Mụn trứng cá là một bệnh da phổ biến, việc sử dụng isotretinoin uống trong điều trị mụn trứng cá cũng ngày một tăng dần vì đây có thể được xem là thuốc điều trị mụn hiệu quả nhất hiện nay. Đánh giá sự thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương ở bệnh nhân mụn trứng cá điều trị với isotretinoin uống.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEINE HUYẾT TƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN MỤN TRỨNG CÁ ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ISOTRETINOIN UỐNG Trần Thị Thúy Phượng*, Lê Thái Vân Thanh* TÓM TẮT Mở đầu: Mụn trứng cá bệnh da phổ biến, việc sử dụng isotretinoin uống điều trị mụn trứng cá ngày tăng dần xem thuốc điều trị mụn hiệu Tuy nhiên, Isotretinoin gây nhiều tác dụng phụ đáng kể Một vài nghiên cứu giới kể đến tác dụng phụ tăng nồng độ homocysteine máu thời gian điều trị isotretinoin bệnh nhân mụn trứng cá Tăng homocysteine máu yếu tố nguy cho bệnh lý tim mạch huyết khối Bên cạnh đó, số nghiên cứu gần lại nhấn mạnh tính an toàn hiệu việc điều trị với isotretinoin liều thấp Hiện tại, chưa có liệu tính an tồn tác động isotretinoin liều thấp lên nồng độ homocysteine huyết tương, đặc biệt đối tượng dân số Việt Nam Mục tiêu: Đánh giá thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương bệnh nhân mụn trứng cá điều trị với isotretinoin uống Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu theo dõi dọc 63 bệnh nhân mụn trứng cá điều trị với isotretinoin uống Bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh Nồng độ homocysteine huyết tương ghi nhận trước lúc điều trị thời điểm sau 6-8 tuần 10-12 tuần sau điều trị Kết quả: Liều isotretinoin uống trung bình 0,373 ± 0,11 mg/kg/ngày (dưới 0,5 mg/kg/ngày) Nồng độ homocysteine huyết tương sau điều trị tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị (p = 0,021) Thời gian điều trị dài, homocysteine tăng Tuy nhiên tăng khơng vượt q giới hạn bình thường homocysteine máu Sự thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương tương quan thuận với liều isotretinoin trung bình (r = 0,431 p = 0,008) Kết luận: Điều trị với isotretinoin liều thấp (dưới 0,5 mg/kg/ngày) gây tăng nồng độ homocysteine huyết tương khơng tăng vượt q giới hạn bình thường để gây nên biến đổi lâm sàng Key words: mụn trứng cá, nồng độ homocysteine huyết tương, isotretinoin liều thấp ABSTRACT PLASMA HOMOCYSTEINE LEVELS IN PATIENTS ON ORAL ISOTRETINOIN THERAPY FOR ACNE VULGARIS Tran Thi Thuy Phuong, Le Thai Van Thanh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 22 - No 1- 2018: 66 – 72 Background: Acne is a common disease In the last two decades, there has been an increasing use of isotretinoin for treatment of acne vulgaris Isotretinoin has marked side effect It has been shown in some previous studies that the homocysteine level increases during the time of treatment acne with isotretinoin Hyperhomocysteinemia is a risk factor for cardiovascular disorder and venous thrombosis However, some recent studies emphasize the safety and efficacy of low dose isotretinoin therapy Little data exists on the safety and effect on plasma homocysteine levels of this strategy, especially on Vietnamese patients * Bộ môn Da Liễu – ĐHYD TP.HCM Tác giả liên lạc: TS BS Lê Thái Vân Thanh ĐT: 0903774310 66 Email: chamsocdadhyd@gmail.com Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Objective: Evaluate plasma homocysteine level in acne patients with oral isotretinoin therapy Method: Prospective case series study on 63 acne patients treated with oral isotretinoin at University Medical Center Ho Chi Minh City Plasma homocysteine concentration were measured at baseline and after 6-8 weeks of isotretinoin therapy Results: The mean isotretinoin dose was 0.373 ± 0.11 mg/kg/day, which less than 0.5 mg/kg/day Plasma homocysteine levels were significantly higher in acne patients on isotretinoin treatment (p = 0.021) But the mean latter homocysteine level was 9.30 ± 2.28 mol/l, which was in the normal range The increased degree of plasma homocysteine had positive correlation with oral isotretinoin dose (r = 0.431 and p = 0.008) Conclusion: low-dose isotretinoin (less than 0.5 mg/kg/day) therapy caused increasing the plasma homocysteine levels but they did not exceed the normal range to make the clinical disorders Key words: acne vulgaris, plasma homocysteine levels, low dose isotretinoin nước báo cáo an toàn sử dụng ĐẶT VẤN ĐỀ isotretinoin uống, theo đó, sử dụng isotretinoin Mụn trứng cá bệnh da phổ biến, uống với liều thấp để để lại tác dụng phụ lứa tuổi thiếu niên Khả mắc không đáng kể lên rối loạn chuyển hóa(1,19,24) bệnh giai đoạn thiếu niên lên đồng thời nghiên cứu tăng nồng độ đến 85-100%(2,3,8) Ở nước ta, tần suất mắc bệnh homocysteine máu bệnh nhân mụn trứng cá mụn trứng cá cao, bệnh chiếm 17,97% điều trị isotretinoin chưa quán tổng số bệnh da đến khám bệnh viện Da Liễu chưa có nghiên cứu bệnh nhân Việt thành phố Hồ Chí Minh năm 2006, đứng sau Nam Do đó, chúng tơi thực đề tài “Nồng bệnh Chàm(14) Mụn trứng cá mức độ nặng chiếm độ homocysteine huyết tương bệnh nhân 10%, mức độ trung bình chiếm 33%, mụn trứng cá điều trị isotretinoin mụn mức độ trung bình dai dẳng, không đáp uống”, nhằm đánh giá thay đổi nồng độ ứng điều trị mụn nặng thường để lại di homocysteine trình sử dụng chứng(23) làm ảnh hưởng đến chất lượng isotretinoin uống thực tế lâm sàng Việt sống bệnh nhân Isotretinoin sử dụng Nam đồng thời xem xét có cần thiết phải theo điều trị mụn trứng cá nặng trung dõi nồng độ homocysteine máu bệnh bình khơng đáp ứng với điều trị thơng thường nhân định isotretinoin uống hay không Tỉ lệ đáp ứng với isotretinoin cao với Mục tiêu nghiên cứu giảm kích thước tuyến bã giảm tiết bã nhờn Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, điều trị với trị liệu isotretinoin vượt trội so với bệnh nhân mụn trứng cá trước điều trị phương pháp điều trị giảm tiết bã nhờn isotretinoin uống có nồng độ homocysteine khác(5) Tuy nhiên thuốc có nhiều tác dụng huyết tương giới hạn bình thường bệnh phụ da niêm, xương, mắt, hệ thần kinh viện Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh từ tháng trung ương chuyển hóa Gần đây, Trên 9/2016 đến tháng 4/2017 giới có số nghiên cứu nồng độ homocysteine huyết tương sau điều trị isotretinoin bệnh nhân mụn trứng cá Việc gia tăng homocysteine máu gây nhiều tác hại cho thể ghi nhận y văn nghiên cứu công bố, tác hại bật gây thuyên tắc mạch máu suy giảm chức nhận thức sa sút trí tuệ(6,7,9,26) Tuy nhiên gần có số nghiên cứu Khảo sát nồng độ homocysteine huyết tương bệnh nhân mụn trứng cá theo thời gian sử dụng isotretinoin uống Xác định mối liên quan thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương với đặc điểm lâm sàng liều thuốc điều trị bệnh nhân mụn trứng cá điều trị isotretinoin uống 67 Nghiên cứu Y học ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân bị mụn trứng cá điều trị với isotretinoin uống Phòng khám chăm sóc da, sở 1, bệnh viện Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 9/2016 đến tháng 4/2017 Tiêu chuẩn nhận vào Được chẩn đoán mụn trứng cá lâm sàng Được định cho uống isotretinoin Bệnh nhân 18 tuổi Có xét nghiệm nồng độ homocysteine giới hạn bình thường trước sử dụng isotretinoin uống Khơng uống isotretinoin vòng tháng trước thời điểm tham gia nghiên cứu Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu chấp nhận quay lại tái khám sau 6-8 tuần kể từ bắt đầu dùng thuốc Tiêu chuẩn loại trừ Đang điều trị phối hợp bệnh lý khác Có yếu tố làm thay đổi homocysteine máu suy thận, suy gan, sử dụng thuốc chống động kinh phenytoin, L-dopa, methotrexate, theophylline, penicillamin, vitamin B12, vitamin B6, acid folic Bệnh nhân không tuân thủ nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu hàng loạt ca, theo dõi dọc (longitudinal study) Phương pháp tiến hành Đối tượng nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn nhận bệnh giải thích cặn kẽ mục tiêu, cách thức tiến hành nghiên cứu ký vào biên đồng ý tham gia nghiên cứu Buổi gặp mặt đầu tiên: thu thập thông tin chung đối tượng nghiên cứu, đặc điểm lâm sàng, cách sử dụng thuốc, kết xét nghiệm trước điều trị 68 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Buổi gặp thứ thứ 3, thời điểm 6-8 tuần 10-12 tuần điều trị: bệnh nhân khám đánh giá độ nặng, ghi nhận liều thuốc dùng (nếu có thay đổi), tính liều tích lũy định lượng homocysteine huyết tương lần n Xử lý số liệu Số liệu nhập mã hóa xử lí phần mềm SPSS 20.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu thực 63 bệnh nhân, sau 10-12 tuần theo dõi lại 38 bệnh nhân Tỉ lệ bệnh nhân nữ cao nhiều so với bệnh nhân nam Hầu hết bệnh nhân điều trị mụn trứng cá trước với phương pháp khác kể isotretinoin uống (Bảng 1) Phần lớn bệnh nhân có tình trạng mụn trứng cá trung bình nặng với da nhờn chiếm đa số sang thương thường gặp mặt Liều isotretinoin trung bình nghiên cứu 0,373 ± 0,11 mg/kg/ngày, với liều dùng ngày 20mg chiếm đa số (Bảng 2) Sự thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương trước (8,76 ± 2,22 mol/l) sau điều trị 68 tuần (9,30 ± 2,28 mol/l) có ý nghĩa thống kê với p=0,021 < 0,05 Bảng 1: Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Đặc điểm Số lượng Nam 16 Giới tính Nữ 47 Dưới 25 tuổi 46 Tuổi Từ 25 tuổi 17 Cấp Trình độ học Cấp 33 vấn Trên cấp 25 Đã điều trị 12 isotretinoin uống Tiền điều trị mụn Đã điều trị phương pháp 43 trứng cá khác isotretinoin Chưa điều trị 20 48 24 tháng Thời gian bệnh < 24 tháng 15 Tỉ lệ % 25,4 74,6 73,0 27,0 7,9 52,4 39,7 19,0 68,3 31,7 76,2 23,8 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu Đặc điểm lâm sàng Nhờn Khô Loại da Thường Hỗn hợp Đau ngứa Ngứa Triệu chứng Đau Không Mụn đầu trắng Mụn đầu đen Các loại sang Sẩn thương mụn Mụn mủ trứng cá Nốt Nang Mặt Phân bố vị trí Ngực sang thương mụn Lưng trứng cá Cánh tay Sẹo lõm Sẹo lồi Di chứng sẹo Sẹo lõm sẹo lồi Khơng sẹo Nhẹ Trung bình Độ nặng Nặng Rất nặng Số lượng 58 41 61 58 61 58 48 25 62 21 25 47 13 42 13 Tỉ lệ % 92,1 1,6 6,3 14,3 11,1 9,5 65,1 96,8 92,1 96,8 92,1 76,2 39,7 98,4 33,3 39,7 3,2 74,6 1,6 3,2 20,6 9,5 66,7 20,6 3,2 Số lượng 10 48 58 Tỉ lệ % 15,9 76,2 4,8 3,1 7,9 92,1 Bảng 3: Liều Isotretinoin uống Liều ngày Liều trung bình hàng ngày 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg ≥ 0,5 mg/kg/ngày < 0,5 mg/kg/ngày Bảng 4: So sánh nồng độ homocysteine huyết tương trước sau điều trị – tuần Trước điều trị 8,76 ± 2,22 (µmol/L) Sau điều tri – tuần 9,30 ± 2,28 (µmol/L) P 0,021 (Pair Sample T Test) Sự thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương sau điều trị 6-8 tuần (8,96 ± 1,99 mol/l) sau điều trị 10-12 tuần (9,94 ± 2,56 mol/l) có ý nghĩa thống kê với p=0,002 < 0,05 (Bảng 5) Nghiên cứu Y học Sự thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương tương quan thuận với liều isotretinoin trung bình, nghĩa liều isotretinoin cao thay đổi homocysteine lớn (Bảng 6) Bảng 5: So sánh nồng độ homocysteine huyết tương khoảng thời gian từ 6-8 tuần đến 10-12 tuần (n=38) Sau điều tri – tuần 8,96 ±1,99 (µmol/L) Sau điều tri 10 – 12 P tuần 9,94 ± 2,56 0,002 (µmol/L) (Pair Sample T Test) Bảng 6: Sự tương quan liều điều trị isotretinoin uống mức tăng homocysteine huyết tương nhóm tăng homocysteine sau – tuần (H2-H1) Liều Hệ số tương mg/kg/ngày quan R 1,71 ± 1,28 0,36 ± 0,12 0,431 P 0,008 (Pearson Test) Bảng 7: Mối liên quan tăng homocysteine huyết tương liều isotretinoin Liều nồng độ homocysteine huyết tương sau - tuần Tổng OR: 4,15 điều trị (KTC 95%: Tăng Không tăng 1,04 – 16,50) Liều ≥ 0,44 13 16 mg/kg/ngày 81,2% 18,8% 100% p = 0,034 (2 Test) Liều < 0,44 24 23 47 mg/kg/ngày 51,1% 48,9% 100% Bệnh nhân điều trị với isotretinoin liều ≥ 0,44 mg/kg/ngày có nguy tăng homocysteine cao bệnh nhân điều trị với liều Isotretinoin 24 tháng chiếm đa số 76,2% Trong 19% bệnh nhân uống isotretinoin trước tham gia nghiên cứu 69 Nghiên cứu Y học Chứng tỏ bệnh nhân định isotretinoin mẫu nghiên cứu có tình trạng bệnh dai dẳng, không đáp ứng với trị liệu khác Đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu Đặc điểm lâm sàng mụn trứng cá nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu trước Tuy nhiên tỉ lệ bệnh nhân có triệu chứng ngứa đau thấp tổn thương mụn trứng cá nặng nang cục mức độ nặng tính theo thang điểm GAGs bệnh nhân chiếm tỉ lệ cao hơn(13,16,15,18) Liều isotretinoin Bệnh nhân nghiên cứu điều trị với liều isotretinoin trung bình 0,373 ± 0,11 mg/kg/ngày, với mức liều dao động từ 0,14 mg/kg/ngày đến 0,67 mg/kg/ngày Mức liều tương tự mức liều isotretinoin uống bệnh nhân sử dụng nghiên cứu tác giả Nguyễn Thị Trà My(16) Trong có 7,9% bệnh nhân dùng liều 0,5 mg/kg/ngày Điều cho thấy bệnh nhân chủ yếu sử dụng isotretinoin liều thấp Liều khuyến cáo sử dụng isotretinoin liều 0,5-1mg/kg/ngày, với liều này, hiệu điều trị cao tác dụng phụ thuốc nhiều(25) Bất lợi việc sử dụng liều cao bùng phát mụn sau 3-6 tuần điều trị liên quan đến chết theo chương trình tế bào tuyến bã Dùng isotretinoin liều 0,2 mg/kg/ngày ngăn tượng này(19) Gần có nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng isotretinoin liều thấp đem lại hiệu điều trị thời gian tái phát lâu(1,19,24) Với xu hướng sử dụng liều isotretinoin thấp nay, cần thiết phải có nghiên cứu theo dõi liệu sử dụng isotretinoin liều thấp có gây tác dụng phụ sử dụng liều cao hay không Liều 20 mg/ngày sử dụng nhiều nghiên cứu quy đổi theo cân nặng trung vị 50 kg, liều 20mg/ngày tương đương với liều trung bình ngày 70 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 0,4 mg/kg/ngày, gần với liều khuyến cáo isotretinoin uống thường có chế phẩm viên 20 mg, thuốc cho lần/ ngày để bệnh nhân dễ sử dụng, dễ tuân thủ, tiết kiệm chi phí Đây là liều báo cáo có hiệu giảm tần suất tác dụng phụ nặng giảm chi phí điều trị nhiều nghiên cứu(1,4,20,21) So sánh nồng độ homocysteine trước sau điều trị 6-8 tuần So với nồng độ homocysteine huyết tương trước điều trị (8,76 ± 2,22 mol/l), nồng độ homocysteine sau điều trị 6-8 tuần cao có ý nghĩa thống kê (9,30 ± 2,28 mol/l) Điều phù hợp với số nghiên cứu trước giới(22,17,10,11) Tuy nhiên giá trị homocysteine huyết tương sau điều trị nằm giới hạn bình thường Khác với nghiên cứu nước ngồi thực trước đây, khảo sát đối tượng sử dụng isotretinoin uống liều 0,5 mg/kg/ngày, liều isotretinoin uống trung bình chúng tơi thấp 0,37 0,11 mg/kg/ngày Điều chứng tỏ sử dụng isotretinoin liều thấp làm thay đổi nồng độ homocysteine huyết tương nhiên thay đổi không vượt giới hạn để gây biến đổi sinh học Kết tương tự nghiên cứu sử dụng isotretinoin liều thấp khác khảo sát nồng độ men gan mỡ máu(16,12) Nghiên cứu nghiên cứu khảo sát tác dụng isotretinoin liều thấp lên nồng độ homocysteine huyết tương So sánh nồng độ homocysteine huyết tương khoảng thời gian từ 6-8 tuần đến 10-12 tuần Tại thời điểm 10-12 tuần, nồng độ homocysteine huyết tương nhóm 38 bệnh nhân lại cao có ý nghĩa thống kê so với nồng độ homocysteine huyết tương nhóm thời điểm 6-8 tuần cao có ý nghĩa thống kê so với thời điểm ban đầu Điều chứng tỏ tiếp tục dùng isotretinoin Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 nồng độ homocysteine huyết tương tiếp tục tăng Thời gian dùng dài, nồng độ homocysteine huyết tương tăng Tuy thời gian điều trị khuyến cáo tháng, bác sĩ thường tiếp tục định isotretinoin bệnh nhân sang thương mụn với thời gian dùng mụn trứng cá mặt tháng lên đến 18 tháng với trường hợp mụn thân mình(19) Mặc dù vậy, mốc 10-12 tuần, nồng độ homocysteine huyết tương trung bình nằm giới hạn bình thường Sự tương quan liều điều trị isotretinoin uống mức tăng homocysteine huyết tương nhóm tăng homocysteine sau – tuần Trong trường hợp tăng homocysteine sau 6-8 tuần điều trị, ghi nhận mức độ tăng homocysteine huyết tương có mối tương quan với liều isotretinoin uống trung bình ngày (r = 0,431 p = 0,008) Đây tương quan thuận, mức độ tương quan vừa có ý nghĩa thống kê, tức liều isotretinoin uống trung bình ngày tăng nồng độ homocysteine huyết tương tăng nhiều so với giá trị trước điều trị Mối tương quan thể qua phương trình hồi quy tuyến tính y = 4.6178x - 0.0212 Hiện nay, nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng isotretinoin liều thấp có hiệu điều trị mụn trứng cá, nhận thấy tăng homocysteine máu phụ thuộc liều isotretinoin, nên vấn đề sử dụng isotretinoin liều thấp điều trị mụn trứng cá nên đặt ra(1,19,24) Mối liên quan tăng homocysteine huyết tương liều isotretinoin Bệnh nhân điều trị với Isotretinoin liều ≥ 0,44 mg/kg/ngày có nguy tăng homocysteine cao gấp 4,15 lần bệnh nhân điều trị với liều isotretinoin