Nghiên cứu tác dụng của chế phẩm giáng chỉ tiêu khát linh điều trị rối loạn lipid máu trên động vật đái tháo đường týp 2 thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  VŨ VIỆT HẰNG NGHI£N CøU T¸C DơNG CđA chÕ phÈm "GI¸NG CHØ TI£U KHáT LINH" ĐIềU TRị RốI LOạN LIPID MáU TRÊN động vật ĐáI THáO ĐƯờNG týp THựC NGHIệM LUN N TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  VŨ VIỆT HẰNG NGHI£N CøU T¸C DụNG CủA chế phẩm "GIáNG CHỉ TIÊU KHáT LINH" ĐIềU TRị RốI LOạN LIPID MáU TRÊN động vật ĐáI THáO §¦êNG týp THùC NGHIƯM Chun ngành : Y HỌC CỔ TRUYỀN Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Hà PGS.TS Đỗ Thị Phƣơng HÀ NỘI - 2013 Lời cảm ơn Sau thời gian học tập nghiên cứu, trải qua nhiều khó khăn tơi hoàn thành luận án Tiến sỹ y học Với tất lịng, tơi xin bày tỏ biết ơn sâu sắc tới: Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Khoa Y học cổ truyền Trường Đại học Y Hà Nội Ban Giám đốc Khoa Hoá sinh Bệnh viện Việt Nam - Thuỵ Điển, ng Bí tạo điều kiện thuận lợi cho phép học tập, nghiên cứu trưởng thành hôm Tôi xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Hà, PGS.TS Đỗ Thị Phương, hai người thầy kính yêu, hai người mẹ hiền tận tâm hướng dẫn, dìu dắt động viên tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới : PGS.TS Nguyễn Nhược Kim PGS.TS Hồng Minh Chung PGS.TS Nguyễn Trọng Thơng Những người thầy tận tâm hướng dẫn, ân cần bảo cho nhiều ý kiến quý báu phương pháp luận, tư khoa học suốt trình nghiên cứu hoàn thành luận án án Trong q trình học tập nghiên cứu tơi nhận nhiều giúp đỡ tận tình quý báu tập thể cá nhân Tôi xin chân thành cám ơn: - Bộ môn Dược lý, Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội - Tập thể cán Khoa Hoá sinh - Bệnh viện Việt Nam - Thuỵ Điển, ng Bí - Công ty Cổ Phần Dược phẩm Khang Minh, TP HCM Có thành ngày hơm tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha mẹ sinh thành dưỡng dục Xin cảm ơn chồng con, người thân gia đình bạn bè đồng nghiệp dành tình cảm q báu, thường xun động viên, khích lệ tơi suốt q trình nghiên cứu Vũ Việt Hằng LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi, thày hướng dẫn khoa học nghiêm túc tận tình Các kết số liệu viết luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án VŨ VIỆT HẰNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT AGE : Advanced glycation end products (Sản phẩm tận/sản phẩm cuối cùng) ATP III : Adult Treatment Panel III (Quy chuẩn điều trị người trưởng thành III) BCLD : Bột chiết dâu BMV : Bệnh mạch vành CE : Cholesterol este CETP : Cholesteryl este transfer protein CM : Chylomicron DAG : Diacylglycerol ĐMV : Động mạch vành ĐTĐ : Đái tháo đường EL : Endothelial lipase FC : Free cholesterol (Cholesterol tự do) GPx : Glutathion peroxidase (Enzym có vai trị chống oxy hố) GR : Glutathion reductase GSH : Glutathion dạng khử GSSH : Glutathion dạng oxy hố HDL : High density lipoprotein (Lipoprotein có tỷ trọng cao) HDL -C : Cholesterol HDL HL : Hepatic lipase HSL : Hormon- sensitive lipase IDL : Intermediate Density Lipoprotein (Lipoprotein có tỷ trọng trung gian) LCAT : Lecithin cholesterol acyl transferase LDL : Low density lipoprotein (Lipoprotein có tỷ trọng thấp) LDL -C : Cholesterol LDL LP : Lipoprotein LPL : Lipoprotein lipase PLTP : Phospholipid transfer protein NCEP : National Cholesterol Education Program (Chương trình giáo dục Quốc gia Cholesterol) PDGF : Platelet-derived growth factor (Yếu tố tăng trưởng tiểu cầu) RLCH : Rối loạn chuyển hoá RLDNG : Rối loạn dung nạp glucose RLGLĐ : Rối loạn glucose lúc đói RLLPM : Rối loạn lipid máu SOD : Superoxid dismutase (Enzyme có vai trị chống oxy hố) STZ : Streptozotocin TAS : Total antioxidant status (Trạng thái chống oxy hố tồn phần) TC : Total Cholesterol (Cholesterol toàn phần) TG : Triglycerid TV : Giá trị trung vị THA : Tăng huyết áp THb : Total Hemoglobin ( Hemoglobin toàn phần) VLDL : Very low density lipoprotein (Lipoprotein có tỷ trọng thấp) VXĐM : Vữa xơ động mạch VEGF : Vascular endothelial growth factor (Yếu tố tăng trưởng nội mạch) YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Rối loạn chuyển hóa lipid, hoạt động gốc tự vữa xơ động mạch đái tháo đƣờng 1.1.1 Đái tháo đường .3 1.1.2 Rối loạn chuyển hóa lipid đái tháo đường 1.1.3 Stress oxy hoá bệnh đái tháo đường 12 1.1.4 Đái tháo đường vữa xơ động mạch 19 1.2 Đái tháo đƣờng rối loạn chuyển hoá lipid theo y học cổ truyền 22 1.2.1 Đái tháo đường theo quan niệm Y học cổ truyền 22 1.2.2 Quan niệm YHCT hội chứng rối loạn lipid máu 24 1.2.3 Mối liên quan chứng đàm thấp tiêu khát phương diện nguyên nhân chế bệnh sinh theoYHCT 26 1.3 Điều trị đái tháo đƣờng rối loạn lipid máu theo y học đại y học cổ truyền .28 1.3.1 Thuốc Y học đại điều trị đái tháo đường rối loạn lipid máu .28 1.3.2 Y học cổ truyền điều trị đái tháo đường rối loạn lipid máu 31 1.4 Các mơ hình gây đái tháo đƣờng thực nghiệm 34 1.4.1 Mơ hình gây đái tháo đường thực nghiệm týp 34 1.4.2 Mơ hình gây đái tháo đường týp 35 1.4.3 Streptozotocin mơ hình gây ĐTĐ động vật thực nghiệm .35 1.5 Xuất xứ thuốc tổng quan vị thuốc 36 1.5.1 Xuất xứ thuốc nghiên cứu 36 1.5.2 Một số nghiên cứu liên quan đến thuốc nghiên cứu .37 1.5.3 Sơ vị thuốc thuốc .37 CHƢƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .42 2.1 Chất liệu đối tƣợng nghiên cứu 42 2.1.1 Thuốc nghiên cứu: “Giáng tiêu khát linh” 42 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu 43 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 46 2.2.1 Nghiên cứu độc tính cấp 46 2.2.2 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn 46 2.2.3 Nghiên cứu tác dụng “Giáng tiêu khát linh” thực nghiệm 47 2.3 Các kỹ thuật đƣợc sử dụng nghiên cứu 55 2.3.1 Chuẩn bị bệnh phẩm 55 2.3.2 Kỹ thuật sinh hoá 55 2.3.3 Kỹ thuật mô bệnh học 56 2.4 Xử lý số liệu 56 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .57 3.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp bán trƣờng diễn giáng tiêu khát linh 57 3.1.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp chuột nhắt trắng .57 3.1.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn thỏ 57 3.2 Tác dụng giáng tiêu khát linh mức glucose máu chuột cống trắng 69 3.2.1 Tác dụng Giáng tiêu khát linh mức glucose máu chuột cống trắng bình thường .69 3.2.2 Tác dụng Giáng tiêu khát linh mức glucose máu chuột cống trắng gây ĐTĐ týp .70 3.3 Ảnh hƣởng chế độ ăn giàu chất béo số lipid trạng thái chống oxy hoá máu chuột cống trắng 71 3.3.1 Ảnh hưởng chế độ ăn giàu chất béo lên cân nặng chuột cống trắng 71 3.3.2 Ảnh hưởng chế độ ăn giàu chất béo số lipid máu chuột cống trắng 72 3.3.3 Ảnh hưởng chế độ ăn giàu chất béo hoạt độ SOD hồng cầu, GPx máu toàn phần TAS huyết tương chuột cống trắng 73 3.4 Tác dụng dự phòng giáng tiêu khát linh số lipid trạng thái chống oxy hoá máu chuột cống trắng 74 3.4.1 Ảnh hưởng chế độ ăn giàu chất béo lên cân nặng chuột cống trắng 74 3.4.2 Tác dụng dự phòng Giáng tiêu khát linh số lipid máu chuột cống trắng với chế độ ăn giàu lipid 75 3.4.3 Tác dụng dự phòng Giáng tiêu khát linh nồng độ TAS huyết tương, hoạt độ SOD hồng cầu GPx máu tồn phần chuột cống trắng có chế độ ăn giàu lipid 77 3.5 Tác dụng điều trị giáng tiêu khát linh số lipid trạng thái chống oxy hoá máu chuột cống trắng 78 3.5.1 Cân nặng nhóm chuột gây RLLPM điều trị không điều trị Giáng tiêu khát linh 78 3.5.2 Tác dụng điều trị RLLPM Giáng tiêu khát linh số lipid huyết tương chuột cống trắng với chế độ ăn giàu lipid 79 3.5.3 Tác dụng điều trị Giáng tiêu khát linh nồng độ TAS huyết tương, hoạt độ SOD hồng cầu GPx máu toàn phần chuột cống trắng rối loạn lipid máu 81 3.6 Tác dụng giáng tiêu khát linh số glucose, lipid trạng thái chống oxy hoá máu chuột cống trắng gây đái tháo đƣờng týp .82 3.6.1 Kết gây đái tháo đường thực nghiệm chuột bị rối loạn lipid máu 82 3.6.2 Cân nặng lô chuột gây đái tháo đường điều trị không điều trị Giáng tiêu khát linh 82 3.6.3 Tác dụng Giáng tiêu khát linh số glucose lipid máu chuột cống trắng gây ĐTĐ týp .83 3.6.4 Tác dụng Giáng tiêu khát linh hoạt độ SOD hồng cầu, GPx máu TAS huyết tương chuột cống trắng đái tháo đường týp 87 3.7 Ảnh hƣởng giáng tiêu khát linh thay đổi mô bệnh học chuột cống trắng 89 3.7.1 Hình thái vi thể động mạch chủ chuột cống trắng thực nghiệm 89 3.7.2 Hình thái vi thể mô tuỵ chuột cống trắng rối loạn lipid máu gây đái tháo đường týp thực nghiệm .92 3.7.3 Hình thái vi thể mơ gan chuột cống trắng rối loạn lipid máu gây đái tháo đường týp thực nghiệm .94 3.7.4 Hình thái vi thể mơ thận chuột cống trắng rối loạn lipid máu gây đái tháo đường týp thực nghiệm .96 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 97 4.1 Độc tính cấp bán trƣờng diễn giáng tiêu khát linh 97 4.1.1 Độc tính cấp chuột nhắt trắng 97 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 97 4.2 Ảnh hƣởng chế độ ăn giàu lipid số lipid máu trạng thái chống oxy hoá máu chuột cống trắng 100 4.2.1 Ảnh hưởng chế độ ăn giàu lipid số lipid máu 100 4.2.2 Ảnh hưởng chế độ ăn giàu chất béo lên trạng thái chống oxy hoá máu thể 102 4.3 Về lựa chọn mô hình gây đái tháo đƣờng 104 4.4 Tác dụng cuả giáng tiêu khát linh số lipid máu chuột cống trắng gây rối loạn lipid đái tháo đƣờng týp .106 4.4.1 Tác dụng dự phòng Giáng tiêu khát linh chuột cống trắng có chế độ ăn giàu lipid .106 4.4.2 Tác dụng điều trị Giáng tiêu khát linh chuột cống trắng gây rối loạn lipid máu .108 4.4.3 Tác dụng điều trị rối loạn lipid máu Giáng tiêu khát linh chuột cống trắng gây đái tháo đường týp .111 4.4.4 Tác dụng điều trị rối loạn lipid máu Giáng tiêu khát linh hình thái mô động mạch chủ chuột cống trắng gây rối loạn lipid máu .113 4.4.5 Lý giải tác dụng điều chỉnh lipid máu Giáng tiêu khát linh 114 4.5 Tác dụng giáng tiêu khát linh nồng độ glucose máu chuột cống trắng 118 4.5.1 Ảnh hưởng Giáng tiêu khát linh mức glucose máu chuột cống trắng bình thường chuột gây đái tháo đường týp 118 4.5.2 Tác dụng điều trị số glucose máu Giáng tiêu khát linh sau 30 ngày 60 ngày uống thuốc 120 132 KIẾN NGHỊ VÀ ĐỀ XUẤT Qua kết nghiên cứu thực nghiệm chuột cống trắng gây rối loạn lipid máu thấy Giáng tiêu khát linh có tác dụng dự phòng điều trị rối loạn lipid máu Đề nghị tiến hành làm nghiên cứu tiếp theo: - Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng điều trị GCTKL bệnh nhân RLLPM bệnh nhân đái tháo đường týp có RLLPM, trước tiên đề xuất nghiên cứu bệnh nhân có mức glucose máu 11 mmol/l để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân tham gia nghiên cứu DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU Đà CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Vũ Việt Hằng, Nguyễn Thị Hà, Đỗ Thị Phương, Hoàng Minh Chung (2012), Tác dụng Giáng tiêu khát linh số lipid máu chuột cống trắng gây rối loan lipid thực nghiệm, Tạp chí Nghiên cứu Y học, số 80 (3D), 2012, tr.64-69 Vũ Việt Hằng, Nguyễn Thị Hà, Đỗ Thị Phương (2012), Tác dụng Giáng tiêu khát linh số lipid máu chuột cống trắng gây đái tháo đường thực nghiệm, Tạp chí Y học thực hành, số 11 (851) 2012, tr 6-9 Vũ Việt Hằng, Nguyễn Thị Hà, Đỗ Thị Phương (2012), Khảo sát tác dụng hạ Glucose máu Giáng tiêu khát linh chuột cống trắng gây đái tháo đường thực nghiệm, Tạp chí thơng tin Y dược, số 11/2012, tr 16-19 Vũ Việt Hằng, Nguyễn Hồng Xiêm, Nguyễn Thị Hà, Đỗ Thị Phương, Phạm Thị Vân Anh (2012), Nghiên cứu độc tính cấp tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu Giáng tiêu khát linh thực nghiệm, Tạp chí Y học thực hành, số 846/2012, tr 228-231 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Nguyễn Thị Mai Anh, Đào Văn Phan, Phạm Thị Vân Anh (2005), Bước đầu nghiên cứu tác dụng nấm Linh chi Việt nam qua số số lipid máu chuột cống, Tạp chí nghiên cứu Y học, tập 38 số 5, tr 42 - 45 Tạ Văn Bình (2006), Bệnh đái tháo đường- Tăng glucose máu, Nhà xuất Y học, tr 106-1 Tạ Văn Bình (2004), Theo dõi điều trị bệnh đái tháo đường, Nhà xuất Y học, tr Borel J.P., Marquart F.X., Gilery Ph., Exposito M (2006), Hóa sinh cho thầy thuốc lâm sàng - chế phân tử hóa học nguyên bệnh, NXB Y học, tr 257 – 261 Bộ môn bệnh học, Khoa Y học cổ truyền, Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (2001), Nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất Y học thành phố Hồ Chí Minh, tr 284 - 292 Bộ môn dược học cổ truyền, Trường Đại học Dược Hà Nội (2003), Dược học cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr 242-243, 291-293, 314-315, 334-335, 357-358 Bộ mơn hố sinh, Trường Đại học Y Hà Nội (2001), "Chuyển hoá lipid", Hoá sinh, Nhà xuất Y học, tr 318-376 Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt nam, Nhà xuất y học, xuất lần thứ 3, tr 180 - 243, 357, 369, 376, 430, 461, 493 Bộ Y tế (2007), Bảng thành phần thực phẩm Việt Nam, Viện dinh dưỡng, Nhà xuất Y học 10 Hoàng Bảo Châu (1997), "Tiêu khát", Nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất y học Hà Nội, Tr 377-384 11 Hoàng Bảo Châu (1997),"Đàm thấp", Nội khoa Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, tr 326-343 12 Nguyễn Trung Chính, Trần Đình Tốn (2000), Tăng Cholesterol máu bệnh thời đại, Nhà xuất Y học Hà nội, tr 53-70 13 Trương Chứng (2000), "Tiêu khát", Biện chứng kỳ văn, Nhà xuất Y học, Đồng Nai, Tr 432-0 14 Nguyễn Huy Cường (2002), "Rối loạn chuyển hoá mỡ", Bệnh nội tiết chuyển hoá đái tháo đường, Nhà xuất Y học, tr 194-203 15 Phạm Tử Dương (2002), "Rối loạn lipid máu bệnh vữa xơ động mạch", Bài giảng sau đại học Cục quân Y, Hà Nội, tr 11-18 16 Phạm Tử Dương (2003), Thuốc tim mạch, Nhà xuất Y học, Hà nội, tr 658-659 17 Mạnh Hà (2012), Rối loạn chuyển hoá lipid bệnh nhân đái tháo đường, Tạp chí sức khoẻ & đời sống, số 688, tr 8-9 18 Nguyễn Thị Hà (1999), “Gốc tự chất chống oxy hoá”, Những vấn đề hoá sinh học đại, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội, tr 195-217 19 Nguyễn Thị Hà (2000), "Chuyển hóa lipid", Hóa sinh, Nhà xuất Y học, tr 318-376 20 Nguyễn Thị Hà (2007), "Lipid máu rối loạn chuyển hóa lipid”, Chuyên đề Sau đại học, Bộ mơn Hóa sinh - Trường Đại học Y Hà Nội 21 Phạm Trung Hà (2004), Nghiên cứu nồng độ 23-diphosphoglyccral hoạt độ số enzym chống oxy hoá hồng cầu bệnh nhân đái tháo đường typ 2, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 22 Vũ Việt Hằng (2006), Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu thuốc cốm GCL” Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 23 Dương Đăng Hiền (2005), Đánh giá tác dụng thuốc ”Tiểu đưịng Đơng Đơ" điều trị đái tháo đưòng týp 2, Luận văn Bác sỹ chuyên khoa II, Trường Đại học Y Hà Nội 24 Phùng Thanh Hương, Đỗ Thị Hà Phương CS (2007), Tác dụng hạ glucose huyết cao chiết lăng nước (Lagerstroemia speciosa(L.) Pers.) chuột tăng glucose huyết thực nghiệm, Tạp chí Dược học, số 9/2007, tr 11-18 25 Nguyễn Khánh Hòa, Đào Văn Phan CS (2007), Bước đầu nghiên cứu tác dụng hạ glucose chuột gây đái tháo đường Streptozocin, Tạp chí Dược học, tr 77-82 26 Phùng Thanh Hương, Phạm Quang Hiệp cộng (2008), Ảnh hưởng phân đoạn dịch chiết lăng nước (lagerstroemia speciosa(L.) Pers.) hoạt tính enzym fructose 1,6 biphosphatase hàm lượng glycogen gan chuột thực nghiệm", Tạp chí Dược học, số 10/2008, tr 27-30, 43 27 Lê Hưởng (2000), Chứng tiêu khát, Tạp chí y học cổ truyền Việt Nam, số 316, tr 14-5 28 Trần Thuý (2003) "Tiêu khát", Nội khoa y học cổ truyền dùng cho đối tượng sau đại học, Nhà xuất y học, Tr.431-436 29 Phạm Khuê (2000), "Vữa xơ động mạch", Bệnh học tuổi già, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 178-202 30 Vũ Ngọc Lộ, (2006), Những dược liệu có tác dụng hạ đường huyết trị tiểu đường, Tạp chí Dược liệu, số 353, 9/2005, tr 7-8; số 356, 12/2005, tr 6-8; số 357, 1/2006, tr 5-6-34 31 Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 48-49, 189-191, 217, 353-357, 405-406, 629-631, 818-820, 831-836, 841-843, 887-889 32 Lý Văn Lượng (Biên dịch: Viện thông tin thư viện Y học trung ương Hà Nội (1989), Thiên gia diệu phương, Nhà xuất Quân Giải phóng Nhân dân Trung Quốc, Tr 52-57; 60 33 Trần Thị Chi Mai, Nguyễn Thị Hà, Phạm Thiện Ngọc, (2005), Tác dụng polyphenol chè xanh (Camellia sinensis) trạng thái chống oxy hóa máu chuột cống trắng gây đái tháo đường thực nghiệm, Tạp chí nghiên cứu y học, số 5/2005, tr 27-33 34 Bùi Thị Mẫn (2004), Nghiên cứu tác dụng điều trị rối loạn lipid máu viên BCK, Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 35 Dương Hữu Nam, Dương Trọng Nghĩa, Dương Trọng Hiếu (2004), Phòng chữa bệnh tiểu đường - tiêu khát, Nhà xuất y học, Tr.245-251 36 Phạm Thiện Ngọc, Lê Thị Thúy, Nguyễn Quang Trung (2006), Chiết xuất sơ đánh giá tác dụng hạ glucose huyết bột chiết dâu, Tạp chí Y học Việt Nam, , tập 320, số 3, tr.46-51 37 Bùi Thị Nguyệt (1995), Bước đầu đánh giá tác dụng hạ cholesterol máu viên Ngưu tất , Luận văn bác sĩ chuyên khoa II, Trường Đại học Y Hà nội 38 Đoàn Thị Nhu, Nguyễn Quang Hoan, Quách Mai Loan, Nguyễn Minh Khai (1998), Nghiên cứu dược lý ngưu tất tác dụng hạ cholesterol máu hạ huyết áp, Tạp chí Dược học, số 1, tr.30-33 39 Hải Thượng Lãn Ông, Lê Hữu Trác (2001), Hải Thượng Y Tông Tâm lĩnh, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 109-112 40 Đào Văn Phan, Clase Goran Ostenson cộng (2003), Nghiên cứu sàng lọc thuốc cổ truyền có tác dụng chống đái tháo đường, Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội 41 Đào Văn Phan, Nguyễn Ngọc Xuân, Nguyễn Duy Thuần (2000), Bước đầu tìm hiểu chế tác dụng hạ đường huyết thổ phục linh (Smilax glabra Roxb-Liliaceae), Tạp chí nghiên cứu Y học, số 11/2000, tr 37-42 42 Đào Văn Phan, Nguyễn Khánh Hòa, Nguyễn Duy Thuần, (2002), Nghiên cứu sàng lọc tác dụng hạ đường huyết chè Nhật Bản, đỗ trọng, huyền sâm nhàu, Tạp chí nghiên cứu Y học, số 20, tr 33-37 43 Đào Văn Phan, Nguyễn Khánh Hòa, Nguyễn Duy Thuần, (2003), Nghiên cứu sàng lọc tác dụng hạ đường huyết sinh địa, móng châu, thất diệp đởm tri mẫu, Tạp chí nghiên cứu Y học, số 21, tr 1-6 44 Thái Hồng Quang (2001), Nội tiết học, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr 120-180 45 Thái Hồng Quang (2012), Thực hành lâm sàng bệnh đái tháo đường, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr 23 - 74 46 Đỗ Trung Quân (2011), Bệnh nội tiết chuyển hoá, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, Hà Nội, tr 324 - 338 47 Đỗ Trung Quân (2006), Biến chứng bệnh đái tháo đường điều trị, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 159 -162; 273 - 279 48 Đỗ Thị Nguyệt Quế (2013), Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết rễ Chóc máu Nam (Salacia cochinchinensis L., Celastraceae) thực nghiệm, Luận án tiến sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội 49 Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2003), Nội tiết học đại cương, Nhà xuất Y học, tr 355-371 50 Nguyễn Quang Trung, Phạm Thiện Ngọc, (2007), Nghiên cứu tác dụng hạn chế rối loạn lipid máu bột chiết dâu chuột cống trắng gây ĐTĐ, Tạp chí nghiên cứu Y học, số 4/2007, tr 107-115 51 Nguyễn Thị Thanh Tú, Nguyễn Thị Oanh, Đỗ Thị Phương, Vũ Việt Hằng (2011), Tác dụng thuốc “Giáng thang gia vị” điều trị rối loạn lipid máu bệnh nhân đái tháo đường týp II, Tạp chí nghiên cứu Y học, số 5, 10/2011 tr 54-57 52 Nguyễn Lân Việt (2007), Thực hành bệnh tim mạch, Nhà xuất Y học, tr 124-134 53 Vũ Đình Vinh (2001), Lipid máu việc phịng chống rối loạn mỡ máu, Nhà xuất Thanh niên, tr 49-89 54 Nguyễn Ngọc Xuân (2004), Nghiên cứu tác dụng hạ đường huyết thổ phục linh (Smilax glabra Roxb-Liliaceae) súc vật thí nghiệm, Luận án tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 55 Phạm Thị Bạch Yến (2009), Đánh giá tác dụng nấm hồng linh chi Đà Lạt điều trị hội chứng rối loạn lipid máu, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội TIẾNG ANH 56 A Zambon, S Zambon (2002), Lipid and Diabetes, Me Dia News, 2, pp 2-6 57 Al Achi A., Greenwood R (2001), A brief report on some physiological parameters of streptozotocin diabetic rat, Drug development and isdustrial pharmacy, 27(5), pp 465-468 58 Amritpal Singh, et al., (2010), Berberine: Alkaloid with wide spectrum of pharmacological activities, Journal of Natural Products, Vol 3(2010), pp 64-75 59 Astragulus membranaceus (Monograph), Alternative Medicine Review, Volume 8, Number – 2003, pp 72-77 60 Bao-Qing Wang (2010), Salvia miltiorrhiza: Chemical and pharmacologicalreview of a medicinal plant, Journal of Medicinal Plants Research, Vol 4(25), pp 2813-2820 61 Baynes DP, Roger ID, William EC (2001), Disordera of lipid metabolism, Endocrinology & Metabolism, McGRAW-HILL, Inc, pp 993-1075 62 Barbara V Howard, Vm James Howard (2005), Pathophysiology and treatmemt of lipid disorders in diabetes Harrison's Principles of Internal Medicine, pp 564-573 63 Brigitte ziegler, Silke, Besch W and Hahn H.J (1989), Early enhanced beta cell replication in normoglycaemic Wistar rats in response to a subdiabetogenic dose of streptozotocin, Experimental and Clinical Endocrinology, pp 1-10 64 Brownlee M (2005), The pathobiology of diabetic complications, Diabetes, 54, pp 16515- 1625 65 Buschard K., Thon R (2003), Diabetic Animal Models, Handbook of labolatory animal science, Second edition, CRC Press LCC(II), pp 153-195 66 Cao Y., Chu Q., Ye J (2003), Determination of hydroxyl radical by capillary electrophoresis and studies on hydroxyl radical scavenging activities of Chinese herbs, Anal Bioanal Chem., 376(5), pp 691-5 67 Chait A., Haffner S (2001), Diabetes, lipids and atherosclerosis, Endocrinology, W.B Saunders Company, Fourth edition, pp 941-953 68 Chen WQ, Luo SH et al (2005), Effects of ganoderma lucidum polysaccharides on serum lipids and lipoperoxidation in experimental hyperlipidemic rats, Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 30 (17), pp.1358-60 69 Cheng Y, Tang K, Wu S, Liu L, Qiang C, et al (2011), Astragalus Polysaccharides Lowers Plasma Cholesterol through Mechanisms Distinct from Statins", PLoS ONE 6(11), e27437 doi:10.1371/journal.pone.0027437 70 Clark RJ, McDonough PM, Swanson E, Trost SU, Suzuki M, Fukuda M, Dillmann WH (2003), Diabetes and the accompanying hyperglycemia impairs cardiomyocyte calcium cycling through increased nuclear O-GlcNAcylation, J Biol Chem, 278, pp 230-237 71 Dairo Giugliano, Antonio Ceriello, Guiseppe Paolisso et al (1996), Oxidative stress and diabetic vascular complications, Diabetes care, Vol 19, No 3, pp 257-262 72 Daniel J Rader, Helen H Hobbs (2005), Disorders of Lipoprotein Metabolism, Harrison's Principles of Internal Medicine, pp 2287- 2298 73 DeFronzo R.A., (2010), Overview of Newer Agents: where Treatment Is Going, The American Journal of Medicine, 123, pp 38-48 74 Deqing Wang, Yuan Zhuang, Yaping Tian et al (2012), Study of the Effects of Total Flavonoids of Astragalus on Atherosclerosis Formation and Potential Mechanisms, Hindawi Publishing Corporation Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Vol 2012, Article ID 282383 75 Du XL, Edelstein D, Rossetti L., et al (2000), Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-l expression by increasing Sp1 gycosylation, Proc Natl Acad Sci USA, 97, pp 12222-12226 76 Enkhmaa B., Shiwaku K., Katsube T., et al (2005), Mulberry (Murus alba L.) leaves and their major flavonol quercetin 3-(6-malonylglucoside) attenuate atheroscletotic lesion development in LDL recepror-deficient mice, The American Society for Nutritional Sciences J Nutr., 135, pp 729-734 77 FDA new releasw (March, 2013), FDA approves Invokana to treat type diabetes, http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm34584 8.htm 78 Federici M, Menghini R, Mauriello A, et al (2002), Insulin-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase is impaired by O-linked glycosylation modification of signaling proteins in human coronary endothelial cells, Circulation, 106, pp.466-472 79 Fenglin Li, Yiming Zhang, Zhijian Zhong (2011), Antihyperglycemic Effect of Ganoderma Lucidum Polysaccharides on Streptozotocin-Induced Diabetic Mice, International Journal of Molecular Sciences, 2011/12, pp 6135-6145 80 Frier BM, Truswell AS, Shepherd J, DE Looy A, Jung (1999), Diabetes mellitus, and nutritional and metabolic disorders, Principle and Practice o medicine, Davidson's, eighteent cdition, pp 471- 542 81 Gai W., Schott-Ohly P., Schulte W.S, Gleichmann H (2004), Differrential target molecules for toxicity induced by streptozotocin and alloxan in pancreatic islets of mice in vitro, Exprimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, pp 29-37 82 Gao X, Hu YJ, Fu LC (2012) Blood lipid-regulation of stilbene glycoside from polygonum multiflorum, Article in Chinese, Tropical Medicine Institute, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, China, pp 510.405 83 Gerhard V.H (2002), Drug discovery and evaluation: Pharmacological Assay", Second edition, Springer - Verlag Berlin Heidelberg, pp 947-1051 84 Heinz Drexel, Stefan Aczel, Peter Langer, Willi Moll (2005), Is Atherosclerosis in Diabetes and Impaired Fasting Glucose Driven by Elevated LDL Cholesterol or by Decreased HDL Cholesterol, Diabetes Care, (28), pp 101-108 85 Hong Dan, Juan Wu, Min Peng et al (2011), Hypolipidemic effects of Alismatis rhizome on lipid profile in mice fed high-fat diet, Saudi Med J 2011, Vol 32(7), pp 701-707 From the Key Laboratory of Chinese Medicine Resource and Compound Prescription (Hubei University of Chinese Medicine), Ministry of Education, Wuhan, PR China 86 Huang M, Xie Y, Chen L et al (2011), Antidiabetic effect of the total polyphenolic acids fraction from Salvia miltiorrhiza Bunge in diabetic rats, Phytother Res, 2012 Jun 26(6), pp 944-948 87 Jin UH, Suh SJ, Chang HW et al (2008), Tanshinone IIA from Salvia miltiorrhiza BUNGE inhibits human aortic smooth muscle cell migration and MMP-9 activity through AKT signaling pathway, J Cell Biochem, 2008 May 104(1), pp 15-26 88 John C Picup, Gareth Williams (2005), Textbook of Diabetes: Selected Chapters from the third edition, Blackwell Publishing, pp 6-11 89 Kedziora KZ, Luciak M, Blaszczyk J, Pavvlak w (1998), Lipid peroxidation and activities of antioxidant enzymes in erythrocytes of patienls with noninsulin depencient diabetes with or without diabetic nephropathy, NephrolDial-Transplant, 13(11), pp 2829- 2832 90 Kolm - Litty V, Sauer U, Nerlich A, Lehmann R, Schleicher ED (1998), High glucose-induced transforming growth factor betal production is mediated by the hexosamine pathway in porcine glomerular mesangial cells, J Clin Invest, 101, pp 160-169 91 Lee AY, Chung SS (1999), Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract”, FASEB J, 13, pp.23-30 92 Li YG, Song L, Liu M, Hu ZB, Wang ZT (2009), Advancement in analysis of Salviae miltiorrhizae Radix et Rhizoma, J Chromatogr A., 1216: 1941–1953 93 Li W.L., Zheng H.C et al (2004), Natural medicines used in the traditional Chinese medical sytem for therapy of diabetes mellitus, J of Ethnopharmacology, 92, pp 1-21 94 Lussis A.J, (2000), Atherosclerosis, Insight review articles, Nature 407(233), pp 233-240 95 Mahley R W., Weirgaber K.H, et al (1998), Disorder of lipid metabolism, Williamstext book of endocrinology, 23, pp 1099-1153 96 Mary J.M., John P.K (2001), Disorder of lipoprotein metabolism, Basic & Clinical Endocrinology, International Edition, 6th edition, pp 716-7 97 Moller D.E., (2010), New drug targets for type diabetes and the metabolic syndrome, Nature, 414, pp 821-826 98 P Uma Devi, S Murugan (2007), Antibacterial, In vitro Lipid per Oxidation and Phytochemical Observation on Achyranthes Bidentata Blume, Pakistan Journal of Nutrition, 6(5), pp 447-451, 2007 ISSN 1680-5194, Asian Network for Scientific Information, 2007 99 Reed M.J et al (2000), A new rat model of type diabetes: the fatfed, streptozotocin-treated rat, Metabolism, 49(11), pp 1390-1394 100 Rader D.J and Hobbs H.H (2005), Disorders of Lipoprotein Metabolism, Harrison's principles of Internal medicin sixteenth edition, pp 2287 – 2298 101 Reusch Jane E.B (2003) Diabetes, microvascular complications, and cardiovascular complications: what is it about glucose, J Clin Invest, 112:7, pp 986 – 988 102 Seto SW, Lam TY, Tam HL et al (2009), Novel hypoglycemic effects of Ganoderma lucidum water-extract in obese/diabetic (+db/ +db) mice Phytomedicine 2009, 16, pp 426-436 103 Skolnik EY, Yang Z, Makita Z, Radoff S, Kirstein M, Vlassara H (1991), Human and rat mesangial cell receptors for glucose-modified proteins: potential role in kidney tissue remodelling and dabetic nephropathy, J Exp Med, 174, pp 931-939 104 Tadayyon M., Smith S.A., (2003), Insulin sensitization in the treatment of type diabetes, Expert Opin Investig Drugs, 12(3), pp 307-324 105 Thorper SR and Baynes JW (1996), “Role of the Maillard reaction in diabetes mellitus and diseases of aging”, Drug Aging, 9, pp 69 106 Thorsten p et al (2002), Pyridoxamine inhibits early renal disease and dyslipidemia in strepiozotocin - diabetic rat, Kidney International, 61, pp 939-950 107 Vogel H.G (2007), Drug discovery and evaluation: pharmacological assays, Third edition, Springer, pp 1327-55, 1572-3 108 Weijia K, et al (2004), Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins, Nat Med, 10, pp :1344–1351 109 World Health Organization (2000), Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 110 World Health Organization (2000), General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine, Geneva, World Health Organization, 2000 111 Yang LJ, CJ Jeng, HN Kung, CC Chang, et al (2005), Tanshinone IIA isolated from Salvia miltiorrhiza elicits the cell death of human endothelial cells, J Biomed Sci., 12, pp 347–361 112 Yanxia, Ni et al (1995), Therapeutic effect of berberine on 60 patients with non-insulin dependent diabetes mellitus and experimental research, Chinese J Integ Trad West Med.,1, pp 91-95 113 Yin, J., Xing, H., Ye, J., (2008), Efficacy of berberine in patients with type diabetes mellitus, Alt Med Rev., 2008, 57, pp 712-717 114 Zhang L, Jia X, Dong J et al (2013), Synthesis and Evaluation of Novel Oleanolic Acid Derivatives as Potential Anti-diabetic Agents, Chem Biol Drug Des, 2013 Oct 10 doi: 10.1111/cbdd.12241 115 Zhao X, Yang Y, Song z et al (2002), Effect of superoir flber complex on insulin sensitivity index and blood lipicd in non-insulin dependenl diabctes mellitus rats, Zhonghua-Yu-Fang-Yi-Xue-Za-Zhi, 36(3), pp 184-186 116 Zuchang Li, Ling Zhu, Bin Huang (2009), Effects of purified herbal extract of Salvia miltiorrhiza on lipid profile in hyperlipidemic patients, Journal of Geriatric Cardiology, March 2009, Vol.6 No 2, pp : 99-101 TIẾNG TRUNG QUỐC 117 高中祖,(2000),《内经》论消渴[J].云南中医学院学报，23(4), 47 118 李学文,李爱云,(2009).古今糖尿病病因病机与辨证治疗[J] 理论研究.第八 次全国中医塘泥尿病学术大会论文汇编, 181-183 119 李莉芬，吴玉红(2006), 金芪降糖片治疗2型糖尿病胰岛素抵抗患者的观 察[J], 天津医药, 34(9)：655-657 120 沈培林(2005).金芪降糖片对2型糖尿病的降糖调脂作用[J].天津医 33 (12), 803 121 谭鹏(2010).金芪降糖片对2型糖尿病前期的干预试验[J].新乡医学院学 27(1), 69-71 122 王化鹏(2006).金芪降糖片对初发轻中度2型糖尿病患者胰岛功能的影响 [J].中国中西医结合杂志，26(8), 709-710 123 张榕榕,刘艳(2005).金芪降糖片对IGT患者尿微量白蛋白排泄率的影响[J] 天津医药，33(5), 301-302 124 唐东晖，李俐，冯森坚(2006).补阳还五汤加味治疗糖耐量减低患者琅的 临床观察 黑龙江中医 药，3, 15-16 125 徐秀梅，范英昌，冯莉，等(2008).六味地黄丸对糖尿病大鼠影响的实验 研究[J].现代中医药，28(1), 45-47 126 吴慧平，张喆(2008).六味地黄丸浸膏对α葡萄糖苷酶作用研究[J].现代中 西医结合杂志， 17(36), 5559-5560 127 李佳，薛耀明，钱毅等(2010).六味地黄丸对自发性糖尿病大鼠胰腺的保 护作用[J] 南方医科大学学报，30(6), 14076-1409 128 徐茂红，李卫平，公惠玲(2009) 黄精多糖对四氧嘧啶糖尿病模型小鼠糖 脂代谢的影响[J].安徽医药，13(3), 263-265 129 王建新(2009).黄精降糖降脂作用的实验研究[J].中国中医药现代远程教 育，7（69）, 93-94 130 黄春玲，吕玉萍(2003).黄芪辅助治疗2型糖尿病对胰岛素抵抗的影响[J] 中国中西医结合杂志，23(10), 779-780 131 刘祥秀，孔德明，张雅丽(2005).单味中药黄芪对胰岛素抵抗并高血压防 治作用的实验研究[J].贵阳中医学院学报，27(1), 22-25 132 邹丰，欧阳静萍，毛先晴(2007).黄芪多糖对遗传性糖尿病小鼠肝糖原含 量的影响[J] 微循环学杂志，17(1), 12-14 133 刘洪凤，郭新民，王桂云,等(2007).黄芪多糖对2DM胰岛素抵抗大鼠血糖 及血脂的影响[J].牡丹江医学院学报，28(5), 18-19 134 熊凡，熊伟，孙静(2003) 黄芪对糖尿病大鼠血糖及脂质过氧化作用的影 响[J] 湖北中医学院学报，5(2), 20-21 5,7,15,20,24,49,50,51,53,54,71,76,80,83,86,88 65-68,90-96 1-4,6,8-14,16-19,21-23,25-48,52,55,56-64,69,70,72-75,7779,81,82,84,85,87,89,97-146,148- ... 4.4 .2 Tác dụng điều trị Giáng tiêu khát linh chuột cống trắng gây rối loạn lipid máu .108 4.4.3 Tác dụng điều trị rối loạn lipid máu Giáng tiêu khát linh chuột cống trắng gây đái tháo đường. .. khát linh? ?? điều trị rối loạn lipid máu động vật đái tháo đường týp thực nghiệm thực nhằm mục tiêu sau: Nghiên cứu độc tính cấp bán trường diễn viên nang ? ?Giáng tiêu khát linh? ?? động vật thực nghiệm. .. 46 2. 2 .2 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn 46 2. 2.3 Nghiên cứu tác dụng ? ?Giáng tiêu khát linh? ?? thực nghiệm 47 2. 3 Các kỹ thuật đƣợc sử dụng nghiên cứu 55 2. 3.1 Chuẩn bị bệnh phẩm