Khảo sát đa hình đơn nucleotide (snps) vùng gen mafb ở trẻ em khe hở môi – vòm miệng việt nam

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ PHAN DUY BÁ HỒNH KHẢO SÁT ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE (SNPs) VÙNG GEN MAFB Ở TRẺ EM KHE HỞ MƠI – VỊM MIỆNG VIỆT NAM Ngành: Răng – Hàm – Mặt Mã số: 8720501 Luận văn Thạc sĩ Răng – Hàm – Mặt Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS.BS Lâm Hoài Phương Thành phố Hồ Chí Minh _ 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Ký tên PHAN DUY BÁ HOÀNH i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .iv DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH vii DANH MỤC BIỂU ĐỒ ix ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ x ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan dị tật bẩm sinh khe hở môi - vòm miệng 1.1.1 Dịch tễ 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Cơ chế hình thành khe hở mơi – vịm miệng 1.1.4 Phân loại 10 1.1.5 Ảnh hưởng lên sức khỏe toàn thân 13 1.1.6 Điều trị 14 1.2 Gen MAFB 14 1.2.1 Vị trí 14 1.2.2 Protein 15 1.2.3 Chức 15 1.2.4 Bệnh di truyền liên kết với kiểu gen MAFB 16 1.3 Đa hình đơn nucleotide rs6072081, rs6065259, rs13041247 19 1.3.1 Định nghĩa đa hình đơn nucleotide 19 1.3.2 Vị trí trình tự SNP vùng gen MAFB 19 1.3.3 Mối liên quan SNP với kiểu hình 20 1.4 Kỹ thuật phát SNP trên/gần gen MAFB 21 1.4.1 Phương pháp PCR 21 ii 1.4.2 Giải trình tự DNA 22 1.4.3 Phương pháp multiplex PCR 24 1.4.4 Phương pháp ASO PCR 25 1.4.5 Phương pháp T-ARMS PCR 25 1.5 Đa hình đơn nucleotide cân liên kết 26 1.6 Nghiên cứu GWAS 28 1.7 Giải trình tự lại gen mục tiêu 29 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.1 Mẫu nghiên cứu 31 2.1.2 Tiêu chí chọn mẫu 31 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 32 2.1.4 Phương tiện nghiên cứu 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu thu thập số liệu 33 2.2.3 Thời gian địa điểm thực nghiên cứu 37 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Xây dựng phương pháp ASO PCR T-ARMS PCR 38 3.1.1 Thiết kế mồi 38 3.1.2 Xây dựng điều kiện phương pháp 39 3.2 Khảo sát tần số alen, tần số kiểu gen SNP mẫu 160 bệnh/chứng 47 3.3 Mối tương quan SNP mục tiêu nguy dị tật KHM – VM 50 3.4 Phân tích cân liên kết 56 3.5 Phân tích Haplotype 58 iii CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 61 4.1 Phương pháp xác định kiểu gen SNP mục tiêu 61 4.2 Thông tin lâm sàng mẫu 156 bệnh – chứng 63 4.3 Tương quan SNP vùng gen MAFB với dị tật bẩm sinh KHM – VM 66 4.4 Mơ hình Haplotype phân tích cân liên kết marker mục tiêu …………………………………………………………………………………… 70 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN – ĐỀ NGHỊ 72 5.1 Kết luận 72 5.2 Đề nghị 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO 74 iv DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT 95% CI 95% Confidence Interval ASO Allele-Specific Oligonucleotide GWAS Genome-Wide Association Studies KHM – VM Khe hở môi – vòm miệng LD Linkage Disequilibrium MAFB V-Maf Avian Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene Homolog B NST Nhiễm sắc thể NCBI National Center Biotechnology Information OR Odds Ratio PCR Polymerase Chain Reaction SNPs Single Nucleotide Polymorphisms Y2H Yeast 2-hybrid screen v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: tỉ lệ trẻ sinh mắc dị tật khe hở môi – vòm miệng giới Bảng 1.2: SNP phân tích gen MAFB, mức độ ý nghĩa tương quan với kiểu hình khe hở mơi-vịm miệng Bảng 2.1: thành phần phản ứng PCR Bảng 2.2: thành phần chất cho phản ứng Cycle Sequencing cho đĩa 96 giếng Bảng 2.3: lượng DNA cần cho phản ứng Cycle Sequencing Bảng 2.4: chu trình luân nhiệt Cycle Sequencing Bảng 3.1: trình tự mồi SNP cho phản ứng T-ARMS PCR ASO PCR Bảng 3.2: trình tự mồi giải trình tự ba SNP mục tiêu Bảng 3.3: nồng độ tối ưu thành phần phản ứng PCR biến đổi cho SNP Bảng 3.4: chu trình nhiệt phản ứng T-ARMS PCR cho SNP Bảng 3.5: số lượng tần số kiểu gen SNP rs13041247 Bảng 3.6: kiểm định exact cho cân Hardy - Weinberg SNP rs13041247 Bảng 3.7: số lượng tần số kiểu gen SNP rs6072081 Bảng 3.8: kiểm định exact cho cân Hardy - Weinberg SNP rs6072081 Bảng 3.9: số lượng tần số kiểu gen SNP rs6065259 Bảng 3.10: kiểm định exact cho cân Hardy - Weinberg SNP rs6065259 Bảng 3.11: phân bố tần số alen nhóm kiểm định chi bình phương SNP rs13041247 Bảng 3.12: yếu tố nguy (OR) alen C so với alen T phân nhóm Bảng 3.13: OR (95% CI) cho mối tương quan rs13041247 vùng gen MAFB với dị tật khe hở mơi – vịm miệng Bảng 3.14: phân bố tần số alen nhóm kiểm định chi bình phương SNP rs6072081 Bảng 3.15: yếu tố nguy (OR) alen G so với alen A phân nhóm Bảng 3.16: OR (95% CI) cho mối tương quan rs6072081 vùng gen MAFB với dị tật khe hở mơi – vịm miệng vi Bảng 3.17: phân bố tần số alen nhóm kiểm định chi bình phương SNP rs6065259 Bảng 3.18: OR (95% CI) cho mối tương quan rs6065259 vùng gen MAFB với dị tật khe hở mơi – vịm miệng Bảng 3.19: giá trị độ lệch D hệ số R2 loci rs13041247 Bảng 3.20: giá trị độ lệch D hệ số R2 loci rs6072081 Bảng 3.21: giá trị độ lệch D hệ số R2 loci rs6065259 Bảng 3.22: trạng thái cân liên kết SNP rs6072081, rs6065259, rs13041247 Bảng 3.23: tần số mơ hình haplotype quần thể Bảng 3.24: mối tương quan haplotype dị tật khe hở mơi – vịm miệng Bảng 4.1: biến số nghiên cứu độ tuổi giới tính nhóm bệnh nhóm chứng Bảng 4.2: so sánh biến số nghiên cứu độ tuổi giới tính hai nghiên cứu Bảng 4.3: so sánh tần số alen yếu tố nguy alen ba nghiên cứu vii DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: nụ mặt Hình 1.2: ráp dính nụ mặt Hình 1.3: thất bại trình trung bì hóakhe hở Hình 1.4: trung bì hóa sớm trễ Hình 1.5: phân loại Veau (1931) Hình 1.6: ký hiệu Karl Schuchardt Hình 1.7: sơ đồ hình chữ Y Hình 1.8: vị trí gen MAFB Hình 1.9: cấu trúc Protein MAFB, với vùng bám lên trình tự điều hồ phiên mã DNA Basic bZIP domain (ô màu xanh + đỏ) Hình 1.10: chuyển vị t(14,20) có liên quan với bệnh đa u tủy Hình 1.11: ý nghĩa vị trí SNPs gần gen MAFB Hình 1.12: vị trí SNP rs6065259 gen MAFB Hình 1.13: vị trí SNP rs13041247 gen MAFB Hình 1.14: vị trí SNP rs6072081 gen MAFB Hình 1.15: nguyên tắc phương pháp PCR Hình 1.16: PCR với bốn cặp mồi ống nghiệm Hình 2.1: thang chuẩn DNA 1kp plus Hình 3.1: kết gel điện di agarose 2% với SNP rs13041247 Hình 3.2: kết gel điện di agarose 2% với SNP rs6072081 Hình 3.3: kết gel điện di agarose 2% với SNP rs6065259 Hình 3.4: sản phẩm PCR phân tích agarose gel vạch biểu thị cho kiểu gen dị hợp tử (CT) – mẫu bệnh 56, vạch cho kiểu gen đồng hợp tử (CC – mẫu bệnh 60 TT – mẫu bệnh 57) Hình 3.5: kết giải trình tự xác với kiểu gen CC, CT, TT Hình 3.6: kết ASO-PCR Giếng 7: kiểu gen A/A (mẫu bệnh 75) Giếng 9: kiểu gen G/G (mẫu bệnh 77) Giếng 11: kiểu gen A/G (mẫu bệnh 79) Giếng 6: kb Plus DNA ladder viii Hình 3.7: sản phẩm PCR phân tích agarose gel vạch biểu thị cho kiểu gen dị hợp tử (AG) – mẫu bệnh 8, vạch cho kiểu gen đồng hợp tử (AA – mẫu bệnh GG – mẫu bệnh 5) Hình 3.8: kỹ thuật T-ARMS PCR với SNP rs13041247 Hình 3.9: kỹ thuật ASO-PCR với SNP rs6072081 Hình 3.10: kỹ thuật T-ARMS PCR với SNP rs6065259 Hình 4.1: hình ảnh số bệnh nhân mắc dị tật lấy mẫu nước bọt Hình 4.2: hình ảnh bệnh nhân mắc khe hở mơi kèm khe hở vịm miệng lấy mẫu nước bọt Hình 4.3: mơ hình khối cân liên kết phân tích haplotype MAFB Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 75 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Carinci, F cộng (2007), "Human genetic factors in nonsyndromic cleft lip and palate: An update", International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 71:1509—1519 Chen, R Stahl, EA (2011), "Fine mapping the TAGAP risk locus in rheumatoid arthritis", Genes Immun Chevrier, C cộng (2007), "Fetal and Maternal MTHFR C677T Genotype, Maternal Folate Intake and the Risk of Nonsyndromic Oral Clefts", American Journal of Medical Genetics Part A 143A:248–257 Christensen, K Mitchell, LE (1996), "Familial Recurrence-Pattern Analysis of Nonsyndromic Isolated Cleft Palate-A Danish Registry Study", Am J Hum Genet 58:182-190 Cohen, JC Kiss, RS (2004), "Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol", Science 305(5685):869-872 Conner, BJ cộng (1983), "Detection of sickle cell BS-globin allele by hybridization with synthetic oligonucleotides", Proc NatL Acad Sci USA 80(1983):278-282 Cooper Smyth (2008), "Meta-analysis of genome-wide association study data identifies additional type diabetes risk loci", Nat Genet 40(12):13991401 Dixon, MJ cộng (2011), "Cleft lip and palate: synthesizing genetic and environmental influences", Nat Rev Genet 12(3):167–178 Fieuw, A Wilde, BD (2012), "Cancer gene prioritization for targeted resequencing using FitSNP scores", PLoS One 7(3):e31333 Gao, X Haritunians, T (2012), "Genotype Imputation for Latinos Using the HapMap and 1000 Genomes Project Reference Panels", Front Genet 3:117 Garzon, R cộng (2006), "MicroRNA fingerprints during human megakaryocytopoiesis", PNAS 103(13):5078–5083 Gemelli, C cộng (2006), "Virally mediated MafB transduction induces the monocyte commitment of human CD34 + hematopoietic stem/progenitor cells", Cell Death and Differentiation 13:1686–1696 Grant, SFA cộng (2009), "A Genome-Wide Association Study Identifies a Locus for Nonsyndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate on 8q24", The Journal Of Pediatrics 155:909-913 Haines, JL Hauser, MA (2005), "Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration", Science 308(5720):419-421 Huang, J Ellinghaus, D (2012), "1000 Genomes-based imputation identifies novel and refined associations for the Wellcome Trust Case Control Consortium phase Data", Eur J Hum Genet 20(7):801-805 Hunt, KA McGovern, DP (2005), "A common CTLA4 haplotype associated with coeliac disease", Eur J Hum Genet 13(4):440-444 Ingram, VM (1957), "Gene mutations in human haemoglobin: the chemical difference between normal and sickle cell haemoglobin", Nature 180(4581):326-8 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 76 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Johansen, CT Wang, J (2010), "Excess of rare variants in genes identified by genome-wide association study of hypertriglyceridemia", Nat Genet 42(8):684-687 Keller, BJ Martini, S (2012), "Linking variants from genome-wide association analysis to function via transcriptional network analysis", Methods Mol Biol 910:297-308 Lander, ES (1996), "The new genomics: global views of biology", Science 274(5287):536-539 Lee, LC cộng (2006), "Expression of a Novel Gene, MafB, in Dupuytren’s Disease", The Journal of Hand Surgery 31A(2):211-218 Lidral, AC Moreno, LM (2005), "Progress toward discerning the genetics of cleft lip", Curr Opin Pediatr 17(6):731-739 Marazita, ML cộng (2009), "Genome Scan, Fine-Mapping, and Candidate Gene Analysis of Non-Syndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate Reveals Phenotype-Specific Differences in Linkage and Association Results", Human Heredity 68:151–170 Marazita, ML cộng (2004), "Meta-Analysis of 13 Genome Scans Reveals Multiple Cleft Lip/Palate Genes with Novel Loci on 9q21 and 2q3235", Am J Hum Genet 75:161–173 Markoulatos, P, Siafakas, N Moncany, M (2002), "Multiplex Polymerase Chain Reaction: A Practical Approach", Journal of Clinical Laboratory Analysis 16(2002):47–51 Mi, N cộng (2014), "Association study of single nucleotide polymorphisms of MAFB with non-syndromic cleft lip with or without cleft palate in a population in Heilongjiang Province, northern China", British Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 52(2014):746–750 Millard, JR (1976), Clef Craf: Te Evolution of Its Surgery—Volume I: Te Unilateral Deformity, Vol Mitchell, LE (1996), "Transforming Growth Factor a Locus and Nonsyndromic Cleft Lip With or Without Cleft Palate: A Reappraisal", Genetic Epidemiology 14:231–240 Mitchell, LE Risch, N (1992), "Mode of Inheritance of Nonsyndromic Cleft Lip with or without Cleft Palate: A Reanalysis", Am J Hum Genet 51:323332 Momozawa, Y Mni, M (2011), "Resequencing of positional candidates identifies low frequency IL23R coding variants protecting against inflammatory bowel disease", Nat Genet 43(1):43-47 Mossey, PA cộng (2009), "Cleft lip and palate", Lancet 374:1773– 85 Mostowska, A cộng (2010), "Association between Genetic Variants of Reported Candidate Genes or Regions and Risk of Cleft Lip with or without Cleft Palate in the Polish Population", Birth Defects Research (Part A) 88:538-545 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 77 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 Murray, JC (2002), "Gene/environment causes of cleft lip and/or palate", Clinical Genetics 61: 248–256 Nejentsev, S Walker, N (2009), "Rare variants of IFIH1, a gene implicated in antiviral responses, protect against type diabetes", Science 324(5925):387-389 Nelson, MR cộng (2012), "An abundance of rare functional variants in 202 drug target genes sequenced in 14,002 people", Science 337(6090): 100–104 O'Roak, BJ Vives, L (2012), "Multiplex targeted sequencing identifies recurrently mutated genes in autism spectrum disorders", Science 338(6114):1619-1622 Petersena, HH cộng (2004), "Low-density lipoprotein receptorrelated protein interacts with MafB, a regulator of hindbrain development", FEBS Letters 565(2004):23–27 Plenge, RM Stahl, EA (2010), "Genome-wide association study metaanalysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci", Nature Genetics 42(6):508-U556 Saiki, RK cộng (1985), "Enzymatic Amplification of ,-Globin Genomic Sequences and Restriction Site Analysis for Diagnosis of Sickle Cell Anemia", SCIENCE 230:1350-1354 Servin, B Stephens, M (2007), "Imputation-based analysis of association studies: candidate regions and quantitative traits", PLoS Genetics 3(7):e114 Stephens, JC Schneider, JA (2001), "Haplotype Variation and Linkage Disequilibrium in 313 Human Genes", Science 293:489-493 Stralen, EV cộng (2009), "MafB oncoprotein detected by immunohistochemistry as a highly sensitive and specific marker for the prognostic unfavorable t(14;20) (q32;q12) in multiple myeloma patients", Leukemia 23:801-803 Stralen, EV cộng (2009), "Identification of primary MAFB target genes in multiple myeloma", Experimental Hematology 37:78–86 Studencki, AB cộng (1985), "Discrimination among the Human 13A, PS, and bcyGlobin Genes Using Allele-Specific Oligonucleotide Hybridization Probes", Am J Hum Genet 37(1985):42-51 Sung, YJ Gu, CC (2012), "Genotype imputation for African Americans using data from HapMap phase II versus 1000 genomes projects", Genet Epidemiol 36(5):508-516 Vanhoose, AM cộng (2008), "MafA and MafB Regulate Pdx1 Transcription through the Area II Control Region in Pancreatic  Cells", The Journal Of Biological Chemistry 283(33):22612–22619 Vanisha, M (2013), Uncovering rare genetic variants predisposing to coeliac disease Centre for Digestive Diseases Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 78 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 Vieira, AR (2006), "Association between the Transforming Growth Factor Alpha Gene and Nonsyndromic Oral Clefts: A HuGE Review", American Journal of Epidemiology 163(9):790–810 Vieira, AR (2008), "Unraveling Human Cleft Lip and Palate Research", J Dent Res 87(2):119-125 Vieira, AR cộng (2005), "Medical Sequencing of Candidate Genes for Nonsyndromic Cleft Lip and Palate", PLoS Genetics 1(6):651-659 Wall, JD Pritchard, JK (2003), "Haplotype blocks and linkage disequilibrium in the human genome", Genetics 4(2003):587-597 Wallace, RB cộng (1979), "Hybridization of synthetic oligodeoxyribonucleotides to X 174 DNA: the effect of single base pair mismatch", Nucleic Acids Research 6(11):3543-3557 Wang, PW cộng (1999), "Human KRML (MAFB): cDNA Cloning, Genomic Structure, and Evaluation as a Candidate Tumor Suppressor Gene in Myeloid Leukemias", Genomics 59(1999):275–281 Wang, PW cộng (1998), "Refinement of the Commonly Deleted Segment in Myeloid Leukemias With a del(20q)", Genes, Chromosomes & Cancer 21(1998):75–81 Wehby, G Cassell, CH (2010), "The Impact of Orofacial Clefts on Quality of Life and Health Care Use and Costs", Oral Dis 16(1):3-10 Yuan, Q, Blanton, SH Hecht, JT (2011), "Association of ABCA4 and MAFB with nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate", Am J Med Genet A 0(6): 1469–1471 Zankl, A cộng (2012), "Multicentric Carpotarsal Osteolysis Is Caused by Mutations Clustering in the Amino-Terminal Transcriptional Activation Domain of MAFB", The American Journal of Human Genetics 90(2012):494–501 Zanocco-Marania, T, Vignudellia, T Parenti, S (2009), "TFE3 transcription factor regulates the expression of MAFB during macrophage differentiation", Experimental Cell Research 315(2009):1798–1808 Zeggini, E Scott, LJ (2008), "Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type diabete", Nat Genet 40(5):638-645 Zhernakova, A Stahl, EA (2011), "Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies in Celiac Disease and Rheumatoid Arthritis Identifies Fourteen Non-HLA Shared Loci", PLoS Genetics 7(2):e1002004 Xiong, M Guo, SW (1997), "Fine-scale genetic mapping based on linkage disequilibrium: theory and applications", Am J Hum Genet 60(6):1513-1531 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH SÁCH NHỮNG NGƯỜI MẮC DỊ TẬT KHE HỞ MƠI – VỊM MIỆNG ĐƯỢC LẤY MẪU NƯỚC BỌT TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM Tên đề tài: NGHIÊN CỨU NHÂN TỐ DI TRUYỀN CỦA DỊ TẬT BẨM SINH VÙNG HÀM MẶT QUA NƯỚC BỌT Nghiên cứu viên: PHAN DUY BÁ HOÀNH STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Họ tên Đỗ Trần Duy Đ Nguyễn Ngọc D Trần Ngọc K Nguyễn Đình Anh K Lâm Thiện L Lê Giang S Nguyễn Thị Thùy D Huỳnh Thị Bé G Nguyễn Thị Quế C Nguyễn Tuấn H Cao Thị Diễm M Tăng Trọng N Ca Kim A Bùi Gia B Nguyễn Thị H Hồng Minh K Huỳnh Thị Ngọc S Nguyễn Quốc T Đào Ngọc N Phùng Ngọc Linh S Hoàng Minh P Đoàn Huy H Trần Mỹ Khánh H Lý Thanh T Nguyễn Ngọc Như M Lê Trần Q Nguyễn Huy H Nguyễn Hoàng Thiên A Đỗ Ngọc S Trần Văn T Đặng Ngọc Kim N Đậu Thế Đ Lê Thị Trà M Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn số hồ sơ N17-0143872 N17-0096150 N17-0143865 N16-0118069 N17-0422960 N17-0143885 N17-0143894 N16-0347545 N17-0143869 N17-0143895 N16-0118079 N17-0143889 N16-0194873 N16-0347572 N15-0326104 N17-0143752 N16-0252149 N17-0143245 N17-0143831 N17-0143863 N16-0118046 N17-0143853 N17-0143887 N13-0106619 N15-0257115 N15-0101410 N16-0194879 N15-0116327 N17-0143763 N16-0307199 N17-0143860 N17-0143776 N17-0096140 năm sinh 2008 2016 2016 2015 2015 2016 2001 2016 2015 2007 2015 2009 2016 2016 2015 2015 2010 2003 2002 2010 2009 2007 2015 2011 2015 2008 2016 2015 2016 2016 2016 2016 2002 giới tính NAM NỮ NAM NAM NAM NAM NỮ NỮ NỮ NAM NỮ NAM NỮ NAM NỮ NAM NỮ NAM NAM NỮ NAM NAM NỮ NAM NỮ NAM NAM NAM NAM NAM NỮ NAM NỮ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 Nguyễn Đình T Trần Đình H Phạm Nguyễn Hoàng Kim L Nguyễn Thành C Hồ Thị Lan A Hồ Gia K Lê Hồng N Nguyễn Ngọc Phương T Hồ Tấn K Nguyễn Quốc B Bùi Thanh D Lê Minh T Nguyễn Gia H Nguyễn Trần T Phạm Nhựt Tường H Nguyễn Thị Thạch H Đào Quang K Hồ Văn K Nguyễn Xuân A Ngô Thị Thùy T Trần Kim H Nguyễn Minh T Bùi Kim B Đường Thị Ngọc H Huỳnh Đặng Ngọc V Lê Văn Phước T Nguyễn Minh T Nguyễn Thị Gia T Đỗ Tiến Đ Nguyễn Phan Kim N Huỳnh Minh L Dương Như Q Nguyễn Ngọc Thùy D Nguyễn Trần Thu T Nguyễn Quốc B Vũ Minh P Lê Thị Q Thạch Anh T Trần Bảo V Lê Nhật Bảo A Trần Nguyễn Hà Tố U Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn N17-0143811 N17-0143876 N17-0144919 N17-0143792 N17-0143892 N17-0182575 N17-0182551 N17-0308383 N17-0086342 N17-0086341 N17-0308415 N17-0308542 N17-0308461 N17-0308485 N17-0308518 N17-0308304 N17-0202305 N16-0194951 N16-0238442 N17-0190250 N17-0308411 N17-0308523 N17-0308403 N17-0308350 N17-0308501 N17-0308527 N17-0308524 N17-0308539 N15-0149938 N15-0257080 N17-0308361 N17-0308369 N17-0308419 N17-0308475 N17-0308399 N17-0308455 N17-0308478 N16-0252168 N17-0308439 N17-0308397 N15-0183610 2008 1997 2012 2010 2011 2016 2004 2014 2017 2017 2016 2013 2011 2013 2011 2007 2017 2014 2016 2017 2017 2013 2010 2005 2001 2017 1997 2008 2015 2014 2016 2016 2016 2017 2016 2017 1999 2014 2017 2016 2012 NAM NAM NAM NAM NỮ NAM NỮ NỮ NAM NAM NAM NAM NỮ NAM NAM NỮ NAM NAM NAM NỮ NỮ NAM NỮ NỮ NỮ NAM NAM NỮ NAM NỮ NAM NỮ NỮ NỮ NAM NAM NỮ NAM NỮ NỮ NỮ Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 Huỳnh Trung N Nguyễn Đỗ Tú Q Trần Văn Gia H Trần Trường G Thạch Kim L Võ Văn L Vương Trịnh Gia T Mai Thị Kiều O Dương Quốc C Mai Gia M Nguyễn Thị Kim L Võ Hoàng K Lê Huyền T Huỷnh Văn D Phan Tấn P N17-0308529 N17-0308534 N17-0308453 N17-0182618 N16-0194999 N17-0182536 N17-0182592 N17-0096139 N17-0182599 N17-0182513 N16-0118063 N15-0326977 N17-0182596 N17-0182511 N17-0182529 1997 2012 2017 2016 2015 2009 2011 2003 1997 2016 2005 2015 2009 2008 2000 NAM NỮ NAM NAM NAM NAM NỮ NỮ NAM NỮ NỮ NAM NỮ NAM NAM TP.HCM, ngày tháng năm 2018 Xác nhận khoa PTHM-RHM Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Xác nhận Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM DANH SÁCH TRẺ BÌNH THƯỜNG ĐƯỢC LẤY MẪU NƯỚC BỌT TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Tên đề tài: Nghiên cứu nhân tố di truyền dị tật bẩm sinh vùng hàm mặt qua nước bọt Nghiên cứu viên: Phan Duy Bá Hoành STT HỌ TÊN SỐ HỒ SƠ TUỔI GIỚI Đoàn Ngọc Bảo C 472589/16 Nữ Vũ Huỳnh Thanh M 527524/17 Nam Đỗ Nhật M 594448/12 Nam Lê Song N 361536/13 Nữ Nguyễn Xuân P 439908/17 Nam Nguyễn Chí T 523845/17 Nam Phạm Thị Hương L NĐ1-LAP04 30 Nữ Nguyễn Ngọc Thảo V 293767/15 Nữ Nguyễn Thị Thanh T NĐ1-TRN25 28 Nữ 10 Lê Trần Quang M 319361/12 Nam 11 Châu Tuấn P 130728/07 11 Nam 12 Trần Phúc L 408465/15 Nam 13 Ngô Minh K 482574/14 Nam 14 Phạm Nguyễn Phước T 605990/15 Nam 15 Phan Đặng Ngọc Y 322638/14 Nữ 16 Phan Quốc H 98326/16 Nam 17 Nguyễn Lạc L 424241/17 Nữ 18 Nguyễn Minh C 531768/17 15 Nam 19 Nguyễn Bá N 666404/16 10 Nam 20 Hà Minh A 550842/13 Nữ 21 Nguyễn Phan Hoàng B 275093/15 12 Nam 22 Lê Nguyễn Minh N 628014/16 Nữ 23 Vũ Phạm Thuỳ T 411486/11 Nữ 24 Vũ Ánh D 87166/13 Nam 25 Nguyễn Ái Trúc L 215972/13 Nữ 26 Nguyễn Thanh D 514641/14 Nam 27 Võ Thanh T 410947/12 Nam Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 28 Nguyễn Thị Cẩm L 397373/17 Nữ 29 Nguyễn Thiên T 383290/10 Nữ 30 An Mach K 570542/16 10 Nam 31 Nguyễn Ngọc Quỳnh N 534607/17 Nữ 32 Huỳnh Đăng K 524305/17 Nam 33 Nguyễn Ngọc Quỳnh A 353153/17 Nữ 34 Nguyễn Thị L 534657/17 Nữ 35 Nguyễn Phạm Phương V 533190/17 Nữ 36 Nguyễn Trương Minh P 73060/11 Nữ 37 Trần Nguyễn Hoài A 203855/17 Nữ 38 Lê Anh T 459731/10 10 Nam 39 Đỗ Vũ Thanh X 312511/17 Nữ 40 Võ Hoàng H 532668/17 Nam 41 Võ Nguyễn Trâm A 532669/17 Nữ 42 Trần Bảo Q 282121/11 10 Nam 43 Nguyễn Huỳnh Anh T 393811/12 Nữ 44 Triệu Đình Minh Đ 79707/17 Nam 45 Chung Kim Đ 532891/17 Nữ 46 Trần Thị Bảo A 6684/10 Nữ 47 Đặng Thị Ánh T 147057/15 Nữ 48 Phan Bảo T 539681/17 Nữ 49 Đặng Thành N 540123/17 Nam 50 Tăng Ngọc T 539512/17 10 Nam 51 Nguyễn Hoàng N 540183/17 Nữ 52 Trần Kim L 112702/15 Nam 53 Nguyễn Anh T 601500/12 Nam 54 Trần Nguyễn Quang P 538370/17 Nam 55 Trần Bùi Kỳ D 224054/16 Nữ 56 Nguyễn Tấn K 538249/17 Nam 57 Nguyễn Tường H 531317/08 Nam 58 Long Trần Thiên K 588553/14 Nữ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 59 Nguyễn Hoàng Minh T 446939/11 Nữ 60 Nguyễn Thị Ngọc T 290800/09 10 Nữ 61 Trần Hoài N 42321/17 Nam 62 Nguyễn Hoàng L 524715/13 10 Nam 63 Phương Thị Thuỳ D 434767/12 Nữ 64 Đỗ Ngọc Phương T 369812/14 Nữ 65 Huỳnh Tấn T 545170/17 Nam 66 Nguyễn Minh V 688263/16 Nữ 67 Nguyễn Tiến V 537643/17 Nam 68 Nguyễn Văn M 518168/13 Nam 69 Lôi Dĩnh T 571825/11 Nữ 70 Cao Hùng L 315898/14 Nam 71 Nguyễn Tâm Đ 300269/14 10 Nam 72 Phan Dương K 444900/12 Nam 73 Trần Thị Ngọc T 7578/14 Nữ 74 Trần Quốc H 536814/17 Nam 75 Nguyễn Lê Hiếu T 280029/16 Nam 76 Nguyễn Lê Uyên T 280028/16 Nữ 77 Hoàng Phúc Bảo Q 272320/15 Nữ 78 Đoàn Thanh P 345799/17 Nam 79 Nguyễn Võ Kim T 432592/13 Nữ 80 Đồng Quốc Đ 536812/17 Nam XÁC NHẬN CỦA KHOA RĂNG HÀM MẶT BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc PHIẾU ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU Sau giải thích cặn kẽ đề tài “Nghiên cứu nhân tố di truyền dị tật bẩm sinh vùng hàm mặt qua nước bọt” bác sĩ Phan Duy Bá Hoành Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh chủ trì Tơi đồng ý tham gia nghiên cứu tuân thủ theo định bác sĩ Tôi đồng ý: - Lấy mẫu nước bọt làm xét nghiệm theo định bác sĩ - Cung cấp thông tin theo yêu cầu Tôi đề nghị: - Các thông tin cá nhân kết xét nghiệm phải giữ kín - Thơng báo kết tư vấn cho tơi cần THƠNG TIN CỦA BÉ Họ tên (viết tắt): TP HCM, ngày … tháng … năm 20… Ký tên Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM TRANG THÔNG TIN CHO NGƯỜI THAM GIA NGHIÊN CỨU I THÔNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU Tên nghiên cứu NGHIÊN CỨU NHÂN TỐ DI TRUYỀN CỦA DỊ TẬT BẨM SINH VÙNG HÀM MẶT QUA NƯỚC BỌT Khoa Răng Hàm Mặt – ĐH Y Dược Tp HCM, BV ĐH Y Dược Tp HCM phối hợp với Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử - ĐH Y Dược Tp HCM mời anh/chị tham gia nghiên cứu Trước anh/chị định việc liệu có tham gia vào nghiên cứu hay khơng, mời anh chị tìm hiểu thơng tin liên quan đến nghiên cứu, ví dụ, lại cần thực nghiên cứu nội dung nghiên cứu bao gồm Mời anh/chị vui lịng đọc kỹ thơng tin anh/chị muốn thảo luận với người khác Anh/chị hỏi chúng tơi khơng rõ hay muốn biết thêm thông tin Cám ơn anh/chị đọc thơng tin Mục đích nghiên cứu gì? Dị tật bẩm sinh khe hở mơi – vịm miệng có ngun nhân di truyền đa yếu tố Hiện nay, hiểu biết yếu tố di truyền tác động lên dị tật chưa đầy đủ cịn nhiều bí ẩn Vì vậy, thực nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ yếu tố di truyền tác động lên bệnh Những hiểu biết giúp có nhìn sâu sắc tồn diện dị tật bẩm sinh phổ biến vùng mặt, từ ứng dụng vào việc phát sớm điều trị toàn diện cho trẻ bị dị tật khe hở mơi – vịm miệng Anh/chị có bắt buộc phải tham gia nghiên cứu khơng Khơng, anh/chị có tồn quyền định tham gia hay không Nếu anh chị định tham gia vào nghiên cứu, gửi anh/chị Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM thông tin anh/chị ký vào giấy tự nguyện đồng ý tham gia Kể anh/chị kí giấy đồng ý, anh/chị từ chối khơng tham gia mà khơng cần phải giải thích thêm Dù anh/chị đồng ý tham gia, từ chối không tham gia nữa, việc khơng có ảnh hưởng đến chất lượng điều trị Các hoạt động diễn anh/chị tham gia nghiên cứu Nghiên cứu chia thành hai nhóm đối tượng tham gia : nhóm trẻ mắc dị tật khe hở mơi – vịm miệng, nhóm trẻ bình thường khơng bị dị tật Điều tra viên lấy mẫu nước bọt bé, sau dùng mẫu nước bọt đưa vào phịng thí nghiệm trung tâm y sinh học phân tử thuộc đại học y dược TP.HCM để xác định số yếu tố di truyền liên quan đến dị tật khe hở môi – vịm miệng Chi phí xét nghiệm mẫu nước bọt điều tra viên trả Lợi ích tham gia vào nghiên cứu Nếu anh/chị đồng ý tham gia vào nghiên cứu, anh/chị không cảm nhận lợi ích cách trực tiếp cho thân Tuy nhiên, thơng tin mà thu thập giúp mở mang hiểu biết yếu tố di truyền có liên quan đến dị tật khe hở mơi – vịm miệng Và nghiên cứu cơng bố góp phần vào việc hiểu biết rõ chế bệnh sinh phức tạp dị tật này, từ phát triển phương pháp can thiệp giúp ích cho q trình điều trị trẻ mắc dị tật Cách thức sử dụng kết nghiên cứu Khi hoàn thành trình thu thập số liệu, điều tra viên bắt đầu phân tích số liệu viết báo cáo chi tiết kết nghiên cứu Chúng dự định hồn thành cơng việc vào tháng năm 2018 Nếu anh chị muốn có kết tóm tắt nghiên cứu, xin cho điều tra viên biết Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM xin đảm bảo anh chị nhận tài liệu mà anh/chị yêu cầu Nghĩa vụ bệnh nhân Anh/ chị phải tuân thủ dẫn suốt trình tham gia nghiên cứu Điều tra viên có quyền rút tên bệnh nhân khỏi danh sách nhóm nghiên cứu mà khơng cần đồng ý bệnh nhân Việc anh/chị đồng ý tham gia vào nghiên cứu giữ bí mật Mọi thơng tin thu thập có liên quan đến anh chị bé suốt trình nghiên cứu giữ bí mật cách tuyệt đối Mọi thông tin liên quan đến cá nhân tên, tuổi địa không công bố nghiên cứu Dữ liệu thu thập được sử dụng cho nghiên cứu Người cần liên hệ để biết thông tin chi tiết BS Phan Duy Bá Hồnh • Hiện : Học viên Cao học 2016-2018 - Khoa RHM-ĐH Y Dược Tp.HCM Bs điều trị BV ĐH y dược TPHCM • ĐT liên hệ: 0125 29 91091 Xin chân thành cảm ơn anh/chị tham gia vào nghiên cứu II CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi đọc hiểu thơng tin đây, có hội xem xét đặt câu hỏi thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu Tôi nói chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên trả lời thỏa đáng tất câu hỏi Tôi nhận Bản Thông tin cho đối tượng nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia Chữ ký người tham gia: Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _ Chữ ký nghiên cứu viên: Tôi, người ký tên đây, xác nhận bệnh nhân tình nguyện tham gia nghiên cứu ký chấp thuận đọc tồn thơng tin đây, thơng tin giải thích cặn kẽ cho Ông/Bà Ông/Bà hiểu rõ chất, nguy lợi ích việc Ơng/Bà tham gia vào nghiên cứu Họ tên: Phan Duy Bá Hoành Ngày tháng năm _ Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Chữ ký _ ... khe hở thứ phát bao gồm khe hở mơi phận phối hợp khe hở vịm miệng phận, khe hở mơi tồn phối hợp khe hở vịm miệng tồn Ngồi cịn có khe hở khe hở hội chứng khe hở ngang mặt, khe hở chéo mặt, khe hở. .. cửa Khe hở thứ phát (khe hở vòm miệng) bao gồm khe hở vòm miệng phận khe hở vịm miệng tồn Khe hở vịm miệng phận tính từ sau trước, tuỳ theo mức độ khe hở từ lưỡi gà, vòm miệng mềm đến vòm miệng. .. gồm khe hở môi khe hở cung hàm; khe hở thứ phát (khe hở vòm miệng) xảy tuần thứ đến thứ 12 thời kỳ bào thai, khe hở nằm sau lỗ cửa, hướng từ sau trước Khe hở tiên phát gồm khe hở môi khe hở cung