Đặc điểm nhiễm hbv ở bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn có biến chứng xơ gan và ung thư tế bào gan nguyên phát

BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐẶC ĐIỂM NHIỄM HBV Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CÓ BIẾN CHỨNG XƠ GAN VÀ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Khoa Y Chủ trì nhiệm vụ: PGS TS Phạm Thị Lệ Hoa Thành phố Hồ Chí Minh – 2019 ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ĐẶC ĐIỂM NHIỄM HBV Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CÓ BIẾN CHỨNG XƠ GAN VÀ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT Cơ quan chủ quản (ký tên đóng dấu) Chủ trì nhiệm vụ (ký tên) PGS TS Phạm Thị Lệ Hoa Cơ quan chủ trì nhiệm vụ (ký tên đóng dấu) CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc ., ngày 22 tháng 06 năm 2019 BÁO CÁO THỐNG KÊ KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC I THÔNG TIN CHUNG Tên đề tài: Đặc điểm nhiễm HBV bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn có biến chứng xơ gan ung thư tế bào gan nguyên phát Thuộc lĩnh vực (tên lĩnh vực): Truyền nhiễm Chủ nhiệm nhiệm vụ: Họ tên: PGS TS Phạm Thị Lệ Hoa Ngày, tháng, năm sinh: 01/04/1959 Nam/ Nữ: nữ Học hàm, học vị: Phó giáo sư, tiến sĩ Chức danh khoa học: PGS TS Chức vụ: giảng viên Điện thoại: Tổ chức: Nhà riêng: Mobile: 0913159159 Fax: E-mail: dr_phamthilehoa@ump.edu.vn Tên tổ chức công tác: Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược TP HCM Địa tổ chức: 217 Hồng Bàng, Phường 11, Quận 5, TP HCM Địa nhà riêng: 597 Bà Hạt Tổ chức chủ trì nhiệm vụ(1): Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Khoa Y, Đại học Y dược TP HCM Điện thoại: Fax: E-mail: Website: www.yds.edu.vn Địa chỉ: 217 Hồng Bàng, Phường 11, Quận 5, TP HCM Tên quan chủ quản đề tài: Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh Tên Khoa Trung tâm, đơn vị - nơi quản lý trực tiếp cá nhân làm chủ nhiệm đề tài II TÌNH HÌNH THỰC HIỆN Thời gian thực nhiệm vụ: - Theo Hợp đồng ký kết: từ tháng 06 năm 2017 đến tháng 06 năm 2019 - Thực tế thực hiện: từ tháng 06 năm 2017 đến tháng 06 năm 2019 - Được gia hạn (nếu có): Từ tháng… năm… đến tháng… năm… Kinh phí sử dụng kinh phí: kinh phí tự túc a) Tổng số kinh phí thực hiện: ………………tr.đ, đó: + Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học nhà trường: ………………….tr.đ + Kinh phí từ nguồn khác: ……………….tr.đ b) Tình hình cấp sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học: Số TT Theo kế hoạch Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) Thực tế đạt Thời gian Kinh phí (Tháng, năm) (Tr.đ) Ghi (Số đề nghị toán) … c) Kết sử dụng kinh phí theo khoản chi: Đơn vị tính: Triệu đồng Số TT Nội dung khoản chi Trả công lao động (khoa học, phổ thơng) Ngun, vật liệu, lượng Thiết bị, máy móc Xây dựng, sửa chữa nhỏ Chi khác Tổng cộng Theo kế hoạch Tổng NSKH - Lý thay đổi (nếu có): Nguồn khác Thực tế đạt Tổng NSKH Nguồn khác Tổ chức phối hợp thực nhiệm vụ: Số TT Tên tổ chức đăng ký theo Thuyết minh Tên tổ chức tham gia thực Nội dung tham gia chủ yếu Sản phẩm chủ yếu đạt Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Cá nhân tham gia thực nhiệm vụ: (Người tham gia thực đề tài thuộc tổ chức chủ trì quan phối hợp, không 10 người kể chủ nhiệm) Số TT Tên cá nhân Tên cá nhân Nội dung đăng ký theo tham gia tham gia Thuyết minh thực PGS TS Phạm PGS TS Phạm Thực hiện, Thị Lệ Hoa Thị Lệ Hoa tuyển bệnh, tổng kết đề tài TS BS Nguyễn Thị Cẩm Hường TS BS Nguyễn Thị Cẩm Hường ThS Tạ Đức Luân ThS Bùi Tiến Hoàn Thực hiện, tuyển bệnh, viết báo cáo, báo Thực hiện, tuyển bệnh, bảo vệ luận văn thạc sĩ Sản phẩm chủ yếu đạt Đào tạo cao học chuyên ngành Nhiễm, báo khoa học báo khoa học Ghi chú* Cao học chuyên ngành Nhiễm, báo khoa học - Lý thay đổi ( có): Tình hình hợp tác quốc tế: Số TT Theo kế hoạch (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đoàn, số lượng người tham gia ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm, tên tổ chức hợp tác, số đồn, số lượng người tham gia ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị: Theo kế hoạch Số (Nội dung, thời gian, kinh phí, TT địa điểm ) Thực tế đạt (Nội dung, thời gian, kinh phí, địa điểm ) Ghi chú* - Lý thay đổi (nếu có): Tóm tắt nội dung, cơng việc chủ yếu: (Nêu mục .của đề cương, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo sát nước nước ngồi) Số TT Các nội dung, cơng việc chủ yếu (Các mốc đánh giá chủ yếu) Thu thập số liệu Phân tích xử lý số liệu Thực bảo vệ luận văn cao học Viết báo khoa học nghiệm thu Thời gian (Bắt đầu, kết thúc - tháng … năm) Theo kế Thực tế đạt hoạch 6/20176/201712/2017 12/2017 1/20181/20185/2018 5/2018 6/2018 6/2018 9/2018 9/2018 10/201810/20186/2019 6/2019 - Lý thay đổi (nếu có): III SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI Sản phẩm KH&CN tạo ra: a) Sản phẩm Dạng I: Người, quan thực ThS Tạ Đức Luân ThS Tạ Đức Luân ThS Tạ Đức Luân TS Nguyễn Thị Cẩm Hường PGS Phạm Thị Lệ Hoa Số TT Tên sản phẩm tiêu chất lượng chủ yếu Đơn vị đo Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt - Lý thay đổi (nếu có): b) Sản phẩm Dạng II: Số TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học cần đạt Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi - Lý thay đổi (nếu có): c) Sản phẩm Dạng III: Số TT Tên sản phẩm Yêu cầu khoa học cần đạt Theo Thực tế kế hoạch đạt Số lượng, nơi cơng bố (Tạp chí, nhà xuất bản) Số lượng Theo kế hoạch Thực tế đạt 1 Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): d) Kết đào tạo: Số TT Cấp đào tạo, Chuyên ngành đào tạo Thạc sỹ Tiến sỹ - Lý thay đổi (nếu có): đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu công nghiệp: Số TT Kết Tên sản phẩm đăng ký Theo kế hoạch Thực tế đạt Ghi (Thời gian kết thúc) - Lý thay đổi (nếu có): e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN ứng dụng vào thực tế Số TT Tên kết ứng dụng Thời gian Địa điểm (Ghi rõ tên, địa nơi ứng dụng) Kết sơ 2 Đánh giá hiệu đề tài mang lại: a) Hiệu khoa học công nghệ: (Nêu rõ danh mục công nghệ mức độ nắm vững, làm chủ, so sánh với trình độ cơng nghệ so với khu vực giới…) b) Hiệu kinh tế xã hội: (Nêu rõ hiệu làm lợi tính tiền dự kiến nhiệm vụ tạo so với sản phẩm loại thị trường…) Tình hình thực chế độ báo cáo, kiểm tra đề tài: Số TT I II Thời gian thực Nội dung Báo cáo tiến độ Lần … Báo cáo giám định kỳ Lần … Ghi (Tóm tắt kết quả, kết luận chính, người chủ trì…) Chủ nhiệm đề tài (Họ tên, chữ ký) Thủ trưởng tổ chức chủ trì (Họ tên, chữ ký đóng dấu) BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC MỤC LỤC Danh mục chữ viết tắt 11 Danh mục bảng 13 Danh mục hình vẽ, đồ thị Đặt vấn đề Tổng quan 1.1 Đặc điểm dịch tễ học VGVRB 1.2 Đặc điểm HBV 1.3 Diễn tiến tự nhiên nhiễm HBV mạn 1.4 Biến chứng nhiễm HBV mạn 1.5 Những nghiên cứu yếu tố liên quan với biến chứng XG, HCC người nhiễm HBV 1.6 Ảnh hưởng trực tiếp HBV với diễn biến HCC 1.7 Các nghiên cứu nước đặc điểm HBV dân số VGVRB mạn có biến chứng xơ gan hay HCC Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Thiết kế nghiên cứu 2.2 Dân số nghiên cứu 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 2.4 Tiêu chuẩn chọn tiêu chuẩn loại trừ 2.5 Kỹ thuật chọn mẫu 2.6 Biến số định nghĩa biến số 2.7 Kỹ thuật đo lường biến số 2.8 Nhập xử lý số liệu 2.9 Khía cạnh Y đức nghiên cứu Kết 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 3.2 Đặc điểm dấu ấn nhiễm HBV dân số nghiên cứu 3.3 Phân bố đặc điểm dân số nghiên cứu nhóm XG nhóm HCC 3.4 Phân bố dấu ấn HBV nhóm XG nhóm HCC Bàn luận 4.1 Về đặc điểm dân số nghiên cứu 4.2 Đặc điểm dấu ấn nhiễm HBV dân số nghiên cứu 4.3 Phân bố nồng độ HBsAg HBV DNA theo đột biến nhóm bệnh nhân HCC, XG Kết luận Kiến nghị Tài liệu tham khảo 13 14 16 16 17 22 24 25 10 30 32 36 36 36 36 36 36 36 40 41 42 43 43 44 46 48 53 53 56 62 65 66 67 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh khác biệt nghiên cứu L.T.C.Tú thực tìm đột biến bệnh nhân có HBeAg âm HBV DNA cao > 105copies/ml làm cho tỷ lệ phát đột biến thấp thực tế Trong nghiên cứu B.X.Trường (2007) lại cho kết ngược lại, tỷ lệ đột biến PC vị trí G1896A nhóm XG ưu nhóm HCC (36,4% so với 22,9%) [108] Tỷ lệ đột biến kép BCP vị trí A1762T/G1764A dân số nghiên cứu tương đương với nghiên cứu dân số nhiễm HBV mạn (có khơng có biến chứng XG, HCC) T.T.T.Huy (2004) 67,1% [59] cao tỷ lệ đột biến BCP dân số VGVRB mạn P.T.L.Hoa (2010) (35,8 - 44,8%) [8], dân số VGVRB mạn đợt bùng phát N.T.P.Thảo (2014) (38%) [18] dân số nhiễm HBV mạn không biến chứng XG, HCC N.T.C.Hường (2015) (40,5%) [15] Nghiên cứu quan sát thấy tỷ lệ đột biến BCP cao nhóm HCC khơng XG (78,3%); cao so với nhóm HCC có XG (56%) nhóm XG đơn (55,3%) (bảng 3.8) Tỷ lệ BCP nhóm HCC XG L.C.Tú 52% 30,4% (2008) [20], hay N.T.C.Hường 70% 46% nhóm HCC XG (2016) cho thấy có trội tỷ lệ BCP nhóm HCC [13] Ngược lại nghiên cứu B.X.Trường (2007) tỷ lệ đột biến BCP nhóm XG lại ưu nhóm HCC (71,8% so với 52,2%) [108] Về sinh bệnh học, đột biến PC BCP làm giảm biểu lộ HBeAg HBV tăng sinh biều lộ HBV DNA kháng nguyên khác Vai trò ức chế miễn dịch HBeAg giảm không sản xuất HBeAg chủng đột biến, ngược lại, đáp ứng thải trừ miễn dịch diễn ra, gây đợt viêm gan phá hủy tế bào gan, hoạt hóa tế bào theo hướng tăng sinh xơ, tăng sản xuất sợi xơ collagen [70] Một số nghiên cứu cho thấy đột biến PC/BCP tăng nguy XG bệnh nhân VGVRB mạn [58,66] Tuy nhiên, số nghiên cứu lại dường đột biến BCP làm tăng nguy biến chứng XG [39,109] Các nghiên cứu lớn Đài Loan Kao (2003), Yuen (2004), Tong (2007) cho thấy đột biến A1762T/G1764A tăng nguy HCC đáng kể người nhiễm HBV [68,107,129], nhiên có nghiên cứu gần tác giả Chu (2012) cho đột biến BCP liên quan đến XG HCC [39] Vai trò đột biến G1896A với tiến triển HCC tranh cãi, số nghiên cứu cho thấy khơng có liên 61 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh quan với tiến triển HCC [40,129] yếu tố làm giảm nguy HCC (Liu, 2006 Yang, 2008) [77,122] Tỷ lệ đột biến T1753V dân số nghiên cứu 41,9% (với tỷ lệ nhóm HCC khơng XG, HCC có XG XG đơn 39,1%; 52% 36,8%), (bảng 3.8) Tỷ lệ đột biến T1753V tương đương với nghiên cứu N.T.C.Hường (2016) 36,7% dân số nhiễm HBV có biến chứng XG, HCC (trong nhóm HCC 45% XG 30%) [13] Gần nhà nghiên cứu tìm vai trị đột biến T1753V, nằm vùng core promoter đoạn gần vùng precore (vùng X/Precore), nghiên cứu cho kết hợp đột biến với đột biến A1762T/G1764A làm tăng nguy XG, HCC đột biến đơn A1762T/G1764A [34,92] Tỷ lệ đột biến ba A1762T/G1764A/T1753V nghiên cứu 37,2% (trong tỷ lệ nhóm HCC khơng XG, HCC có XG XG đơn 39,1%, 40% 34,2%) (bảng 3.8) Trong nghiên cứu B.X.Trường (2007) [108] cho thấy tỷ lệ đột biến ba A1762T/G1764A/T1753V nhóm HCC, XG ưu nhóm VGVRB mạn VGVRB cấp (27,1% 22,7% so với 3,4% 3,2%, p< 0,001 p< 0,01) Bên cạnh nghiên cứu gần N.T.C.Hường (2017) chứng minh đột biến ba A1762T/G1764A/T1753V có liên quan độc lập tới XG [14] 4.3 Phân bố nồng độ HBsAg HBV DNA theo đột biến nhóm bệnh nhân HCC, XG: Ứng dụng xét nghiệm đột biến HBV vào đánh giá nguy tiến triển XG, HCC theo dõi điều trị VGVRB mạn Việt Nam hạn chế Trong nghiên cứu mối quan hệ đột biến HBV với nồng độ HBsAg HBV DNA nhóm có khơng có đột biến khảo sát Kết cho thấy nồng độ trung bình HBsAg trung vị HBV DNA nhóm bệnh nhân HCC (có khơng có XG) phân bố theo đột biến HBV (G1896A, A1762T/G1764A, T1753V A1762T/G1764A/T1753V) khơng có khác biệt ý nghĩa (bảng 3.10) Nghiên cứu Vutien P (2013) bệnh nhân VGVRB mạn HBeAg âm cho thấy nồng độ HBV DNA khơng có khác biệt bệnh nhân 62 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh nhiễm chủng HBV tự nhiên, đột biến PC, BCP hay phối hợp PC/BCP (p=0,97), đồng thời khơng có mối liên quan tải lượng HBV DNA với đột biến PC/BCP (OR=0,94; 95% CI: 0,55 - 1,61 p=0,82) [114] Trong chưa có nhiều nghiên cứu mối quan hệ nồng độ HBV DNA đột biến T1753V Điều đáng ý kết so sánh tương tự HBV DNA nhóm có khơng có đột biến nhóm XG đơn cho thấy nồng độ HBV DNA nhóm có đột biến T1753V (đột biến T1753V đơn đột biến ba A1762T/G1764A/T1753V) cao có ý nghĩa so với nhóm khơng có đột biến T1753V, p= 0,006 (biểu đồ 3.5a) p= 0,02 (biểu đồ 3.5b) Lý giải phân ly HBsAg HBV DNA nhóm bệnh nhân xơ gan có đột biến T7153V đột biến ba cho thấy HBV DNA biến số thay đổi sớm hơn, liên quan với xuất đột biến T1753V có sẵn đột biến A1762T/G1764A làm tăng trở lại chép, kéo theo gia tăng phản ứng trình diện kháng nguyên phản ứng tổn thương gan miễn dịch gây thêm đợt bùng phát, kéo theo tăng phản ứng xơ hóa xơ gan Nhận định từ nghiên cứu phù hợp với công bố N.T.P.Thảo (2014) đột biến BCP có liên quan ý nghĩa với viêm gan bùng phát [18] Kết cục HCC lại cần có thời gian lâu dài yếu tố HBV DNA cao liên quan với đột biến khơng cịn thể rõ Những lý giải cần quan sát kiểm chứng thêm 63 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU Chẩn đoán HCC XG nghiên cứu dựa tiêu chí lâm sàng cận lâm sàng, khơng dựa giải phẫu bệnh Thiết kế nghiên cứu mô tả hàng loạt ca vào thời điểm có HCC khảo sát nhóm có biến chứng XG hay HCC, khơng phải thiết kế đồn hệ theo dõi dọc, nghiên cứu cho thấy đặc điểm HBV nhóm dân số có biến chứng xơ gan hay HCC Các so sánh với giá trị nhóm dân số khác nghiên cứu khác có giá trị trình bày khơng thể chứng minh khác biệt Nghiên cứu không mô tả đột biến khác tần suất phát thấp chưa phân tích tương tác đột biến có tần số nhỏ Do cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ giá trị đo lường phân tán, nên so sánh giá trị với phép kiểm trung vị sử dụng phép kiểm phi tham số, có độ tin cậy thấp, cần quan sát nghiên cứu thêm 64 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh KẾT LUẬN Qua khảo sát đặc điểm nhiễm HBV 167 bệnh nhân (BN) viêm gan vi rút B mạn có biến chứng Xơ gan hay HCC thực từ tháng 5/2016 đến 12/2017, rút kết luận sau: Về đặc điểm HBV bệnh nhân có biến chứng xơ gan ung thư tế bào gan nguyên phát: - Thể bệnh viêm gan HBeAg âm chiếm ưu (68,3%) - 42,1% bệnh nhân XG hay HCC nhiễm genotype C, cao so với tỷ lệ genotype C tỉ lệ nhiễm HBV genotype C người Việt Nam (< 30%) - Trên 50% có HBV DNA < log cps/ml (trung bình 4,38 ± 2,32 log cps/ml) - Trên 50% bệnh nhân XG hay HCC có nồng độ HBsAg > logIU/ml (trung bình 2,79 ± 0,83 logIU/ml) - Tỷ lệ có đột biến G1896A (44,2%) tương đương với tỉ lệ PC người Việt Nam - Các tỷ lệ đột biến A1762T/G1764A (61,6%), T7153V (41,9%) A1762T/G1764A/T1753V (37,2%) cao so với dân số nhiễm HBV chung Về đặc điểm dấu ấn nhiễm HBV, tải lượng vi rút (HBVDNA) tỷ lệ đột biến vùng PC/BCP hai nhóm xơ gan ung thư tế bào gan nguyên phát: - Không có khác biệt ý nghĩa tỷ lệ HBeAg âm, tỷ lệ genotype C, nồng độ HBsAg, nồng độ HBV DNA nhóm HCC khơng XG, HCC có XG nhóm Xơ gan - Khơng khác biệt có ý nghĩa tỷ lệ đột biến G1896A, A1762T/G1764A A1762T/G1764A/T1753V nhóm HCC khơng XG, HCC có XG nhóm XG - Khơng có khác biệt ý nghĩa nồng độ HBsAg nhóm có khơng có loại đột biến vùng PC BCP nhóm XG nhóm HCC - Ở nhóm XG khơng HCC, nhóm có đột biến T1753V hay đột biến ba (A7162T/G1764A/T1753V) có HBVDNA cao ý nghĩa so với nhóm hoang dại chứng minh tình trạng tăng hoạt tính chép liên quan với đột biến biến chứng xơ gan 65 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh KIẾN NGHỊ Cần tiến hành sớm nghiên cứu đoàn hệ để theo dõi dọc diễn biến HCC xác định tiêu chí dự báo nguy xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát cho người Việt Nam Cần khảo sát genotype đột biến A1762T/G1764A/T1753V HBV để đánh giá nguy XG, HCC quản lý bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn trước điều trị đặc hiệu với thuốc tương tự nucleot(s)ide Liên hệ đột biến PC, BCP đột biến ba (A7162T/G1764A/T1753V) với hoạt tính chép ung thư gan cần khảo sát thêm 66 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO * TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT: Đông Thị Hoài An (2011), Phân bố kiểu gen virus viêm gan B bệnh cảnh lâm sàng biến chứng viêm gan B, Luận án Tiến sĩ Y học, Chuyên ngành Hóa sinh Y học, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Trần Ngọc Ánh (2012), "Nồng độ HBsAg, HBV-DNA bệnh nhân viêm gan B mạn tính", Tạp chí nghiên cứu Y học, Tập 79 (Phụ số 2), tr.1-6 Nguyễn Văn Dũng (2015), Đặc điểm dịch tễ, sinh học phân tử, lâm sàng, cận lâm sàng yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị viêm gan vi rút B mạn thuốc kháng vi rút, Luận án Tiến sĩ Y học, chuyên ngành Dịch tễ, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương Bùi Đại (2002), Viêm gan virút B D: Dịch tễ học viêm gan B, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.161-198 Hồ Tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, Nguyễn Bảo Toàn cộng (2007), "Xác định kiểu gen đột biến kháng thuốc siêu vi viêm gan B kỹ thuật giải trình tự chuỗi", Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 11 (Phụ số 1), tr.153-158 Chu Thị Thu Hà, Nguyễn Thu Vân Lê Anh Tuấn (2006), "Nghiên cứu tỷ lệ mang dấu ấn virus viêm gan B, khả lây truyền cho phụ nữ có thai Hà Nội năm 2005-2006 đề xuất giải pháp can thiệp", Thông tin Y dược, Tập 12, tr.29-32 Trần Hà Hiếu Lê Hữu Song (2011), "Đột biến gen HBx bệnh nhân ung thư gan nhiễm virus viêm gan B", Tạp chí nghiên cứu Y học, Tập 76 (Phụ số 5), tr.1-6 Phạm Thị Lệ Hoa , Huỳnh Trung Triệu, Nguyễn thị Cẩm Hường cộng (2010 ), "Đột biến precore core promoter bệnh nhân viêm gan B mạn Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới", Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 14 (Phụ số 1), tr.440-446 Phạm Thị Lệ Hoa , Nguyễn Hữu Chí, Cao Ngọc Nga cộng (2008), "Đặc tính kháng lamivudine bệnh nhân viêm gan B mạn không đáp ứng với điều trị BV Bệnh Nhiệt Đới", Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 12 (Phụ Số 1), tr.1-5 10 Bùi Hữu Hoàng (2000), "Cấu trúc siêu vi viêm gan B", Viêm gan siêu vi B từ cấu trúc siêu vi đến điều trị", Nhà xuất Đà Nẵng, tr.9-23 11 Bùi Hữu Hoàng (2004), Đặc điểm dấu ấn huyết bệnh nhân xơ gan ung thư gan nhiễm viêm gan B, Luận án Tiến sĩ Y học, Chuyên ngành Bệnh học Nội khoa, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 12 Bùi Hữu Hồng Đinh Dạ Lý Hương (2000 ), "Chẩn đoán viêm gan siêu vi B", Viêm gan siêu vi B từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, Nhà xuất Đà Nẵng, tr.53-74 13 Nguyễn Thị Cẩm Hường (2016), "Mô tả đặc điểm đột biến basal promoter bệnh nhân xơ gan HCC nhiễm HBV mạn", Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 20 (Phụ số 1), tr.260-266 14 Nguyễn Thị Cẩm Hường , Phạm Thị Lệ Hoa Cao Ngọc Nga (2017), "Liên quan genotype, đột biến precore basal core promoter HBV với diễn tiến xơ gan", Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 21 (Phụ số 1), tr.1-7 15 Nguyễn Thị Cẩm Hường , Phạm THị Lệ Hoa, Hoàng Anh Vũ cộng (2015), "Đặc điểm HBeAg, HBV DNA ALT bệnh nhân viêm gan B mạn có đột biến precore basal core promoter", Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 19 (Phụ số 1), tr.351-357 16 Võ Triều Lý, Nguyễn Thị Cẩm Hường Phạm Thị Lệ Hoa (2015), "Giá trị HBsAg định lượng để phân biệt người mang HBV khơng hoạt tính viêm gan siêu vi B mạn tái hoạt", Y Học TP Hồ Chí Minh, Tập 19 (Phụ số 1), tr.330-334 17 Bộ Y Tế (2012), Chiến lược quốc gia phòng, chống bệnh ung ung thư, tim mạch, đái tháo đường, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, hen phế quản bệnh khơng lây nhiễm khác giai đoạn 2015-2025 67 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 18 Nguyễn Thị Phương Thảo (2014), Đột biến Precore Basal core promoter bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn đợt bùng phát, Luận văn Thạc sĩ Y học, chuyên ngành Truyền nhiễm bệnh Nhiệt đới, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 19 Bùi Xuân Trường Nguyễn Văn Bàng (2009), "Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B/C kiểu gen virus viêm gan B thuộc khu vực biên giới Việt-Trung huyện Bát Xát tỉnh Lào Cai", Tạp chí nghiên cứu Y học, Tập 64 (Phụ số 5), tr.52-59 20 Lê Cẩm Tú (2008), Đột biến pre-core core core-promoter bệnh nhân xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan nhiễm virus viêm gan B, Luận văn Bác sĩ Nội trú, Chuyên nghành Nội tổng quát, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh * TÀI LIỆU TIẾNG ANH: 21 Alexandra A, Peter K (2014), "HBeAg negative variants and their role in the natural history of chronic hepatitis B virus infection", World Journal of Gastroenterology 20 (24), pp.7644-7652 22 Beasley R.P, (1988), "Hepatitis B virus The major etiology of hepatocellular carcinoma", Cancer, 61 (10), pp.1942-1956 23 Beasley R.P, Hwang L.Y, Lin C.C et al (1981), "Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus A prospective study of 22.707 men in Taiwan", Lancet, (8256), pp.11291133 24 Brechot C, Pourcel C, Louise A et al (1980), "Presence of integrated hepatitis B virus DNA sequences in cellular DNA of human hepatocellular carcinoma", Nature, 286 (5772), pp.533-535 25 Bruix J, Sherman M (2005), "Management of hepatocellular carcinoma", Hepatology, 42 (5), pp.1208-1236 26 Brunetto M.R, Oliveri F, Coco B et al (2002), "Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort study", J Hepatol, 36 (2), pp.263-270 27 Brunetto M.R, Oliveri F, Colombatto P et al (2010), "Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers", Gastroenterology, 139 (2), pp.483-490 28 Cha M.Y, Kim C.M, Park Y.M et al (2004), "Hepatitis B virus X protein is essential for the activation of Wnt/beta-catenin signaling in hepatoma cells", Hepatology, 39 (6), pp.1683-1693 29 Chao L.T, Wu C.F, Sung F.Y et al (2011), "Insulin, glucose and hepatocellular carcinoma risk in male hepatitis B carriers: results from 17-year follow-up of a population-based cohort", Carcinogenesis, 32 (6), pp.876-881 30 Chen B.F, Liu C.J, Jow G.M et al (2006), "High prevalence and mapping of pre-S deletion in hepatitis B virus carriers with progressive liver diseases", Gastroenterology, 130 (4), pp.1153-1168 31 Chen C.H, Eng H.L, Lee C.M et al (2004), "Correlations between hepatitis B virus genotype and cirrhotic or non-cirrhotic hepatoma", Hepatogastroenterology, 51 (56), pp.552-555 32 Chen C.J , Yang H.I (2011), "Natural history of chronic hepatitis B REVEALed", J Gastroenterol Hepatol, 26 (4), pp.628-638 33 Chen C.J, Yang H.I, Su J et al (2006), "Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level", Jama, 295 (1), pp.65-73 34 Chen Y.M, Wu S.H, Qiu C.N et al (2013), "Hepatitis B virus subgenotype C2- and B2associated mutation patterns may be responsible for liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma, respectively", Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 46 (7), pp.614-622 68 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 35 Chisari F.V, Filippi P, Buras J et al (1987), "Structural and pathological effects of synthesis of hepatitis B virus large envelope polypeptide in transgenic mice", Proc Natl Acad Sci U S A, 84 (19), pp.6909-6913 36 Chiu C.M, Yeh S.H, Chen P.J et al (2007), "Hepatitis B virus X protein enhances androgen receptor-responsive gene expression depending on androgen level", Proc Natl Acad Sci U S A, 104 (8), pp.2571-2578 37 Chu C.M, Hung S.J, Lin J et al (2004), "Natural history of hepatitis B e antigen to antibody seroconversion in patients with normal serum aminotransferase levels", Am J Med, 116 (12), pp.829-834 38 Chu C.M , Liaw Y.F (2007), "HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas: appreciably high rates during a long-term follow-up", Hepatology, 45 (5), pp.1187-1192 39 Chu C.M, Lin C.C, Chen Y.C et al (2012), "Basal core promoter mutation is associated with progression to cirrhosis rather than hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection", Br J Cancer, 107 (12), pp.2010-2015 40 Chu C.M, Lin C.C, Lin S.M et al (2012), "Viral load, genotypes, and mutants in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: special emphasis on patients with early hepatocellular carcinoma", Dig Dis Sci, 57 (1), pp.232-238 41 Donato F, Gelatti U, Chiesa R et al (1999), "A case–control study on family history of liver cancer as a risk factor for hepatocellular carcinoma in North Italy", Cancer Causes & Control, 10 (5), pp.417-421 42 El-Serag H.B (2012), "Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma", Gastroenterology, 142 (6), pp.1264-1273 43 Fattovich G, Bortolotti F, Donato F (2008), "Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors", J Hepatol, 48 (2), pp.335-352 44 Fattovich G, Giustina G, Christensen E et al (2000), "Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B", Gut, 46, pp.420-426 45 Fattovich G, Olivari N, Pasino M et al (2008), "Long-term outcome of chronic hepatitis B in Caucasian patients: mortality after 25 years", Gut, 57 (1), pp.84-90 46 Fattovich G, Pantalena M, Zagni I et al (2002), "Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients ", Am J Gastroenterol, 97, pp.2886-2895 47 Gaglio P, Singh S, Degertekin B et al (2008), "Impact of the hepatitis B virus genotype on pre- and post-liver transplantation outcomes", Liver Transpl, 14 (10), pp.14201427 48 Gaia C, Francesca S, Giovanni R (2014), "Hepatitis B virus and hepatitis C virus dual infection", World Journal of Gastroenterology : WJG, 20 (40), pp.14559-14567 49 Ghany M.G, Hoofnagle J.H (2015), "Liver and billary tract disease", Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th, pp.1989-1995 50 Gordon A, McLean C.A, Pedersen J.S et al (2005), "Hepatic steatosis in chronic hepatitis B and C: predictors, distribution and effect on fibrosis", J Hepatol, 43 (1), pp.38-44 51 Hadziyannis S.J, Vassilopoulos D (2001), "Hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B", Hepatology, 34 (4), pp.617-624 52 Hai Y, Quan Y, Sheng X.G et al (2010), "Molecular and Phylogenetic Analyses Suggest an Additional Hepatitis B Virus Genotype I ", PLoS ONE, (2), pp.e9297 53 Hassan M.M, Spitz M.R, Thomas M.B et al (2009), "The association of family history of liver cancer with hepatocellular carcinoma: A case-control study in the United States", J Hepatol, 50 (2), pp.334-341 69 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 54 Hoofnagle J.H, Doo E, Liang T.J et al (2007), "Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop", Hepatology, 45 (4), pp.1056-1075 55 Hsia C.C, Yuwen H , Tabor E (1996), "Hot-spot mutations in hepatitis B virus X gene in hepatocellular carcinoma", Lancet, 348 (9027), pp.625-626 56 Huang G, Lau W.Y, Zhou W.P et al (2014), "Prediction of Hepatocellular Carcinoma Recurrence in Patients With Low Hepatitis B Virus DNA Levels and High Preoperative Hepatitis B Surface Antigen Levels", JAMA Surg, 149 (6), pp.519-527 57 Huang Y.T, Jen C.L, Yang H.I et al (2011), "Lifetime risk and sex difference of hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B and C", J Clin Oncol, 29 (27), pp.3643-3650 58 Hunt C.M, McGill J.M, Allen M.I et al (2000), "Clinical relevance of hepatitis B viral mutations", Hepatology, 31 (5), pp.1037-1044 59 Huy T.T, Ushijima H, Quang V.X et al (2004), "Characteristics of core promoter and precore stop codon mutants of hepatitis B virus in Vietnam", J Med Virol, 74 (2), pp.228-236 60 Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y et al (1998), "Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation of 2215 patients", J Hepatol, 28 (6), pp.930-938 61 Iloeje U.H, Yang H.I, Su J et al (2006), "Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load", Gastroenterology, 130 (3), pp.678-686 62 Jee S.H, Ohrr H, Sull J.W et al (2004), "Cigarette smoking, alcohol drinking, hepatitis B, and risk for hepatocellular carcinoma in Korea", J Natl Cancer Inst, 96 (24), pp.1851-1856 63 Jee S.H, Ohrr H, Sull J.W et al (2005), "Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women", Jama, 293 (2), pp.194-202 64 Ji J, Sundquist K, Sundquist J (2012), "A population-based study of hepatitis D virus as potential risk factor for hepatocellular carcinoma", J Natl Cancer Inst, 104 (10), pp.790-792 65 Ji Y, Wang Z, Li Z et al (2016), "Angiotensin II Enhances Proliferation and Inflammation through AT1/PKC/NF-kappaB Signaling Pathway in Hepatocellular Carcinoma Cells", Cell Physiol Biochem, 39 (1), pp.13-32 66 Kao J.H, CHen P.J, Chen D.S (2010), "Recent advances in the research of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: epidemiologic and molecular biological aspects", Adv Cancer Res, 108, pp.21-72 67 Kao J.H, CHen P.J, Lai M.Y et al (2000), "Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B", Gastroenterology, 118 (3), pp.554559 68 Kao J.H, CHen P.J, Lai M.Y et al (2003), "Basal core promoter mutations of hepatitis B virus increase the risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B carriers", Gastroenterology, 124 (2), pp.327-334 69 Kao J.H, Chen D.S (2008), "Critical analysis of the immune tolerance phase of chronic HBV infection: Natural history and diagnosis", Current Hepatitis Reports, (1), pp.511 70 Kreutz C (2002), "Molecular, immunological and clinical properties of mutated hepatitis B viruses", J Cell Mol Med, (1), pp.113-143 71 Lai C.L, Yuen M.F (2007), "The natural history of chronic hepatitis B", J Viral Hepat, 14 1, pp.6-10 72 Lai M.S, Hsieh M.S, Chiu Y.H et al (2006), "Type diabetes and hepatocellular carcinoma: A cohort study in high prevalence area of hepatitis virus infection", Hepatology, 43 (6), pp.1295-1302 70 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 73 Lee M.H, Yang H.I, Liu J et al (2013), "Prediction Models of Long-Term Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma Risk in Chronic Hepatitis B Patients: Risk Scores Integrating Host and Virus Profiles", Hepatology, Vol 58 (No 2), pp.546-554 74 Leung C, Yeoh S.W, Patrick D et al (2015), "Characteristics of hepatocellular carcinoma in cirrhotic and non-cirrhotic non-alcoholic fatty liver disease", World Journal of Gastroenterology : WJG, 21 (4), pp.1189-1196 75 Li Q, Yu C.H, Yu J.H et al (2012), "ABO Blood Group and the Risk of Hepatocellular Carcinoma: A Case-Control Study in Patients with Chronic Hepatitis B", PLoS ONE, (1), pp.e29928 76 Liaw Y.F (2009), "Antiviral therapy of chronic hepatitis B: opportunities and challenges in Asia", J Hepatol, 51 (2), pp.403-410 77 Liu J.C, Chen B.F, Chen P.J et al (2006), "Role of hepatitis B viral load and basal core promoter mutation in hepatocellular carcinoma in hepatitis B carriers", J Infect Dis, 193 (9), pp.1258-1265 78 Liu J.C , Kao J.H (2013), "Global perspective on the natural history of chronic hepatitis B: role of hepatitis B virus genotypes A to J", Semin Liver Dis, 33 (2), pp.97-102 79 Livingston S.E, Simonetti J.P, Bulkow L.R et al (2007), "Clearance of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and genotypes A, B, C, D, and F", Gastroenterology, 133 (5), pp.1452-1457 80 Locarnini S, McMillan J, Bartholomeusz A (2003), "The hepatitis B virus and common mutants", Semin Liver Dis, 23 (1), pp.5-20 81 Lok A.S (2007), "Navigating the maze of hepatitis B treatments", Gastroenterology, 132 (4), pp.1586-1594 82 McMahon B.J (2009), "The influence of hepatitis B virus genotype and subgenotype on the natural history of chronic hepatitis B", Hepatology International, (2), pp.334342 83 Migita K, Miyazoe S, Maeda Y et al (2005), "Cytokine gene polymorphisms in Japanese patients with hepatitis B virus infection association between TGF-beta1 polymorphisms and hepatocellular carcinoma", J Hepatol, 42 (4), pp.505-510 84 Minami M, Daimon Y, Mori K et al (2005), "Hepatitis B virus-related insertional mutagenesis in chronic hepatitis B patients as an early drastic genetic change leading to hepatocarcinogenesis", Oncogene, 24 (27), pp.4340-4348 85 Mori M, Hara M, Wada I et al (2000), "Prospective study of hepatitis B and C viral infections, cigarette smoking, alcohol consumption, and other factors associated with hepatocellular carcinoma risk in Japan", Am J Epidemiol, 151 (2), pp.131-139 86 Murakami Y, Saigo K, Takashima H et al (2005), "Large scaled analysis of hepatitis B virus (HBV) DNA integration in HBV related hepatocellular carcinomas", Gut, 54 (8), pp.1162-1168 87 Nguyen T, Thompson A.J, Bowden S et al (2010), "Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B: a perspective on Asia", J Hepatol, 52, pp.508-513 88 Nguyen V T (2012), "Hepatitis B infection in Vietnam: current issues and future challenges", Asia Pac J Public Health, 24 (2), pp.361-373 89 Norder H, Courouce A.M, Coursaget P et al (2004), "Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes", Intervirology, 47 (6), pp.289-309 90 Okamoto H, Tsuda F, Sakugawa H et al (1988), "Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes", J Gen Virol, 69 (10), pp.2575-2583 71 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 91 Oshima A, Tsukuma H, Hiyama T et al (1984), "Follow-up study of HBs Ag-positive blood donors with special reference to effect of drinking and smoking on development of liver cancer", Int J Cancer, 34 (6), pp.775-779 92 Park Y.M, Jang J.W, Yoo S.H et al (2014), "Combinations of eight key mutations in the X/preC region and genomic activity of hepatitis B virus are associated with hepatocellular carcinoma", J Viral Hepat, 21 (3), pp.171-177 93 Perz J.F, Armstrong G.L, Farrington L.A et al (2006), "The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide", J Hepatol, 45 (4), pp.529-538 94 Poh Z.X, GbGoh B.B, Chang P.E.J et al (2015), "Rates of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and the role of surveillance: a 10-year follow-up of 673 patients", Eur J Gastroenterol Hepatol, 27 (6), pp.638-643 95 Reeves H.L, Zaki M.Y, Day C.P (2016), "Hepatocellular Carcinoma in Obesity, Type Diabetes, and NAFLD", Dig Dis Sci, 61 (5), pp.1234-1245 96 Samuele D, Laura A, Chiara R et al (2014), "HCC Development Is Associated to Peripheral Insulin Resistance in a Mouse Model of NASH", PLoS ONE, (5), pp.e97136 97 Sarin S.K, Kumar M, Lau G.K et al (2016), "Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update", Hepatol Int, 10 (1), pp.1-98 98 Sherlock S, Fox R.A, Niazi S.P et al (1970), "Chronic liver disease and primary livercell cancer with hepatitis-associated (Australia) antigen in serum", Lancet, (7659), pp.1243-1247 99 Sherman M (2005), "Hepatocellular carcinoma: epidemiology, risk factors, and screening", Semin Liver Dis, 25 (2), pp.143-154 100 Shiina S, Fujino H, Uta Y et al (1991), "Relationship of HBsAg subtypes with HBeAg/anti-HBe status and chronic liver disease Part I: Analysis of 1744 HBsAg carriers", Am J Gastroenterol, 86 (7), pp.866-871 101 Sorrell M.F, Belongia E.A, Costa J et al (2009), "National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis B", Hepatology, 49 (5), pp.S4-S12 102 Stefan M, Thomas B, Jürgen R et al (2016), HBV Virology, Flying Publisher, Hepatology - A Clinical Textbook, 83-99 103 Sumi H, Yokosuka O, Seki N et al (2003), "Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease", Hepatology, 37 (1), pp.19-26 104 Tanaka K, Hirohata T, Takeshita S (1988), "Blood transfusion, alcohol consumption, and cigarette smoking in causation of hepatocellular carcinoma: a case-control study in Fukuoka, Japan", Jpn J Cancer Res, 79 (10), pp.1075-1082 105 Terrault N.A, Bzowej N.H, Chang K.M et al (2016), "AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B", Hepatology, 63 (1), pp.261-283 106 Thomopoulos K.C, Arvaniti V, Tsamantas A.C et al (2006), "Prevalence of liver steatosis in patients with chronic hepatitis B: a study of associated factors and of relationship with fibrosis", Eur J Gastroenterol Hepatol, 18 (3), pp.233-237 107 Tong M.J, Blatt L.M, Kao J.H et al (2007), "Basal core promoter T1762/A1764 and precore A1896 gene mutations in hepatitis B surface antigen-positive hepatocellular carcinoma: a comparison with chronic carriers", Liver Int, 27 (10), pp.1356-1363 108 TruongBui X, Seo Y, Yano Y et al (2007), "Genotype and variations in core promoter and pre-core regions are related to progression of disease in HBV-infected patients from Northern Vietnam", Int J Mol Med, 19 (2), pp.293-299 72 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 109 Tseng T.C, Liu J.C, Yang H.C et al (2015), "Higher proportion of viral basal core promoter mutant increases the risk of liver cirrhosis in hepatitis B carriers", Gut, 64 (2), pp.292-302 110 Tseng T.C, Liu J.C, Yang H.C et al (2013), "Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease progression in patients with low hepatitis B virus loads", Hepatology, 57 (2), pp.441-450 111 Tseng T.C, Liu J.C, Yang H.C et al (2012), "Highlevels of hepatitis B surface antigen increase risk of hepatocellular carcinoma in patients with low HBV load", Gastroenterology, 142, pp.1140-1149 112 Vasilios P, Rosa L, Douglas M et al (2015), "Global Epidemiology of Hepatitis B Virus (HBV) Infection", Current Hepatology Reports, 14 (3), pp.171-178 113 Vierling J.M (2007), "The immunology of hepatitis B", Clin Liver Dis, 11 (4), pp.727759 114 Vutien P, Ppinh H.N, K Nguyen et al (2013), "Precore and basal core promoter mutations in Asian American patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B", Aliment Pharmacol Ther, 37 (4), pp.464-472 115 Wang L.Y, You S.L, Lu S.N et al (2003), "Risk of hepatocellular carcinoma and habits of alcohol drinking, betel quid chewing and cigarette smoking: a cohort of 2416 HBsAg-seropositive and 9421 HBsAg-seronegative male residents in Taiwan", Cancer Causes Conppol, 14 (3), pp.241-250 116 Wong G.L, Chan H.L, Yiu K.K et al (2013), "Meta-analysis: The association of hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma", Aliment Pharmacol Ther, 37 (5), pp.517-526 117 World Health Organisation (2015), "Who guideline for the prvention, care and ppeatment to persons with chronic hepatistis B", pp.25-35 118 World Health Organization (2001), Inppoduction of hepatitis B vaccine into childhood immunization services, , November 2001 119 Xiao F, Wei H, Song S et al (2006), "Polymorphisms in the promoter region of the angiotensinogen gene are associated with liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B", J Gasppoenterol Hepatol, 21 (9), pp.1488-1491 120 Xie Y, Liu S, Zhao Y et al (2014), "X protein mutations in hepatitis B virus DNA predict postoperative survival in hepatocellular carcinoma", Tumour Biol, 35 (10), pp.10325-10331 121 Yang H.I, Lu S.N, Liaw Y.F et al (2002), "Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma", N Engl J Med, 347 (3), pp.168-174 122 Yang H.I, Yeh S.H, Chen P.J et al (2008), "Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma", J Natl Cancer Inst, 100, pp.1134-1143 123 Yang J.D, Kim W.R, Coelho R et al (2011), "Cirrhosis is present in most patients with hepatitis B and hepatocellular carcinoma", Clin Gasppoenterol Hepatol, (1), pp.6470 124 Yeh S.H, CHen P.J (2010), "Gender disparity of hepatocellular carcinoma: the roles of sex hormones", Oncology, 78 1, pp.172-179 125 Yu M.W, Chang H.C, Liaw Y.F et al (2000), "Familial risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers and their relatives", J Natl Cancer Inst, 92 (14), pp.1159-1164 126 Yuan J.M, Govindarajan S, Arakawa K et al (2004), "Synergism of alcohol, diabetes, and viral hepatitis on the risk of hepatocellular carcinoma in blacks and whites in the U.S", Cancer, 101 (5), pp.1009-1017 73 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 127 Yuan J.M, Ross R.K, Stanczyk F.Z et al (1995), "A cohort study of serum testosterone and hepatocellular carcinoma in Shanghai, China", Int J Cancer, 63 (4), pp.491-493 128 Yuen M.F, Sablon E, Yuan H.J et al (2003), "Significance of hepatitis B genotype in acute exacerbation, HBeAg seroconversion, cirrhosis-related complications, and hepatocellular carcinoma", Hepatology, 37 (3), pp.562-567 129 Yuen M.F, Tanaka Y, Mizokami M et al (2004), "Role of hepatitis B virus genotypes Ba and C, core promoter and precore mutations on hepatocellular carcinoma: a case conppol study", Carcinogenesis, 25 (9), pp.1593-1598 130 Yuen M.F, Tanaka Y, Shinkai N et al (2008), "Risk for hepatocellular carcinoma with respect to hepatitis B virus genotypes B/C, specific mutations of enhancer II/core promoter/precore regions and HBV DNA levels", Gut, 57 (1), pp.98-102 131 Yuen M.F, Wong D.K, Fung J et al (2008), "HBsAg Seroclearance in chronic hepatitis B in Asian patients: replicative level and risk of hepatocellular carcinoma", Gasppoenterology, 135 (4), pp.1192-1199 132 Zacharakis G.H, Koskinas J, Kotsiou S et al (2005), "Natural history of chronic HBV infection: a cohort study with up to 12 years follow-up in North Greece (part of the Interreg I-II/EC-project)", J Med Virol, 77 (2), pp.173-179 74 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH TẠ ĐỨC LUÂN ĐẶC ĐIỂM VI RÚT VIÊM GAN B Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN CÓ BIẾN CHỨNG XƠ GAN VÀ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017 ... b? ??nh nhân nhiễm HBV b? ??nh cảnh khác (77 b? ??nh nhân giai đoạn dung nap miễn dịch, 87 b? ??nh nhân vi? ?m gan cấp, 132 vi? ?m gan mạn, 55 b? ??nh nhân có biến chứng XG 58 b? ??nh nhân có biến chứng HCC) ba b? ??nh vi? ??n... xơ gan ung thư tế b? ?o gan nguyên phát Mục tiêu chuyên biệt: - Mô tả đặc điểm HBeAg, HBsAg định lượng, HBV DNA, genotype đột biến PC/BCP HBV b? ??nh nhân VGVRB mạn có biến chứng xơ gan ung thư tế b? ?o... thư tế b? ?o gan nguyên phát - So sánh phân b? ?? đặc điểm HBeAg, HBsAg định lượng, HBV DNA, genotype đột biến PC/BCP HBV b? ??nh nhân VGVRB mạn có biến chứng xơ gan ung thư tế b? ?o gan nguyên phát 15