Đa hình đơn nucleotide trên gene nr3c1 và mức độ đáp ứng glucocorticosteroid của bệnh nhân pemphigus vulgaris

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Nguyễn Duy Quân ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1 VÀ MỨC ĐỘ ĐÁP ỨNG GLUCOCORTICOSTEROID CỦA BỆNH NHÂN PEMPHIGUS VULGARIS LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Nguyễn Duy Quân ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1 VÀ ĐẶC MỨC ĐỘ ỨNG GLUCOCORTICOSTEROID CỦA BỆNH NHÂN PEMPHIGUS VULGARIS Ngành: Nội khoa (Da liễu) Mã số: 8720107 Luận văn Thạc sĩ Y học HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.BS LÊ THÁI VÂN THANH Thành phố Hồ Chí Minh - 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa có cơng bố cơng trình khác Nguyễn Duy Quân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH BẢNG DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Mục tiêu tổng quát Mục tiêu chuyên biệt CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 PEMPHIGUS VULGARIS (PV) 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Lâm sàng 1.1.3 Cận lâm sàng 1.1.4 Đánh giá độ hoạt động bệnh 1.1.5 Tiên lượng 10 1.2 SỬ DỤNG GLUCOCORTICOSTEROID (GC) TRÊN BỆNH NHÂN PEMPHIGUS VULGARIS 11 1.2.1 Tổng quan glucocorticosteroid 11 1.2.2 Cơ chế phân tử glucocorticosteroid 13 1.2.3 Sử dụng glucocorticosteroid bệnh pemphigus vulgaris 15 1.2.4 Đáp ứng glucocorticosteroid bệnh nhân pemphigus vulgaris 17 1.3 ĐÁP ỨNG CỦA CƠ THỂ VỚI GLUCOCORTICOSTEROID DƯỚI GÓC ĐỘ SINH HỌC PHÂN TỬ 18 1.3.1 Cơ chế phân tử giải thích khác biệt đáp ứng với glucocorticosteroid 18 1.3.2 Đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 liên quan đến đáp ứng glucocorticosteroid bệnh lý khác 20 1.3.3 Đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 liên quan đến đáp ứng glucocorticosteroid bệnh nhân pemphigus vulgaris 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 25 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25 2.2.1 Dân số mục tiêu 25 2.2.2 Dân số chọn mẫu 25 2.3 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 25 2.3.1 Tiêu chuẩn nhận bệnh 25 2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 26 2.4.1 Địa điểm nghiên cứu 26 2.4.2 Thời gian nghiên cứu 26 2.5 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.5.1 Công cụ thu thập số liệu 26 2.5.2 Phương pháp thu thập số liệu 26 2.5.3 Nhập xử lý số liệu 26 2.6 CÁC BIẾN SỐ 27 2.7 CÁCH TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 31 2.8 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 38 2.9 TÍNH KHẢ THI 39 2.10 LỢI ÍCH MONG ĐỢI 39 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 41 3.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 41 3.1.1 Giới tính 41 3.1.2 Tuổi 42 3.2 ĐẶC ĐIỂM ĐÁP ỨNG GC CỦA BỆNH NHÂN PV 42 3.2.1 Sự thay đổi PDAI mẫu nghiên cứu 42 3.2.2 Đặc điểm đáp ứng glucocorticosteroid bệnh nhân pemphigus vulgaris 43 3.3 ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1 44 3.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÍNH ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1 VÀ ĐẶC ĐIỂM ĐÁP ỨNG GLUCOCORTICOSTEROID CỦA BỆNH NHÂN PEMPHIGUS VULGARIS 46 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54 4.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 54 4.1.1 Giới tính 54 4.1.2 Tuổi 54 4.2 ĐẶC ĐIỂM ĐÁP ỨNG GLUCOCORTICOSTEROID CỦA BỆNH NHÂN PEMPHIGUS VULGARIS 55 4.2.1 Sự thay đổi PDAI bệnh nhân pemphigus vulgaris 55 4.2.2 Đặc điểm đáp ứng glucocorticosteroid 55 4.3 ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENEN NR3C1 56 4.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÍNH ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1 VÀ ĐẶC ĐIỂM ĐÁP ỨNG GLUCOCORTICOSTEROID CỦA BỆNH NHÂN PEMPHIGUS VULGARIS 60 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 68 CHƯƠNG 6: KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ, BẢNG Hình 1.1 Thang điểm PDAI Hình 1.2 Cơ chế hoạt động GC 15 Hình 1.3 Cơ chế đề kháng GC bệnh lý viêm 18 Hình 1.4 Quy trình tách chiết DNA từ máu……………………………………35 Hình 1.5 Quy trình tủa sản phẩm giải trình tự…………………………………37 Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ giới tính mẫu nghiên cứu ………………………………40 Bảng 1.1 Dược động học GC hệ thống 13 Bảng 1.2 Kết nghiên cứu đặc điểm tính đa dạng đơn nucleotide gene NR3C1 liên quan đến tính đáp ứng glucocorticosteroid bệnh nhân pemphigus vulgaris 23 Bảng 2.1 Các biến số 30 Bảng 2.2 Thang điểm PDAI 35 Bảng 3.1 Sự thay đổi PDAI mẫu nghiên cứu 42 Bảng 3.2 Đặc điểm đáp ứng glucocorticosteroid mẫu nghiên cứu 43 Bảng 3.3 Đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 mẫu nghiên cứu 45 Bảng 3.4 Mối liên quan tính đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 đặc điểm thay đổi PDAI 46 Bảng 3.5 Mối liên quan tính đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 đặc điểm đáp ứng glucocorticosteroid 50 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Activation function AF Activating protein AP Autoimmune Bullous Skin Disoder Intensity Score ABSIS Corticosteroid binding globulin CBG DNA binding domain DBD Glucocorticosteroid GC Glucocorticosteroid receptor GR Ligand specific binding domain LBD Mitogen activated protein kinase MAPK N-terminal domain NTD Nuclear factor NF Nuclear receptor NR Pemphgus vulgaris PV Pemphigus Disease Area Index PDAI Single nucleotide polymorphism SNP Sterol regulatory element binding protein SREBP Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Bên cạnh đó, kết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân cần liều GC kiểm soát bệnh liều GC trung bình thấp so với nhóm bệnh nhân cịn lại rs33388: vị trí gene NR3C1 cho có vai trị gắn kết yếu tố phiên mã (transcription factor biding sites) activatorprotein-1 (AP-1) sterol regulatory element binding protein (SREBP), hai yếu tố có liên quan đến tính nhạy cảm điều trị với GC [37], [36] rs33388 lần tác giả Si Yue Fang cộng mô tả bệnh nhân PV Trung Quốc Trong đó, tác giả nhận thấy tần suất xuất allele T kiểu gene TT nhóm bệnh nhân kháng GC thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân nhạy cảm GC ( 68,33% 33,67% so với 82,81% 70,31%) với số p 0,025 0,001 [12] Kết cho thấy allele T kiểu gene TT yếu tố làm tăng khả nhạy cảm với GC bệnh nhân Nghiên cứu chúng tơi có kết khác biệt với nghiên cứu Trung Quốc, hai kiểu gene phát TT AT, nhận thấy số Thời gian PDAI giảm 25%, Thời gian giảm liều lần 1, Tổng lượng GC, Tổng GC trung bình theo cân nặng, nhóm bệnh nhân mang kiểu gene TT có xu hướng mang giá trị thấp so với nhóm bệnh nhân mang kiểu gene AT, chứng tỏ TT yếu tố làm tăng khả nhạy cảm với GC Tuy nhiên, số Thời gian PDAI giảm 50%, Lượng GC kiểm soát bệnh, Lượng GC kiểm sốt bệnh trung bình, Lượng GC trung bình theo ngày, Liều GC trung bình, nhóm bệnh nhân mang kiểu gene TT có xu hướng mang giá trị cao so với nhóm bệnh nhân mang kiểu gene AT, chứng tỏ TT yếu tố làm tăng nguy đề kháng GC bệnh nhân Ở hai trường hợp, chúng tơi khơng tìm thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê kiểu gene vị trí rs33388 số thay đổi PDAI đặc 63 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh điểm đáp ứng GC mẫu nghiên cứu Sự khác biệt giải thích thực cỡ mẫu nhỏ thực cộng đồng người Việt Nam, dù có tính đa hình đơn nucleotide vị trí rs33388, tính đa hình đơn khơng góp phần vào việc dự đốn tính nhạy cảm với GC bệnh nhân PV mẫu nghiên cứu rs7701443: vị trí lần phát có liên quan đến tính đáp ứng GC bệnh nhân PV nghiên cứu Si Yue Fang cộng Trung Quốc Trước đó, Krupoves A cộng nghiên cứu bệnh lý Crohn nhận thấy, tần suất xuất allele G nhóm bệnh nhân đề kháng với GC thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm nhạy cảm GC với p = 0,042 [25] Si Yue Fang cộng cho kết tương tự nhận thấy tần suất xuất allele G kiểu gene GG nhóm bệnh nhân PV đề kháng GC thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân nhạy cảm GC với p 0,039 0,033 Kết cho thấy allele G kiểu gene GG vị trí rs7701443 yếu tố làm tăng khả nhạy cảm với GC Trong nghiên cứu chúng tôi, số Thời gian PDAI giảm 50%, Thời gian PDAI giảm 25% Thời gian giảm liều lần nhóm bệnh nhân mang kiểu gene GG có giá trị với xu hướng thấp nhóm bệnh nhân mang kiểu gene GA nhóm bệnh nhân mang kiểu gene AA, chứng tỏ kiểu gene GG yếu tố làm tăng tính đáp ứng với GC Tuy nhiên, số khác Liều GC kiểm soát bệnh, Tổng lượng GC, Lượng GC trung bình theo cân nặng, Lượng GC trung bình theo ngày Liều GC trung bình, nhóm bệnh nhân mang kiểu gene GG có xu hướng mang giá trị cao nhóm mang kiểu gene GA AA Tuy nhiên khác biệt tất vị trí khơng có ý nghĩa thống kê Khi so sánh nhóm bệnh nhân mang gene GG nhóm khơng mang gene GG (mang gene GA+AA), so sánh 64 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh nhóm bệnh nhân mang gene AA nhóm khơng mang gene AA (mang gene GA +GG), chúng tơi tìm thấy kết với biến động tương tự khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê xác định Sự khác biệt kết nghiên cứu chúng tơi so với nghiên cứu trước cỡ mẫu nhỏ thực cộng đồng bệnh nhân Việt Nam, có tồn tính đa hình đơn nucleotide, vị trí rs7701443 khơng liên quan đến việc dự đốn tính đáp ứng GC bệnh nhân PV rs41423247 hay BCl1: Các nghiên cứu trước mối liên quan tính đa hình đơn nucleotide vị trí rs41423247 đặc điểm đáp ứng GC thực chủ yếu bệnh nhân mắc bệnh lý viêm ruột Trong nghiên cứu Sara de Iudicibus cộng bệnh lý viêm ruột, tác giả nhận thấy, xuất kiểu gene CC nhóm bệnh GC với p =0,0375 [45] Trên bệnh lý hội chứng thận hư nguyên phát, Jie Liu cộng khơng tìm thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê kiểu gene allele hai nhóm bệnh nhân nhạy cảm đề kháng GC [3] Nghiên cứu bệnh nhân PV tác giả Si Yue Fang cộng khơng tìm thấy tính đa hình đơn nucleotide vị trí Nghiên cứu chúng tơi phát hai kiểu gene GG (53,3%) GC (46,7%) Trong đó, tất số nhóm bệnh nhân mang gene GC có xu hướng thấp so với nhóm bệnh nhân mang gene GG Tuy nhiên không tìm thấy mối liên hệ có ý nghĩa thống kê kiểu gene số khảo sát Mặc khác, không phát kiểu gene CC, kiểu gene chiếm tỷ lệ nhỏ, cho làm tăng khả nhạy cảm với GC nghiên cứu bệnh lý viêm ruột [45] Điều giải thích cỡ mẫu nghiên cứu tương đối nhỏ thực cộng đồng người Việt Nam không tồn kiểu gene 65 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh rs6196: bệnh lý viêm ruột, Krupoves cộng nhận thấy, tần suất xuất kiểu gene allele A nhóm bệnh nhân kháng GC thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm nhạy cảm GC với p = 0,042 [25] Điều chứng tỏ allele A yếu tố làm tăng khả nhạy cảm với GC Ngược lại, bệnh lý hội chứng thận hư nguyên phát, Jie Liu cộng nhận thấy xuất allele A kiểu gene AA nhóm bệnh nhân kháng GC cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm nhạy cảm GC với p 0,011 0,037 [3] Kết lại cho thấy, allele A kiểu gene AA làm tăng nguy đề kháng GC Nghiên cứu ghi nhận kiểu gene vị trí rs6196 AA (80%) AG (20%) Trong đó, tất số nhóm bệnh nhân mang gene AA ln cao so với nhóm bệnh nhân mang gene AG, điều cho thấy kiểu gene AA làm tăng nguy đề kháng GC, tương đồng với kết nghiên cứu Jie Liu cộng Ngồi ra, chúng tơi cịn tìm thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê hai kiểu gene AA AG với số Thời gian giảm liều lần Tổng lượng GC với số p = 0,0429 p = 0,0208 Điều cho thấy, vị trí rs6196, người mang gene AG có xu hướng giảm liều GC nhanh hơn, lượng GC sử dụng so với người mang gene AA Như vậy, khảo sát mối tương quan tính đa hình đơn vị trí gene NR3C1 với đặc điểm thay đổi PDAI tính đáp ứng với GC bệnh nhân PV Chúng tơi nhận thấy có vị trí bao gồm rs17209237, rs11745958 rs6196 có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với đặc điểm khảo sát Hầu hết vị trí, chúng tơi tìm thấy tương quan nhiều số khác nhau, kết tương đồng với kết luận nghiên cứu trước Trong vị trí cịn lại, tương quan khơng xác định số nào, chứng tỏ kết trùng hợp ngẫu 66 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh nhiên cỡ mẫu nhỏ Hai vị trí rs17209237 rs11745958 chứng minh nghiên cứu trước mối liên quan đến mức độ đáp ứng với GC Riêng vị trí rs6196, nghiên cứu chúng tơi nghiên cứu khảo sát mối tương quan tính đa hình đơn nucleotide đặc điểm đáp ứng GC bệnh nhân PV HẠN CHẾ Nghiên cứu thực khoảng thời gian ngắn, bệnh lý pemphigus vulgaris, mà ghi nhận 15 bệnh nhân đưa vào mẫu nghiên cứu Đây hạn chế chủ yếu nghiên cứu Chính vậy, kết luận nghiên cứu cần kiểm chứng lại nghiên cứu tương tự với cỡ mẫu lớn 67 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN Qua nghiên cứu tính đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 đặc điểm đáp ứng GC 15 bệnh nhân PV nhập viện khoa lâm sàng bệnh viện Da Liễu TPHCM từ tháng 12/2018 đến tháng 6/2019 Chúng rút số kết luận: Đặc điểm đáp ứng GC đối tượng nghiên cứu - Bệnh PV hoạt động có PDAI trung vị 46,0 (34,0-56,0) điểm, cần 23 ngày để PDAI giảm 50% 36 ngày để PDAI giảm 25% - Bệnh nhân kiểm sốt bệnh với liều GC trung bình 1,05 mg/kg/ ngày, liều gần với liều khuyến cáo - Bệnh nhân cần trung bình 28 ngày để kết thúc giai đoạn công bắt đầu giảm liều Đặc điểm tính đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 - vị trí rs6189, rs6190, rs6195 rs6198 khơng tìm thấy tính đa hình đơn nucleotide bệnh nhân PV Việt Nam - Tại vị trí rs17209237, có kiểu gene AA, AG GG, AA chiếm tỷ lệ cao (66,67%) - Tại vị trí rs11745958, có kiểu gene TT, TC CC, CC chiếm tỷ lệ cao (73,33%) - Tại vị trí rs7701443, có kiểu gene AA, AG GG, AG chiếm tỷ lệ cao 46,67% 68 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh - Tại vị trí rs33388, có hai kiểu gene với tỷ lệ tương đương TT (46,67%) AT (53,33%) - Tại vị trí rs41423247, có hai kiểu gene với tỷ lệ tương đương GC (46,67%) GG (53,33%) - Tại vị trí rs6196, có hai kiểu gene AA AG, AA chiếm tỷ lệ cao (80%) Mối liên quan tính đa hình đơn nucleotide đặc điểm đáp ứng GC bệnh nhân PV - Bệnh nhân mang kiểu gene AA vị trí rs17209237 có xu hướng giảm độ hoạt động bệnh nhanh sử dụng lượng GC so với nhóm bệnh nhân không mang kiểu gene AA - Bệnh nhân mang kiểu gene CC vị trí rs11745958 có xu hướng giảm độ hoạt động bệnh nhanh hơn, sử dụng lượng GC hơn, liều GC cần đề kiểm soát bệnh liều GC trung bình thấp so với nhóm khơng mang gene CC - Bệnh nhân mang kiểu gene AG vị trí rs6196 có xu hướng giảm độ hoạt động bệnh nhanh hơn, sử dụng lượng GC so với nhóm bệnh nhân mang gene AA 69 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh CHƯƠNG 6: KIẾN NGHỊ Qua kết nghiên cứu này, xin đưa vài kiến nghị - Đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 xét nghiệm thực trung tâm sinh học phân tử, giá thành chấp nhận được, có khả dự đốn xu hướng đáp ứng với GC bệnh nhân PV, đặc biệt vị trí rs17209237, rs11745958 rs6196 Trong tình cần tăng giảm liều GC nhằm kiểm soát bệnh để hạn chế tác dụng phụ, việc đánh giá tiên lượng hiệu GC thực cần thiết Khi đó, bác sĩ lâm sàng cân nhắc việc thực xét nghiêm đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 nhằm có thêm thông tin để đưa định phù hợp - Hạn chế chủ yếu nghiên cứu chúng tơi cỡ mẫu nhỏ, nghiên cứu tính đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 mức độ đáp ứng GC bệnh nhân PV cịn Chính vậy, để có kết luận với mức độ chứng cao hơn, nghiên cứu với cỡ mẫu lớn cần thực 70 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Kneisel A et al (2011), "Autoimmune bullous skin diseases Part 2: diagnosis and therapy", J Dtsch Dermatol Ges (11), pp 927-947 [2] Aimee S.Paynee J R S (2012), "Pemphigus", Lowel A.Goldsmith, chủ biên, Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, Mc Graw Hill Medical, pp 586-599 [3] al J L e (2017), "NR3C1 gene polymorphisms are associated with steroid resistance in patient with primary nephrotic syndrome", Pharmacogenomics 19 (1) [4] Amagai M et al (2014), "Japanese guidelines for the management of pemphigus", J Dermatol 41 (6), pp 471-486 [5] Brenner S et al (2001), "Pemphigus vulgaris: environmental factors Occupational, behavioral, medical, and qualitative food frequency questionnaire", Int J Dermatol 40 (9), pp 562-569 [6] Bystryn J C et al (1996), "The adjuvant therapy of pemphigus An update", Arch Dermatol 132 (2), pp 203-212 [7] Chams-Davatchi C et al (2007), "Randomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris", J Am Acad Dermatol 57 (4), pp 622-628 71 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [8] Chams-Davatchi C et al (2005), "Pemphigus: analysis of 1209 cases", Int J Dermatol 44 (6), pp 470-476 [9] Czernik A et al (2008), "Kinetics of response to conventional treatment in patients with pemphigus vulgaris", Arch Dermatol 144 (5), pp 682683 [10] Derijk R H et al (2001), "A human glucocorticoid receptor gene variant that increases the stability of the glucocorticoid receptor beta-isoform mRNA is associated with rheumatoid arthritis", J Rheumatol 28 (11), pp 2383-2388 [11] Detera-Wadleigh S D et al (1991), "A TthIII1 polymorphism on the 5' flanking region of the glucocorticoid receptor gene (GRL)", Nucleic Acids Res 19 (8), pp 1960 [12] Fang S Y et al (2017), "Correlation between polymorphisms of the NR3C1 gene and glucocorticoid effectiveness in patients with pemphigus vulgaris", Sci Rep (1), pp 11890 [13] Fujishima S et al (2009), "The relationship between the expression of the glucocorticoid receptor in biopsied colonic mucosa and the glucocorticoid responsiveness of ulcerative colitis patients", Clin Immunol 133 (2), pp 208-217 [14] Ghodsi S Z et al (2012), "Quality of life and psychological status of patients with pemphigus vulgaris using Dermatology Life Quality Index and General Health Questionnaires", J Dermatol 39 (2), pp 141-144 72 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [15] Harman K E et al (2017), "British Association of Dermatologists' guidelines for the management of pemphigus vulgaris 2017", Br J Dermatol 177 (5), pp 1170-1201 [16] Hertl M et al (2015), "Pemphigus S2 Guideline for diagnosis and treatment guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV)", J Eur Acad Dermatol Venereol 29 (3), pp 405414 [17] Hietanen J et al (1982), "Pemphigus: an epidemiological study of patients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978", Acta Derm Venereol 62 (6), pp 491-496 [18] Honda M et al (2000), "Expression of glucocorticoid receptor beta in lymphocytes of patients with glucocorticoid-resistant ulcerative colitis", Gastroenterology 118 (5), pp 859-866 [19] Huang Y H et al (2012), "Incidence, mortality, and causes of death of patients with pemphigus in Taiwan: a nationwide population-based study", J Invest Dermatol 132 (1), pp 92-97 [20] Joly P et al (2011), "Pemphigus group (vulgaris, vegetans, foliaceus, herpetiformis, brasiliensis)", Clin Dermatol 29 (4), pp 432-436 [21] Kino T et al (2003), "Tissue glucocorticoid resistance/hypersensitivity syndromes", J Steroid Biochem Mol Biol 85 (2-5), pp 457-467 [22] Kridin K (2018), "Pemphigus group: overview, epidemiology, mortality, and comorbidities", Immunol Res 66 (2), pp 255-270 73 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [23] Kridin K et al (2017), "Mortality and Cause of Death in Patients with Pemphigus", Acta Derm Venereol 97 (5), pp 607-611 [24] Kridin K et al (2017), "Pemphigus Vulgaris and Pemphigus Foliaceus: Differences in Epidemiology and Mortality", Acta Derm Venereol 97 (9), pp 1095-1099 [25] Krupoves A et al (2011), "Variation in the glucocorticoid receptor gene (NR3C1) may be associated with corticosteroid dependency and resistance in children with Crohn's disease", Pharmacogenet Genomics 21 (8), pp 454-460 [26] Malik M et al (2005), "Involvement of the female genital tract in pemphigus vulgaris", Obstet Gynecol 106 (5 Pt 1), pp 1005-1012 [27] Mwinyi J et al (2010), "Glucocorticoid receptor gene haplotype structure and steroid therapy outcome in IBD patients", World J Gastroenterol 16 (31), pp 3888-3896 [28] P.Werth V (2012), "Systemic glucocorticoids", Lowell A.Goldsmith, chủ biên, Fitzpatrick's dermatology in general medicine, Mc Grall Hill, pp 2714-2720 [29] Paradisi A et al (2009), "Quality-of-life assessment in patients with pemphigus using a minimum set of evaluation tools", J Am Acad Dermatol 60 (2), pp 261-269 [30] Pemberton L F et al (2005), "Mechanisms of receptor-mediated nuclear import and nuclear export", Traffic (3), pp 187-198 74 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [31] Pfutze M et al (2007), "Introducing a novel Autoimmune Bullous Skin Disorder Intensity Score (ABSIS) in pemphigus", Eur J Dermatol 17 (1), pp 4-11 [32] Pisanti S et al (1974), "Pemphigus vulgaris: incidence in Jews of different ethnic groups, according to age, sex, and initial lesion", Oral Surg Oral Med Oral Pathol 38 (3), pp 382-387 [33] Rahbar Z et al (2014), "Pemphigus disease activity measurements: pemphigus disease area index, autoimmune bullous skin disorder intensity score, and pemphigus vulgaris activity score", JAMA Dermatol 150 (3), pp 266-272 [34] Rao P N et al (2006), "Study of upper gastrointestinal tract involvement in pemphigus by esophago-gastro-duodenoscopy", Indian J Dermatol Venereol Leprol 72 (6), pp 421-424 [35] Rosenberg F R et al (1976), "Pemphigus: a 20-year review of 107 patients treated with corticosteroids", Arch Dermatol 112 (7), pp 962970 [36] Schaaf M J et al (2002), "Molecular mechanisms of glucocorticoid action and resistance", J Steroid Biochem Mol Biol 83 (1-5), pp 37-48 [37] Schmidt S et al (2004), "Glucocorticoid-induced apoptosis and glucocorticoid resistance: molecular mechanisms and clinical relevance", Cell Death Differ 11 Suppl 1, pp S45-55 [38] Shimizu T et al (2014), "Grading criteria for disease severity by pemphigus disease area index", J Dermatol 41 (11), pp 969-973 75 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [39] Simon D G et al (1980), "Pemphigus in Hartford County, Connecticut, from 1972 to 1977", Arch Dermatol 116 (9), pp 1035-1037 [40] van Oosten M J et al (2010), "Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene that modulate glucocorticoid sensitivity are associated with rheumatoid arthritis", Arthritis Res Ther 12 (4), pp R159 [41] van Rossum E F et al (2004), "Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition", Recent Prog Horm Res 59, pp 333-357 [42] Cholera M et al (2016), "Management of Pemphigus Vulgaris", Advances in Therapy 33, pp 910-958 [43] Daniel B S et al (2012), "Severity score indexes for blistering diseases", Clinics in dermatology 30 (1), pp 108-113 [44] De Iudicibus S et al (2011), "Molecular mechanism of glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease", World Journal of Gastroenterology : WJG 17 (9), pp 1095-1108 [45] De Iudicibus S et al (2007), "Association of BclI polymorphism of the glucocorticoid receptor gene locus with response to glucocorticoids in inflammatory bowel disease", Gut 56 (9), pp 1319-1320 [46] Grover S (2011), "SCORING SYSTEMS IN PEMPHIGUS", Indian Journal of Dermatology 56 (2), pp 145-149 [47] Jackson S M (2012), "Glucocorticosteroids", Dermatology, pp 20752087 76 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [48] Kasperkiewicz M et al (2017), "Pemphigus", Nature reviews Disease primers 3, pp 17026-17026 [49] M A (2008), "Cervicovaginal involvement in pemphigus vulgaris: a clinical study of 77 cases", Br J Dermatol 158, pp 478 [50] Mohamed N A et al (2015), "Influence of glucocorticoid receptor gene NR3C1 646 C>G polymorphism on glucocorticoid resistance in asthmatics: a preliminary study", Central-European Journal of Immunology 40 (3), pp 325-330 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 77 ... 4.3 ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENEN NR3C1 56 4.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÍNH ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1 VÀ ĐẶC ĐIỂM ĐÁP ỨNG GLUCOCORTICOSTEROID CỦA BỆNH NHÂN PEMPHIGUS VULGARIS. .. điểm đáp ứng glucocorticosteroid bệnh nhân pemphigus vulgaris 43 3.3 ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1 44 3.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TÍNH ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE TRÊN GENE NR3C1. .. biệt đáp ứng với glucocorticosteroid 18 1.3.2 Đa hình đơn nucleotide gene NR3C1 liên quan đến đáp ứng glucocorticosteroid bệnh lý khác 20 1.3.3 Đa hình đơn nucleotide gene NR3C1