nặng, không đủ đặc hiệu với thể dị ứng da nhẹ Kết nghiên cứu khác biệt, khác chủng tộc khảo sát Qua nghiên cứu chúng tôi, HLA-B*58:01 khơng có mối liên hệ với dị ứng da nhẹ, tương đồng với báo cáo Hàn Quốc, Úc Bồ Đào Nha, không tương đồng với báo cáo Trung Quốc Thái Lan 4.2 GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG 4.2.1 Các giá trị chẩn đoán HLA-B*58:01 Từ nghiên cứu người châu Á, HLA-B*58:01 có giá trị tiên đốn âm lên đến 100%, tức giá trị gần tuyệt đối việc phòng tránh dị ứng nặng allopurinol Trong nghiên cứu chúng tơi, độ nhạy giá trị tiên đốn âm đạt 100%, độ đặc hiệu 92,97%, giá trị tiên đoán dương 2,77% (Bảng 5.4) 43 Bảng 4.4 Giá trị chẩn đoán kiểu gien HLA-B*58:01 dị ứng nặng allopurinol nghiên cứu giới Các giá trị chẩn đoán*, % Nghiên cứu Quốc gia Sn Sp PPV NPV Kang (2011) Hàn Quốc 92,00 89,50 2,06 99,98 [15] Cheng (2015) Trung Quốc 94,6 88,0 1,6 100 [7] 100 89,90 8,26 100 [35] 100 92,97 2,77 100 - Sukasem (2016) Thái Lan Chúng Việt Nam * Với tần suất bệnh ước tính 0,2-0,24%; Sn: độ nhạy (sensitivity); Sp: độ đặc hiệu (specificity); PPV: giá trị tiên đoán dương (positive predictive value); NPV: giá trị tiên đoán âm (negative predictive value) Đã có nhiều khuyến cáo nên cân nhắc thật kỹ lợi ích nguy trước kê toa allopurinol cho đối tượng biết trước có mang gien HLA-B*58:01 [10] Phác đồ điều trị gout Hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) năm 2012 đưa khuyến cáo: việc tầm soát gien HLA-B*58:01 nhằm dự phòng phản ứng bất lợi da nên cân nhắc nhóm bệnh nhân thuộc chủng tộc có tỷ lệ mang gien cao mối liên hệ mạnh, cụ thể người Hán, Hàn Quốc Thái Lan [17] Với kết từ nghiên cứu chúng tơi, Việt Nam thuộc nhóm chủng tộc cần khuyến cáo tầm soát HLA-B*58:01 4.2.2 Hiệu áp dụng lâm sàng Cho đến nay, việc tầm sốt gien nhằm dự phịng dị ứng nặng allopurinol chưa thống nhất, giá thành thời gian xét nghiệm giảm Một lý giá trị tiên đốn âm HLAB*58:01 không cao nghiên cứu người Âu Mỹ Nhật Bản 44 Một xét nghiệm âm tính khơng hồn tồn loại trừ khả xảy dị ứng Có thể thấy, HLA-B*58:01 yếu tố nguy mạnh điều kiện cần để hình thành dị ứng da Mặt khác, HLA-B*58:01 khơng hồn tồn đặc hiệu cho dị ứng da Tại quốc gia châu Á, giá trị tiên đoán âm độ nhạy HLAB*58:01 cao (trên 90%), giá trị tiên đoán dương thấp (dưới 10%) tần suất xảy dị ứng nặng allopurinol dân số thấp (dưới 0,2%) tỷ lệ mang gien dân số lại cao (từ 9,9% đến 14,8% người Hán) [32] Việc giới hạn sử dụng allopurinol, thuốc rẻ tiền hiệu quả, để thay thuốc hạ acid uric máu khác (vd febuxostat, probenecid) đẩy chi phí điều trị lên cao giảm hiệu hạ acid uric máu, độ an toàn lâu dài thuốc thay theo dõi Tuy nhiên, xét nghiệm HLA-B*58:01 dân số có tỷ lệ mang gien cao giúp phòng tránh số lượng đáng kể trường hợp dị ứng nặng allopurinol, đặc biệt giảm tỷ lệ tử vong dị ứng với thuốc Việc xét nghiệm HLA-B*58:01 hữu ích quốc gia phát triển đa chủng tộc (như Hoa Kỳ, Úc, Malaysia Singapore), với số lượng người gốc Á, đặc biệt người Hán Đông Nam Á, khơng nhỏ Nếu bệnh nhân thuộc nhóm chủng tộc (hoặc có phả hệ huyết thống liên quan), nhà lâm sàng cần tư vấn chi tiết có mặt loại xét nghiệm giúp đánh giá nguy dị ứng Bệnh nhân yêu cầu thực xét nghiệm cảm thấy lo lắng nguy dị ứng da Nếu kết trả dương tính, trước sẵn có thuốc thay nhiều quốc gia phát triển, nhiều bệnh nhân lựa chọn dùng thuốc thay biết rõ khả xảy dị ứng thấp 45 Tác giả Jung ghi nhận nguy xảy dị ứng nặng allopurinol lên đến 18% nhóm đối tượng có mang gien HLA-B*58:01 bị suy giảm chức thận [14] Khi đó, việc sử dụng nhóm thuốc hạ acid uric máu khác thay cho allopurinol cần thiết Mặt khác, nguy người mang gien HLAB*58:01 không bị suy giảm chức thận có 2,7% [13] Việc xử trí phù hợp nhóm đối tượng cịn bàn cãi q trình nghiên cứu Các lựa chọn có gồm: (1) thay allopurinol thuốc hạ acid uric máu khác, nhiên kèm phản ứng bất lợi thuốc thay chi phí điều trị cao hơn; (2) sử dụng phác đồ “dung nạp allopurinol” theo đề xuất tác giả Stamp (2014) [33]: khởi đầu với liều 50 mg/tuần (chưa đến 10 mg/ngày), tăng liều dần tháng, vốn phức tạp tốn nhiều thời gian, đặc biệt áp dụng diện rộng 4.2.3 Các yếu tố nguy phối hợp dị ứng da thuốc Xét chế bệnh sinh dị ứng da allopurinol, với vai trò gần chủ chốt tế bào T gây độc tế bào, hợp lý trình nhận diện phân tử oxypurinol giới hạn HLA lớp I HLA-B*58:01 Tuy nhiên, bên cạnh biến thể gien này, nhiều yếu tố khác chưa biết đến đóng vai trị quan trọng q trình Điều giúp lý giải hai vấn đề: (1) trường hợp người dùng allopurinol có mang gien HLAB*58:01 khơng bị dị ứng da, (2) tính đa dạng đặc điểm lâm sàng dị ứng da allopurinol Ở nhiều chủng tộc, bất cân xứng tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 cao tần suất dị ứng da thấp phản ánh thực tế, biến cố dị ứng đòi hỏi nhiều điều kiện phải đồng thời diện Với hiểu biết tại, dị ứng da thuốc nói chung dị ứng nặng allopurinol nói riêng có lẽ định yếu tố: (1) yếu tố môi trường đặc điểm phân tử thuốc đặc tính lý hóa, 46 liều lượng dược động thể, (2) yếu tố gien kích hoạt phản ứng dị ứng đặc hiệu với thuốc, (3) yếu tố gien định kiểu hình dị ứng lâm sàng 47 KẾT LUẬN Nghiên cứu thực 158 bệnh nhân gout điều trị với allopurinol Viện Gút Tp HCM Khoa Bệnh Nhiệt Đới, Bệnh viện Chợ Rẫy 06 tháng (từ tháng 12/2017 đến tháng 5/2018) đến kết luận sau: Tỷ lệ mang gien HLA-B*58:01 nam giới mắc bệnh gout dung nạp allopurinol 7,0% Có mối liên hệ rõ rệt HLA-B*58:01 dị ứng da nặng allopurinol (tỷ lệ mang gien 100%, OR 188,7) Không có mối liên hệ HLA-B*58:01 dị ứng da nhẹ allopurinol (tỷ lệ mang gien 8,7%, OR ý nghĩa) Kiểu gien HLA-B*58:01 có giá trị gần tuyệt đối việc loại trừ nguy dị ứng da nặng allopurinol (giá trị tiên đoán âm 100%) Người Việt Nam thuộc nhóm chủng tộc có mối liên hệ rõ rệt HLAB*58:01 dị ứng da nặng allopurinol 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nga Đ T Q et al (2015), "Khảo sát liên quan HLA-B*58:01 nguy mắc phản ứng dị ứng nặng điều trị allopurinol bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội", Tạp chí Y học dự phòng 25 (8 (168)), pp 396-400 [2] Ardern-Jones M R et al (2011), "Skin manifestations of drug allergy", Br J Clin Pharmacol 71 (5), pp 672-683 [3] Atzori L et al (2012), "Cutaneous adverse drug reactions to allopurinol: 10 year observational survey of the dermatology department Cagliari University (Italy)", J Eur Acad Dermatol Venereol 26 (11), pp 1424-1430 [4] Bontadini A (2012), "HLA techniques: typing and antibody detection in the laboratory of immunogenetics", Methods 56 (4), pp 471-476 [5] Cao Z H et al (2012), "HLA-B*58:01 allele is associated with augmented risk for both mild and severe cutaneous adverse reactions induced by allopurinol in Han Chinese", Pharmacogenomics 13 (10), pp 1193-1201 [6] Cea Soriano L et al (2011), "Contemporary epidemiology of gout in the UK general population", Arthritis Res Ther 13 (2), pp R39 [7] Cheng L et al (2015), "HLA-B*58:01 is strongly associated with allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han Chinese patients: a multicentre retrospective case-control clinical study", Br J Dermatol 173 (2), pp 555-558 [8] Chiu M L et al (2012), "Association between HLA-B*58:01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong", Br J Dermatol 167 (1), pp 44-49 [9] Cristallo A F et al (2011), "A study of HLA class I and class II 4-digit allele level in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis", Int J Immunogenet 38 (4), pp 303-309 [10] Fricke-Galindo I et al (2017), "An update on HLA alleles associated with adverse drug reactions", Drug Metab Pers Ther [11] Goncalo M et al (2013), "HLA-B*58:01 is a risk factor for allopurinolinduced DRESS and Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in a Portuguese population", Br J Dermatol 169 (3), pp 660-665 [12] Halevy S et al (2008), "Allopurinol is the most common cause of StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel", J Am Acad Dermatol 58 (1), pp 25-32 [13] Hung S I et al (2005), "HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol", Proc Natl Acad Sci U S A 102 (11), pp 4134-4139 49 [14] Jung J W et al (2011), "HLA-B58 can help the clinical decision on starting allopurinol in patients with chronic renal insufficiency", Nephrol Dial Transplant 26 (11), pp 3567-3572 [15] Kang H R et al (2011), "Positive and negative associations of HLA class I alleles with allopurinol-induced SCARs in Koreans", Pharmacogenet Genomics 21 (5), pp 303-307 [16] Kaniwa N et al (2008), "HLA-B locus in Japanese patients with antiepileptics and allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis", Pharmacogenomics (11), pp 1617-1622 [17] Khanna D et al (2012), "2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia", Arthritis Care Res (Hoboken) 64 (10), pp 1431-1446 [18] Kuo C F et al (2015), "Rising burden of gout in the UK but continuing suboptimal management: a nationwide population study", Ann Rheum Dis 74 (4), pp 661-667 [19] Kuo C F et al (2015), "Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors", Nat Rev Rheumatol 11 (11), pp 649-662 [20] Lee M H et al (2012), "Initiating allopurinol therapy: we need to know the patient's human leucocyte antigen status?", Intern Med J 42 (4), pp 411416 [21] Lichtman A H et al (2015), Cellular and molecular immunology, Eighth edition., Elsevier Saunders, Philadelphia, PA [22] Lonjou C et al (2008), "A European study of HLA-B in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis related to five high-risk drugs", Pharmacogenet Genomics 18 (2), pp 99-107 [23] Mockenhaupt M (2012), "Epidemiology of cutaneous adverse drug reactions", Chem Immunol Allergy 97, pp 1-17 [24] Murphy K et al (2016), Janeway's immunobiology, 9th edition., Garland Science/Taylor & Francis Group, LLC, New York, NY [25] Mustafa S S et al (2018), "Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: Presentation, Risk Factors, and Management", Curr Allergy Asthma Rep 18 (4), pp 26 [26] PharmigeneInc [27] Picascia A et al (2016), "From HLA typing to anti-HLA antibody detection and beyond: The road ahead", Transplant Rev (Orlando) 30 (4), pp 187194 50 [28] Pichler W J et al (2016), "Classification of Drug Hypersensitivity into Allergic, p-i, and Pseudo-Allergic Forms", Int Arch Allergy Immunol 171 (34), pp 166-179 [29] Rai S K et al (2017), "The rising prevalence and incidence of gout in British Columbia, Canada: Population-based trends from 2000 to 2012", Semin Arthritis Rheum 46 (4), pp 451-456 [30] Ramasamy S N et al (2013), "Allopurinol hypersensitivity: a systematic review of all published cases, 1950-2012", Drug Saf 36 (10), pp 953-980 [31] Richette P et al (2017), "2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout", Ann Rheum Dis 76 (1), pp 29-42 [32] Somkrua R et al (2011), "Association of HLA-B*5801 allele and allopurinol-induced Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis", BMC Med Genet 12, pp 118 [33] Stamp L K (2014), "Safety profile of anti-gout agents: an update", Curr Opin Rheumatol 26 (2), pp 162-168 [34] Stamp L K et al (2016), "Allopurinol hypersensitivity: investigating the cause and minimizing the risk", Nat Rev Rheumatol 12 (4), pp 235-242 [35] Sukasem C et al (2016), "HLA-B (*) 58:01 for Allopurinol-Induced Cutaneous Adverse Drug Reactions: Implication for Clinical Interpretation in Thailand", Front Pharmacol 7, pp 186 [36] Tassaneeyakul W et al (2009), "Strong association between HLA-B*5801 and allopurinol-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in a Thai population", Pharmacogenet Genomics 19 (9), pp 704709 [37] Tohkin M et al (2013), "A whole-genome association study of major determinants for allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japanese patients", Pharmacogenomics J 13 (1), pp 60-69 [38] Watanabe H (2018), "Recent Advances in Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms", J Immunol Res 2018, pp 5163129 ... CẤP TRƯỜNG Thông tin chung:  Tên đề tài: KHẢO SÁT TỈ LỆ HLA- B* 5801 TRÊN B? ??NH NHÂN DỊ ỨNG DA DO ĐIỀU TRỊ B? ??NG ALLOPURINOL  Mã số:  Chủ nhiệm đề tài: TS BS Mai Phương Thảo Điện thoại: 0918329999... THỂ: Xác định tỷ lệ mang gien HLA- B* 58:01 b? ??nh nhân gout điều trị với allopurinol Phân tích mối liên hệ kiểu gien HLA- B* 58:01 với dị ứng da nặng nhẹ b? ??nh nhân gout điều trị với allopurinol 10... rệt HLAB*58:01 dị ứng da nặng allopurinol 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Nga Đ T Q et al (2015), "Khảo sát liên quan HLA- B* 58:01 nguy mắc phản ứng dị ứng nặng điều trị allopurinol b? ??nh viện B? ??ch