Đánh giá tình trạng tái hoạt và hiệu quả điều trị cytomegalovirus sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại tại bệnh viện truyền máu huyết học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - - NGUYỄN THANH SANG ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG TÁI HOẠT VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CYTOMEGALOVIRUS SAU GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU ĐỒNG LOẠI TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Mã số: NT 62 72 25 01 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: BS CKII PHÙ CHÍ DŨNG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu kết nêu luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Người làm nghiên cứu Nguyễn Thanh Sang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT I Tiếng Việt i Tiếng Anh i DANH MỤC CÁC BẢNG II DANH MỤC CÁC HÌNH III DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ IV ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG : TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 Đại cương ghép tế bào gốc .4 1.2 Hồi phục số lượng bạch cầu sau ghép tế bào gốc 1.3 Đại cương Cytomegalovirus 1.4 Một số định nghĩa liên quan CMV 10 1.5 Chẩn đoán nhiễm CMV .14 1.6 Biểu lâm sàng nhiễm CMV .18 1.7 Các yếu tố nguy tái hoạt hoá CMV 19 1.8 Điều trị .23 1.9 Phòng ngừa CMV 32 1.10 Tình hình nghiên cứu nước .35 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .36 2.1 Thiết kế nghiên cứu 36 2.2 Đối tượng nghiên cứu 36 2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 37 2.4 Phương pháp thực 38 2.5 Phương pháp thu thập số liệu 40 2.6 Định nghĩa biến số .41 2.7 Phương tiện nghiên cứu .42 CHƯƠNG : KẾT QUẢ 43 3.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học đặc điểm tái hoạt hoá CMV 43 3.2 Yếu tố liên quan đến tình trạng tái hoạt CMV 50 3.3 Đánh giá hiệu điều trị tái hoạt hóa CMV 52 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 56 4.1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học đặc điểm tái hoạt hoá CMV 56 4.2 Yếu tố liên quan đến tình trạng tái hoạt CMV 65 4.3 Đánh giá hiệu điều trị tái hoạt hóa CMV 68 4.4 Hạn chế đề tài 70 KẾT LUẬN 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC – PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU PHỤ LỤC – PHÁC ĐỒ THEO DÕI VÀ ĐIỀU TRỊ TÁI HOẠT CMV PHỤ LỤC – DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH TRONG NGHIÊN CỨU i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT GTBGTMĐL Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại GTBGTMTT Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân TIẾNG ANH ALL Bạch cầu cấp dịng lymphơ AML Bạch cầu cấp dịng tuỷ ATG Globulin kháng tế bào tuyến ức CML Bạch cầu mạn dòng tuỷ CMML Bạch cầu mạn dòng mono bào CMV Cytomegalovirus CSI Chỉ số nguy CMV CsA Cyclosporine A D/R Người cho tế bào gốc / Người bệnh DEAFF Phát kháng nguyên sớm huỳnh quang DNA Deoxyribonucleic acid GvHD Bệnh mảnh ghép chống mô chủ HLA Kháng nguyên bạch cầu người HHV Siêu vi Herpes người MTX Methotrexate MMF Mycophenolate Mofetil PCR Phản ứng chuỗi Polymerase RNA Ribonucleic acid TBI Xạ trị toàn thân TRM Tử vong liên quan tới ghép ii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tóm tắt yếu tố nguy nhiễm trùng sau ghép Bảng 1.2 Xét nghiệm định chẩn đoán CMV 17 Bảng 1.3 Một số bệnh gây CMV sau GTBGTMĐL 18 Bảng 1.4 Thang điểm số CMV (CSI) theo George .22 Bảng 1.5 Phân nhóm nguy CMV chiến lược 22 Bảng 2.6 Thang điểm nguy CSI phân nhóm nguy .40 Bảng 3.7 Tỉ lệ giảm tiểu cầu người bệnh tái hoạt CMV 47 Bảng 3.8 Thời điểm tái hoạt hoá CMV tải lượng CMV-DNA 48 Bảng 3.9 Số lần tái hoạt hoá CMV 49 Bảng 3.10 Mối tương quan tuổi tái hoạt hoá CMV .50 Bảng 3.11 Mối tương quan giới tính tỉ lệ nhiễm CMV 50 Bảng 3.12 Mối tương quan thuận hợp HLA tái hoạt hoá CMV 50 Bảng 3.13 Mối tương quan GvHD tái hoạt CMV 51 Bảng 3.14 Mối tương quan sử dụng corticoids kéo dài tái hoạt CMV 51 Bảng 3.15 Mối tương quan sử dụng ATG tái hoạt CMV 52 Bảng 3.16 Mối tương quan nguy CSI tái hoạt CMV 52 Bảng 3.17 Hiệu điều trị tái hoạt hoá CMV 52 Bảng 3.18 Thời gian điều trị tái hoạt hoá CMV .53 iii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Số lượng tế bào miễn dịch (%) trước sau phác đồ diệt tủy .5 Hình 1.2 Các giai đoạn sau ghép tác nhân nhiễm trùng thường gặp .7 Hình 1.3 Cấu trúc CMV Hình 1.4 Tỉ lệ bệnh CMV 10 Hình 1.5 Tải lượng CMV ban đầu huyết máu tồn phần 16 Hình 1.6 Cơ chế tác dụng lên miễn dịch lympho T Alemtuzumab 21 Hình 1.7 Tổng quan nhiễm CMV sau ghép 34 Hình 2.8 Sơ đồ nghiên cứu đánh giá tình hình tái hoạt CMV hiệu điều trị 37 iv DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Triệu chứng lâm sàng thời điểm chẩn đoán tái hoạt CMV 43 Biểu đồ 3.2 Phân nhóm người bệnh theo tuổi 43 Biểu đồ 3.3 Tỉ lệ loại bệnh nhóm nghiên cứu 44 Biểu đồ 3.4 Mức độ phù hợp HLA 44 Biểu đồ 3.5 Tình trạng mảnh ghép chống chủ (GvHD) nhóm nghiên cứu 45 Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ sử dụng corticosteroids kéo dài .45 Biểu đồ 3.7 Tỉ lệ sử dụng ATG phác đồ điều kiện hóa 46 Biểu đồ 3.8 Tỉ lệ người bệnh nhóm nguy CSI .46 Biểu đồ 3.9 Tỉ lệ tái hoạt hóa CMV người bệnh sau GTBGTMĐL .48 Biểu đồ 3.10 Thời gian tái hoạt CMV sau ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại 49 Biểu đồ 3.11 Các biến chứng điều trị Ganciclovir .53 Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ sống cịn chung nhóm người bệnh tái hoạt hố CMV 54 Biểu đồ 3.13 Thời gian sống toàn nhóm có khơng tái hoạt hóa CMV 54 ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép tế bào gốc tạo máu không mang lại cho người bệnh với bệnh lý huyết học phương pháp điều trị với tỉ lệ đạt lui bệnh cao mà giúp kéo dài thời gian sống chung Những người bệnh ghép tế bào gốc tạo máu, đặc biệt ghép đồng loại, thường phải trải qua giai đoạn suy giảm miễn dịch kéo dài tác dụng hóa trị liều cao thuốc ức chế miễn dịch mạnh Trong giai đoạn suy giảm miễn dịch này, người bệnh dễ nhiễm trùng (vi khuẩn, siêu vi, nấm, kí sinh trùng…) tỉ lệ sống dự hậu người bệnh giảm đáng kể không theo dõi, phịng ngừa, chẩn đốn điều trị sớm tình trạng nhiễm trùng Trong số tác nhân siêu vi nguy nhiễm sau ghép tế bào gốc đồng loại (GTBGTMĐL), tái hoạt hoá Cytomegalovirus (CMV) tổn thương quan đích CMV xảy tần suất cao biến chứng nặng nề Mặc dù có cải tiến quản lý tình trạng tái hoạt hoá CMV sau ghép tế bào gốc, CMV gây tổn thương quan đích đe doạ tính mạng khoảng 10% người bệnh ghép Những yếu tố lớn tuổi, sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy, sử dụng phác đồ điều trị chứa thuốc diệt lympho T (ATG, Alemtuzumab…), tình trạng GvHD, sử dụng corticoids kéo dài, ghép tế bào gốc máu cuống rốn…sau GTBGTMĐL yếu tố làm tăng mức độ nặng nề suy giảm miễn dịch sau ghép Hiện nay, giới chủ yếu đánh giá tất yếu tố liên quan người bệnh người cho tế bào gốc trước ghép để tính điểm số nguy nhiễm CMV (CSI) từ đưa phác đồ phòng ngừa theo dõi CMV Sau ghép, tất người bệnh theo dõi CMV chủ yếu xét nghiệm kháng nguyên pp65 CMV đo tải lượng CMV-DNA PCR Mặc dù xét nghiệm kháng nguyên pp65 CMV cho kết nhanh có nhược điểm xét nghiệm bán định lượng phụ thuộc vào số lượng bạch cầu hạt Việc đo tải lượng CMV-DNA PCR xét nghiệm định lượng tốt thực bạch cầu hạt 40), giới tính việc sử dụng phác đồ điều kiện hố có chứa ATG với tình trạng tái hoạt hố CMV người bệnh sau GTBGTMĐL giống nghiên cứu tác giả khác giới Bên cạnh đó, chúng tơi chưa chứng minh nhóm bệnh bạch cầu cấp làm tăng tỉ lệ tái hoạt hoá CMV sau ghép kết số tác giả nước Bên cạnh đó, nghiên cứu chưa chứng minh việc tái hoạt hoá CMV làm giảm tỉ lệ tái phát bệnh bạch cầu cấp nhóm bệnh nhân AML Chúng tơi hy vọng tương lai, với cỡ mẫu nhóm GTBGTMĐL lớn thời gian theo dõi đủ lâu để chứng minh yếu tố nguy tái hoạt hố CMV, tìm đặc trưng riêng cho nhóm bệnh để từ việc phòng ngừa điều trị cho người bệnh sau GTBGTMĐL hiệu hơn, góp phần tăng tỉ lệ thành công ca ghép kéo dài tỉ lệ sống chung cho người bệnh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 71 KẾT LUẬN Đặc điểm lâm sàng, sinh học đặc điểm tái hoạt hóa CMV sau GTBGTMĐL - Các triệu chứng lâm sàng thường không biểu biểu không đặc hiệu cho tái hoạt hóa CMV thời điểm chẩn đốn, dễ nhầm lẫn với tình trạng khác - Biểu sinh học có tái hoạt hố CMV giảm tiểu cầu (80,35%) - Tần suất tái hoạt hóa CMV 76,8% vòng 100 ngày sau ghép tỉ lệ tích lũy tồn 81,16% Có tất 77 lần tái hoạt hoá CMV số 56 bệnh nhân tái hoạt hóa CMV Trong đó, 44 người bệnh tái hoạt hoá CMV lần, người bệnh lần, người bệnh lần người bệnh lần - Thời điểm tái hoạt hoá CMV trung bình 29,87  15,72 ngày 131  42,93 ngày với tải lượng CMV-DNA trung bình 2576,44  1903,9 1318  356,58 copies/µL Các yếu tố liên quan đến tình trạng tái hoạt CMV sau GTBGTMĐL - Những yếu tố làm tăng tỉ lệ tái hoạt hố CMV sau GTBGTMĐL có ý nghĩa thống kê gồm mức độ phù hợp HLA, tình trạng GvHD, sử dụng corticosteroids kéo dài thang điểm CSI cao Đánh giá tỉ lệ đáp ứng điều trị tái hoạt CMV hậu tái hoạt hoá CMV thời gian sống cịn tồn người bệnh sau GTBGTMĐL - Tất người bệnh chẩn đoán tái hoạt hóa CMV đạt đáp ứng hồn tồn Các biến chứng giảm bạch cầu hạt, tiêu chảy, buồn nồn, giảm tiểu cầu, tăng men gan suy thận hầu hết tự hồi phục ngừng ganciclovir - Tỉ lệ sống cịn tồn 500 ngày sau ghép nhóm có khơng tái hoạt hóa CMV khác biệt khơng có ý nghĩa thơng kê - Có 10 người bệnh tử vong có tái hoạt hố CMV gồm trường hợp tái phát trường hợp tử vong nguyên nhân liên quan tới ghép Một trường hợp tử vong GvHD mạn tính khơng ghi nhận tái hoạt hoá CMV Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 72 KIẾN NGHỊ Có 80,35% người bệnh tái hoạt hố CMV có giảm tiểu cầu huyết đồ Chúng kiến nghị người bệnh có giảm tiểu cầu trở lại sau mọc mảnh ghép đầy đủ cần tiến hành đo copy CMV-DNA PCR, không cần đợi đến thời điểm xét nghiệm tầm soát tái hoạt hoá CMV hàng tuần theo phác đồ để chẩn đoán sớm tái hoạt hóa CMV điều trị có định Hầu hết người bệnh nghiên cứu đáp ứng với Ganciclovir chưa có trường hợp ghi nhận kháng thuốc Chúng kiến nghị trường hợp tải lượng CMV-DNA khơng giảm chí tăng 1log10 CMVDNA nên tiếp tục điều trị ganciclovir liều công đánh giá lại sau tuần, tránh đổi thuốc khơng cần thiết tìm đột biến CMV kháng thuốc sớm Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Trần Văn Bé (2005), "Ghép tế bào gốc", Nhà Xuất Y học Hồ Chí Minh, pp 233-243 [2] Nguyễn Tấn Bỉnh (2016), "Ghép tế bào gốc tạo máu - Nguyên lý thực hành ", Nhà xuất Y Học Hồ Chí Minh, pp 152-155 [3] Vũ Thị Bích Hường, Võ Đình Hưng, Trần Tuấn Anh, Nguyễn Anh Trí (2017), "Đánh giá tình trạng virut CMV tái hoạt động bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại Viện huyết học truyền máu trung ương" Tạp chí Y học Việt Nam, 453 (1), pp 207-214 [4] Huỳnh Đức Vĩnh Phú, Nguyễn Tấn Bỉnh (2015), "Kiểm soát tái hoạt hoá Cytomegalovirus bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loại với ganciclovir bệnh viện Truyền máu huyết học TP HCM" Tạp chí Y học Việt Nam, 429, pp 151-157 [5] Phạm Thanh Thủy, Trịnh Thị Ngọc, Vũ Thị Tường Vân, Hiroshi Ohara (2014), "Điều tra huyết học nhiễm Cytomegalovirus, vi rút Epstein-Barr Toxoplasma số nhóm đối tượng miền Bắc Việt Nam" Tạp chí Y học Dự phịng, (150), pp 16 TIẾNG ANH [6] Acar Kadir, Akı Şahika Zeynep, Özkurt Zübeyde Nur, Bozdayı Gülendam, Rota Seyyal, et al (2014), "Factors Associated with Cytomegalovirus Reactivation Following Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Human Leukocyte Antigens Might Be Among the Risk Factors" Turkish Journal of Hematology, 31 (3), pp 276-285 [7] Anderholm K M., Bierle C J., Schleiss M R (2016), "Cytomegalovirus Vaccines: Current Status and Future Prospects" Drugs, 76 (17), pp 1625-1645 [8] Ariza-Heredia E J., Nesher L., Chemaly R F (2014), "Cytomegalovirus diseases after hematopoietic stem cell transplantation: a mini-review" Cancer Lett, 342 (1), pp 1-8 [9] Auletta Jeffery J, Ardura Monica I, Vasu Sumithira, Huang Ying, Zhao Qiuhong, et al (2016), "Cytomegalovirus Reactivation Does Not Increase Subsequent Risk for Acute Graft-Versus-Host Disease, Malignant Disease Relapse, or Infection Following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation" Blood, 128 (22), pp 3409-3409 [10] Azevedo L S., Pierrotti L C., Abdala E., Costa S F., Strabelli T M., et al (2015), "Cytomegalovirus infection in transplant recipients" Clinics, 70 (7), pp 515523 [11] Barkam C., Kamal H., Dammann E., Diedrich H., Buchholz S., et al (2012), "Improving safety of preemptive therapy with oral valganciclovir for cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation" Bone Marrow Res, 2012, pp 874601 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [12] Beck J C., Wagner J E., DeFor T E., Brunstein C G., Schleiss M R., et al (2010), "Impact of cytomegalovirus (CMV) reactivation after umbilical cord blood transplantation" Biol Blood Marrow Transplant, 16 (2), pp 215-22 [13] Behrendt C E., Rosenthal J., Bolotin E., Nakamura R., Zaia J., et al (2009), "Donor and recipient CMV serostatus and outcome of pediatric allogeneic HSCT for acute leukemia in the era of CMV-preemptive therapy" Biol Blood Marrow Transplant, 15 (1), pp 54-60 [14] Bhat V., Joshi A., Sarode R., Chavan P (2015), "Cytomegalovirus infection in the bone marrow transplant patient" World J Transplant, (4), pp 287-91 [15] Blanquer José, Chilet Marifina, Benet Isabel, Aguilar Gerardo, Muñoz‐Cobo Beatriz, et al (2011), "Immunological insights into the pathogenesis of active CMV infection in non‐immunosuppressed critically ill patients" Journal of medical virology, 83 (11), pp 1966-1971 [16] Boeckh M., Nichols W G., Chemaly R F., Papanicolaou G A., Wingard J R., et al (2015), "Valganciclovir for the prevention of complications of late cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a randomized trial" Ann Intern Med, 162 (1), pp 1-10 [17] Boeckh M (2002), "Late cytomegalovirus disease and mortality in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants: importance of viral load and T-cell immunity" Blood, 101 (2), pp 407-414 [18] Boeckh Michael, Ljungman Per (2009), "How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients" Blood, 113 (23), pp 5711-5719 [19] Busca Alessandro, Passera Roberto, Pini Massimo, Zallio Francesco, Dellacasa Chiara, et al (2015), "The use of ATG abrogates the antileukemic effect of cytomegalovirus reactivation in patients with acute myeloid leukemia receiving grafts from unrelated donors" American journal of hematology, 90 (6), pp E117-E121 [20] Chawla JS, Ghobadi A, Mosley III J, Verkruyse L, Trinkaus K, et al (2012), "Oral valganciclovir versus ganciclovir as delayed pre‐emptive therapy for patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplant: a pilot trial (04‐0274) and review of the literature" Transplant Infectious Disease, 14 (3), pp 259-267 [21] Chemaly R F., Ullmann A J., Stoelben S., Richard M P., Bornhauser M., et al (2014), "Letermovir for cytomegalovirus prophylaxis in hematopoietic-cell transplantation" N Engl J Med, 370 (19), pp 1781-9 [22] Crough T., Khanna R (2009), "Immunobiology of human cytomegalovirus: from bench to bedside" Clin Microbiol Rev, 22 (1), pp 76-98, Table of Contents [23] de la Camara R (2016), "CMV in Hematopoietic Stem Cell Transplantation" Mediterr J Hematol Infect Dis, (1), pp e2016031 [24] de la Cámara Rafael (2016), "CMV in Hematopoietic Stem Cell Transplantation" Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, (1), pp e2016031 [25] Delgado J., Pillai S., Benjamin R., Caballero D., Martino R., et al (2008), "The effect of in vivo T cell depletion with alemtuzumab on reduced-intensity allogeneic Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh hematopoietic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia" Biol Blood Marrow Transplant, 14 (11), pp 1288-97 [26] Dioverti M V., Lahr B D., Germer J J., Yao J D., Gartner M L., et al (2017), "Comparison of Standardized Cytomegalovirus (CMV) Viral Load Thresholds in Whole Blood and Plasma of Solid Organ and Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients with CMV Infection and Disease" Open Forum Infect Dis, (3), pp ofx143 [27] El Chaer F., Shah D P., Chemaly R F (2016), "How I treat resistant cytomegalovirus infection in hematopoietic cell transplantation recipients" Blood, 128 (23), pp 2624-2636 [28] Elmaagacli Ahmet H, Steckel Nina K, Koldehoff Michael, Hegerfeldt Yael, Trenschel Rudolf, et al (2011), "Early human cytomegalovirus replication after transplant is associated with a decreased relapse-risk: evidence for a putative virusversus-leukemia effect AML patients" Blood, pp blood-2010-08-304121 [29] Focosi D., Sordi E., Papineschi F., Benedetti E., Galimberti S., et al (2009), "Fatal ongoing human cytomegalovirus reactivation during high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation" J Med Virol, 81 (5), pp 857-60 [30] George B., Kerridge I H., Gilroy N., Huang G., Hertzberg M S., et al (2012), "A risk score for early cytomegalovirus reactivation after allogeneic stem cell transplantation identifies low-, intermediate-, and high-risk groups: reactivation risk is increased by graft-versus-host disease only in the intermediate-risk group" Transpl Infect Dis, 14 (2), pp 141-8 [31] Gerna G., Lilleri D., Caldera D., Furione M., Zenone Bragotti L., et al (2008), "Validation of a DNAemia cutoff for preemptive therapy of cytomegalovirus infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients" Bone Marrow Transplant, 41 (10), pp 873-9 [32] Green M L., Leisenring W., Xie H., Mast T C., Cui Y., et al (2016), "Cytomegalovirus viral load and mortality after haemopoietic stem cell transplantation in the era of pre-emptive therapy: a retrospective cohort study" Lancet Haematol, (3), pp e119-27 [33] Green M L., Leisenring W M., Xie H., Walter R B., Mielcarek M., et al (2013), "CMV reactivation after allogeneic HCT and relapse risk: evidence for early protection in acute myeloid leukemia" Blood, 122 (7), pp 1316-24 [34] Hanley Terry, Sefi Aaron, Lennie Clare (2011), "Practice-based evidence in school-based counselling" Counselling and Psychotherapy Research, 11 (4), pp 300-309 [35] Ikuta Kazufumi, Minematsu Toshio, Inoue Naoki, Kubo Takahiko, Asano Kimisato, et al (2013), "Cytomegalovirus (CMV) glycoprotein H-based serological analysis in Japanese healthy pregnant women, and in neonates with congenital CMV infection and their mothers" Journal of Clinical Virology, 58 (2), pp 474-478 [36] Jaskula E., Bochenska J., Kocwin E., Tarnowska A., Lange A (2012), "CMV Serostatus of Donor-Recipient Pairs Influences the Risk of CMV Infection/Reactivation in HSCT Patients" Bone Marrow Res, 2012, pp 375075 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [37] Kennedy LeAnne, Cavalier Marie, Howard Dianna (2017), "Relationship of CMV Reactivation and Rabbit Antithymocyte Globulin Administration in Allogeneic Stem Cell Transplant Patients" Biology of Blood and Marrow Transplantation, 23 (3), pp S282 [38] Lisboa L F., Asberg A., Kumar D., Pang X., Hartmann A., et al (2011), "The clinical utility of whole blood versus plasma cytomegalovirus viral load assays for monitoring therapeutic response" Transplantation, 91 (2), pp 231-6 [39] Lischka P., Michel D., Zimmermann H (2016), "Characterization of Cytomegalovirus Breakthrough Events in a Phase Prophylaxis Trial of Letermovir (AIC246, MK 8228)" J Infect Dis, 213 (1), pp 23-30 [40] Liu Y C., Lu P L., Hsiao H H., Chang C S., Liu T C., et al (2012), "Cytomegalovirus infection and disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: experience in a center with a high seroprevalence of both CMV and hepatitis B virus" Ann Hematol, 91 (4), pp 587-95 [41] Ljungman P., Boeckh M., Hirsch H H., Josephson F., Lundgren J., et al (2017), "Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials" Clin Infect Dis, 64 (1), pp 87-91 [42] Ljungman P (2014), "The role of cytomegalovirus serostatus on outcome of hematopoietic stem cell transplantation" Curr Opin Hematol, 21 (6), pp 466-9 [43] Ljungman P., Hakki M., Boeckh M (2011), "Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients" Hematol Oncol Clin North Am, 25 (1), pp 151-69 [44] Ljungman P., Griffiths P., Paya C (2002), "Definitions of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients" Clin Infect Dis, 34 (8), pp 1094-7 [45] Ljungman P (2002), "Randomized study of valacyclovir as prophylaxis against cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic bone marrow transplants" Blood, 99 (8), pp 3050-3056 [46] Locatelli F., Bertaina A., Bertaina V., Merli P (2016), "Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients - management of infection" Expert Rev Hematol, (11), pp 1093-1105 [47] Marty F M., Winston D J., Rowley S D., Vance E., Papanicolaou G A., et al (2013), "CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation" N Engl J Med, 369 (13), pp 1227-36 [48] Marty F M., Ljungman P., Papanicolaou G A., Winston D J., Chemaly R F., et al (2011), "Maribavir prophylaxis for prevention of cytomegalovirus disease in recipients of allogeneic stem-cell transplants: a phase 3, double-blind, placebocontrolled, randomised trial" Lancet Infect Dis, 11 (4), pp 284-92 [49] Mateos M K., O'Brien T A., Oswald C., Gabriel M., Ziegler D S., et al (2013), "Transplant-related mortality following allogeneic hematopoeitic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: 25-year retrospective review" Pediatr Blood Cancer, 60 (9), pp 1520-7 [50] Milano F., Pergam S A., Xie H., Leisenring W M., Gutman J A., et al (2011), "Intensive strategy to prevent CMV disease in seropositive umbilical cord blood transplant recipients" Blood, 118 (20), pp 5689-96 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [51] Peggs K S (2009), "Adoptive T cell immunotherapy for cytomegalovirus" Expert Opin Biol Ther, (6), pp 725-36 [52] Pinana J L., Perez-Pitarch A., Guglieri-Lopez B., Gimenez E., HernandezBoluda J C., et al (2018), "Sirolimus exposure and the occurrence of cytomegalovirus DNAemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation" Am J Transplant, (0) [53] Raanani P., Gafter-Gvili A., Paul M., Ben-Bassat I., Leibovici L., et al (2009), "Immunoglobulin prophylaxis in hematopoietic stem cell transplantation: systematic review and meta-analysis" J Clin Oncol, 27 (5), pp 770-81 [54] Ruiz-Camps Isabel, Len Oscar, de la Camara Rafael, Gurguí Mercedes, Martino Rodrigo, et al (2011), "Valganciclovir as pre-emptive therapy for cytomegalovirus infection in allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients" Antiviral therapy, 16 (7), pp 951 [55] Schmidt-Hieber M., Schwarck S., Stroux A., Ganepola S., Reinke P., et al (2010), "Immune reconstitution and cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation: the important impact of in vivo T cell depletion" Int J Hematol, 91 (5), pp 877-85 [56] Sili U., Leen A M., Vera J F., Gee A P., Huls H., et al (2012), "Production of good manufacturing practice-grade cytotoxic T lymphocytes specific for Epstein-Barr virus, cytomegalovirus and adenovirus to prevent or treat viral infections postallogeneic hematopoietic stem cell transplant" Cytotherapy, 14 (1), pp 7-11 [57] Slobedman Barry, Cao John Z., Avdic Selmir, Webster Bradley, McAllery Samantha, et al (2010), "Human cytomegalovirus latent infection and associated viral gene expression" Future Microbiology, (6), pp 883-900 [58] Snydman David R., Ljungman Per, Boeckh Michael, Hirsch Hans H., Josephson Filip, et al (2017), "Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients for Use in Clinical Trials: Table 1" Clinical Infectious Diseases, 64 (1), pp 87-91 [59] Takenaka Katsuto, Nishida Tetsuya, Asano-Mori Yuki, Oshima Kumi, Ohashi Kazuteru, et al (2015), "Cytomegalovirus reactivation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is associated with a reduced risk of relapse in patients with acute myeloid leukemia who survived to day 100 after transplantation: the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation Transplantation-related Complication Working Group" Biology of Blood and Marrow Transplantation, 21 (11), pp 20082016 [60] Teira P., Battiwalla M., Ramanathan M., Barrett A J., Ahn K W., et al (2016), "Early cytomegalovirus reactivation remains associated with increased transplantrelated mortality in the current era: a CIBMTR analysis" Blood, 127 (20), pp 242738 [61] Tomblyn M., Chiller T., Einsele H., Gress R., Sepkowitz K., et al (2009), "Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective" Biol Blood Marrow Transplant, 15 (10), pp 1143-238 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [62] Torres H A., Aguilera E., Safdar A., Rohatgi N., Raad, II, et al (2008), "Fatal cytomegalovirus pneumonia in patients with haematological malignancies: an autopsybased case-control study" Clin Microbiol Infect, 14 (12), pp 1160-6 [63] van Boven Michiel, van de Kassteele Jan, Korndewal Marjolein J., van Dorp Christiaan H., Kretzschmar Mirjam, et al (2017), "Infectious reactivation of cytomegalovirus explaining age- and sex-specific patterns of seroprevalence" PLoS Computational Biology, 13 (9), pp e1005719 [64] Vigil Karen Joan, Adachi Javier A., Chemaly Roy F (2010), "Analytic Review: Viral Pneumonias in Immunocompromised Adult Hosts" Journal of Intensive Care Medicine, 25 (6), pp 307-326 [65] Walker C M., van Burik J A., De For T E., Weisdorf D J (2007), "Cytomegalovirus infection after allogeneic transplantation: comparison of cord blood with peripheral blood and marrow graft sources" Biol Blood Marrow Transplant, 13 (9), pp 1106-15 [66] Wang L R., Dong L J., Zhang M J., Lu D P (2008), "Correlations of human herpesvirus 6B and CMV infection with acute GVHD in recipients of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation" Bone Marrow Transplant, 42 (10), pp 673-7 [67] Winston D J., Young J A., Pullarkat V., Papanicolaou G A., Vij R., et al (2008), "Maribavir prophylaxis for prevention of cytomegalovirus infection in allogeneic stem cell transplant recipients: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study" Blood, 111 (11), pp 5403-10 [68] Zhang X., Fu H., Xu L., Liu D., Wang J., et al (2011), "Prolonged thrombocytopenia following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and its association with a reduction in ploidy and an immaturation of megakaryocytes" Biol Blood Marrow Transplant, 17 (2), pp 274-80 [69] Zhao X S., Liu D H., Xu L P., Chen H., Chen Y H., et al (2009), "[Clinical features of cytomegalovirus pneumonia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation]" Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 41 (5), pp 548-53 [70] Zhou W., Longmate J., Lacey S F., Palmer J M., Gallez-Hawkins G., et al (2009), "Impact of donor CMV status on viral infection and reconstitution of multifunction CMV-specific T cells in CMV-positive transplant recipients" Blood, 113 (25), pp 6465-6476 [71] Boeckh M., Ljungman P (2009), "How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients" Blood, 113 (23), pp 5711-9 [72] Dubey Divyanshu, Cano Christopher A, Stuve Olaf (2015), "Intractable and highly active relapsing multiple sclerosis–role of alemtuzumab" Neuropsychiatric disease and treatment, 11, pp 2405 [73] Waljee Akbar K, Rogers Mary AM, Lin Paul, Singal Amit G, Stein Joshua D, et al (2017), "Short term use of oral corticosteroids and related harms among adults in the United States: population based cohort study" bmj, 357, pp j1415 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC -PHỤ LỤC – PHIẾU THU THẬP DỮ LIỆU Hành chánh  Mã số mẫu: Số hồ sơ:  Họ tên  Giớt tính: Nữ Nam  Năm sinh: Tuổi lúc chẩn đoán: Chẩn đoán tiên lượng ban đầu  Chẩn đoán:………………………………………………………………  Tiên lượng: Tốt Trung bình Xấu  Mức độ phù hợp HLA : _/10  Nguồn gốc tế bào gốc : ……………………………………………………… Xét nghiệm nhiễm CMV trước ghép : CMV IgG – CMV IgM – CMV Người cho Người nhận Thang điểm CSI (CMV scoring system) Yếu tố Người nhận có CMV – IgG (+) Người cho có CMV – IgG (+) Sử dụng thuốc diệt tế bào lympho T Điểm ATG Alemtuzumab CSI (CMV scoring index) = Tình trạng CMV người nhận (0/4) + tình trạng CMV người cho (0/1)+ thuốc dùng tiêu diệt TB lympho T(0/1/2) Phân nhóm 0-2 điểm Nguy thấp 3-5 điểm Nguy trung bình 6-7 điểm Nguy cao Phác đồ trước dị ghép tế bào gốc tạo máu : Phác đồ điều kiện hoá Phác đồ phòng ngừa GvHD Liều MNC (x 108/kg) Liều CD34+ (x 106/kg) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Kết xét nghiệm CMV (100 ngày sau dị ghép tế bào gốc) CMV – DNA Triệu chứng HGB (g/dL) WBC/Neu (coppies) (x109/L) N1 – N7 N8 – N14 PLT (x109/L) …N100 Triệu chứng lâm sàng kèm : …………………….…………………….……… …………………….…………………….…………………….…………………….…… ……………….…………………….…………………….…………………….……………… …….…………………….…………………….…………………… Đánh giá biến chứng CMV lên quan đích : i Huyết đồ : Ngày HGB PLT WBC #Neu ii Tiêu hoá : Ngày … Tiêu chảy Chức AST ALT gan Thận – tiết niệu: Ngày … V 24 Chức BUN Creatinine thận iii iv Hô hấp: - Triệu chứng hô hấp : - XQ ngực thẳng : - CT – Scan ngực : Ngày tháng năm Người thu thập Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC – PHÁC ĐỒ THEO DÕI VÀ ĐIỀU TRỊ TÁI HOẠT HOÁ CMV Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC – DANH SÁCH NGƯỜI BỆNH TRONG NGHIÊN CỨU TÊN NGƯỜI BỆNH NAM PHAN HỒ NGUYÊN B 1999 LÊ THỊ THÚY V PHAN VĂN BẢO T 1993 1973 VŨ THỊ T ĐẶNG XUÂN P 1975 1966 PHẠM THỊ KIM T TRẦN QUỐC D 1976 1987 NGUYỄN THỊ H 1990 TRỊNH HOÀI N 1999 10 NGUYỄN QUÝ C 1969 11 VŨ THỊ THU H 12 CAO XUÂN H NỮ 1985 1992 13 NGUYỄN PHAN KIM N 1976 14 NGUYỄN HOÀNG K 1983 15 HỒ NGUYÊN V 1981 16 ĐOÀN ĐỨC H 1974 17 LÊ THỊ KIM H 1985 18 NGUYỄN NGỌC THỦY V 1985 19 PHẠM VÂN T 1963 20 ĐỔ HỮU X 1962 21 HUỲNH DIỆU M 1985 22 TRẦN VĂN T 1987 23 LẠC TÀI H 1954 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 24 TRẦN THẾ D 1968 25 HOÀNG QUỲNH L 1963 26 VƯƠNG VŨ QUỲNH T 1976 27 NGUYỄN TRUNG Đ 1991 28 LÊ NHƯ N 29 TRẦN ÁI DUY N 1987 1986 30 LÊ THỊ T 31 TRẦN KẾ T 1968 1977 32 NGUYỄN THỊ THU H 1964 33 NGUYỄN HOÀNG O 1981 34 PHAN VĂN H 1991 35 PHẠM ĐỨC H 1969 36 TRẦN THỊ ÁI X 1995 37 ĐOÀN THỊ LAN A 1989 38 LÊ THỊ THANH Y 1970 39 GIÁP VĂN M 1965 40 LÊ DIỄM T 1977 41 DƯƠNG THÀNH Q 1971 42 TRẦN VĂN T 1965 43 VÕ THỊ THU T 1981 44 ĐINH THỊ H 1987 45 HUỲNH THỊ D 1983 46 TRẦN XUÂN H 1960 47 TRẦN ĐỨC T 1983 48 NGUYỄN TẤN D 1966 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 49 HỒNG VĂN K 1973 50 NGUYỄN ĐỨC Đ 1988 51 THÁI VĨNH T 1983 52 NGUYỄN ĐỨC N 2006 53 NGUYỄN ViẾT B 1978 54 VŨ THỊ TRANG N 1981 55 TRẦN NGỌC H 2006 56 NGUYỄN TRÚC T 1990 57 PHẠM THỊ Đ 1987 58 NGUYỄN THỊ CẨM A 1966 59 NGUYỄN THỊ BÍCH T 1964 60 LE THỊ THU T 1982 61 DƯƠNG BẢO L 2010 62 QUÁCH DUY A 1992 63 NGUYỄN THỊ BÍCH T 1974 64 LÊ XUÂN Đ 1964 65 HUỲNH PHƯỚC H 1974 66 TRẦN THỊ THANH T 2007 67 NGUYỄN THỊ TÔ N 1987 68 HUỲNH THỊ S 1973 69 NGUYỄN TẤN D 1990 Xác nhận Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP HCM Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... người bệnh sau GTBGTMĐL 4 CHƯƠNG : TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 Đại cương ghép tế bào gốc Ghép tế bào gốc tạo máu (GTBG) định nghĩa truyền tế bào gốc tạo máu từ thể sang thể khác (gọi ghép tế bào gốc tạo. .. bào gốc tạo máu đồng loại) truyền tế bào gốc thu thập thể truyền lại sau cho cá thể (gọi ghép tế bào gốc tạo máu tự thân) sau thực số phương pháp điều trị lên tế bào gốc và/ hoặc người bệnh [2] [1]... mang lại hiệu điều trị tốt cho người bệnh GTBGTMĐL 3 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Đánh giá tình trạng tái hoạt hiệu điều trị tái hoạt CMV sau GTBGTMĐL bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TPHCM