luận văn nghiên cứu tác dụng của chế phẩm giáng chỉ tiêu khát linh điều trị rối loạn lipid máu trên động vật đái tháo đường týp 2 thực nghiệm (01)

ĐẶT VẤN ĐỀHội chứng chuyển hoá là một chuỗi các yếu tố nguy cơ tim mạch và thay đổichuyển hoá liên quan với tình trạng tăng trọng lượng mỡ của cơ thể, trong đó rối loạnlipid máu RLLPM, r

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng chuyển hoá là một chuỗi các yếu tố nguy cơ tim mạch và thay đổichuyển hoá liên quan với tình trạng tăng trọng lượng mỡ của cơ thể, trong đó rối loạnlipid máu (RLLPM), rối loạn chuyển hoá (RLCH) carbohydrat, tăng huyết áp (THA)

và béo phì được coi là “bộ tứ chết người”; đó là những yếu tố nguy cơ hàng đầu gâyvữa xơ động mạch (VXĐM), bệnh tim mạch và đột quỵ [3][29]

Bệnh lý mạch vành có vị trí hàng đầu trong bệnh lý tim mạch, tỷ lệ bệnh mạchvành ở người đái tháo đường (ĐTĐ) cao gấp 2 đến 3 lần người không mắc bệnh ĐTĐ.Thậm chí người có rối loạn dung nạp glucose (RLDNG), suy giảm dung nạp glucoselúc đói (RLGLĐ) cũng đã có những RLLPM tương tự và mức độ nguy cơ với nhữngtai biến tim mạch của họ không khác gì so với những người mắc bệnh ĐTĐ [2] BệnhĐTĐ gia tăng hàng năm theo sự phát triển của đời sống kinh tế xã hội Theo thống kêcủa Hiệp hội đái tháo đường thế giới (IDF), năm 2011 có khoảng 336,2 triệu ngườimắc ĐTĐ và dự báo đến năm 2030 con số này sẽ tăng lên đến trên 550 triệu người(mức tăng trưởng là 51%) Bệnh ĐTĐ xảy ra khắp các châu lục, thường là ĐTĐ týp 2,đặc biệt ở các nước phát triển [47]

Ở bệnh nhân ĐTĐ lâu năm, tình trạng tăng glucose máu, RLLPM (tăng

LDL-C, tăng triglycerid, giảm HDL-C) kéo dài dẫn đến nhiều những RLCH đan xen lànguyên nhân chính gây VXĐM và để lại những hậu quả xấu đối với hệ tim mạchgây nên nhiều các biến chứng mạn Do vậy, các thuốc y học hiện đại (YHHĐ) và yhọc cổ truyền (YHCT) điều trị ĐTĐ nhằm kiểm soát glucose máu, điều chỉnhRLLPM để có thể giảm được nguy cơ tiến triển của các biến chứng và giảm nguy

cơ bệnh mạch vành, hạn chế tác dụng phụ của thuốc ngày càng trở nên cấp thiết vàluôn là vấn đề quan tâm hàng đầu của các nhà khoa học

Các thuốc YHHĐ điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ còn nhiều hạn chế bởikhi dùng thuốc kéo dài thường hay có những ảnh hưởng đến chức năng gan và thận…[73][103] hơn nữa giá thành của thuốc khá cao Do vậy, nhiều nhà khoa học ở Việt

Nam cũng như trên thế giới đang có xu hướng tìm kiếm và ứng dụng các thuốc nguồngốc tự nhiên có tác dụng điều trị ĐTĐ và hạn chế rối loạn lipid

Theo lý luận của y học cổ truyền (YHCT), ĐTĐ có nhiều điểm tương đồngvới chứng tiêu khát và RLLPM tương ứng với chứng đàm thấp Trên lâm sàng thìRLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ có nhiều điểm tương đồng với chứng tiêu khát thể cóđàm thấp Bệnh phát sinh từ các tạng phế, tỳ và thận, phần nhiều là chứng âm hư dobệnh tiến triển lâu ngày thương tổn đến phần âm và thường đi kèm chứng đàm thấp

Vì vậy, việc kết hợp điều trị chứng tiêu khát và trừ đàm thấp trong YHCT là mộthướng điều trị RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ [10][11] Cho đến nay có nhiều vị thuốc,bài thuốc đã được nghiên cứu ứng dụng điều trị chứng tiêu khát và chứng đàm thấp.Thuốc có nguồn gốc thảo mộc ít độc tính, một số đã được nhân giống trồng trongnước nên giá thành rẻ, có thể dùng trong thời gian lâu dài

“Giáng chỉ tiêu khát linh” được bào chế dựa trên cơ sở bài thuốc nghiệm

phương “Giáng chỉ thang” đã được sử dụng trên lâm sàng để điều trị chứng tiêukhát có đàm thấp (RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ) [32] Tuy nhiên, bài thuốc mới chỉđược chứng minh hiệu quả bằng kinh nghiệm, chưa có bằng chứng khoa học xác đáng đểkhẳng định Do vậy, để có cơ sở khoa học chắc chắn khẳng định hiệu quả cũng như

tính an toàn của bài thuốc “Giáng chỉ tiêu khát linh”, đề tài:

Nghiên cứu tác dụng của chế phẩm “Giáng chỉ tiêu khát linh”

điều trị rối loạn lipid máu trên động vật đái tháo đường týp 2 thực nghiệm

được thực hiện nhằm các mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu độc tính cấp và bán trường diễn của viên nang “Giáng chỉ tiêu khát linh” trên động vật thực nghiệm.

2 Nghiên cứu tác dụng của viên nang “Giáng chỉ tiêu khát linh” trên một số chỉ

số lipid, glucose và hệ thống chống oxy hoá trong máu ở động vật đái tháo đường týp 2 thực nghiệm.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID, HOẠT ĐỘNG GỐC TỰ DO VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1.1.1 Đái tháo đường

ĐTĐ là một hội chứng rối loạn chuyển hóa với sự tăng glucose máu do thiếutuyệt đối hoặc tương đối insulin Sự thiếu hụt insulin ảnh hưởng tới chuyển hóacarbohydrat, protein và lipid; gây ra các rối loạn hằng định nội môi của nước và điệngiải Sự mất bù chuyển hóa cấp tính có thể gây tử vong; rối loạn chuyển hóa mạn tínhgây ra các thay đổi về cấu trúc và chức năng một cách thường xuyên và không thểđảo ngược đối với các tế bào và mô của cơ thể, trong đó hệ thống mạch máu đặc biệtnhạy cảm Sự thay đổi này dẫn đến các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ [2]

ĐTĐ có thể xảy ra thứ phát sau các bệnh lý khác, ví dụ như viêm tụy mạn,phẫu thuật tụy, tăng bài tiết các hormon đối kháng với insulin (hội chứng Cushing,bệnh to đầu chi ) Tuy nhiên ĐTĐ thứ phát hiếm gặp Phần lớn các trường hợpĐTĐ là tiên phát, được phân loại thành 2 týp Týp 1 hay ĐTĐ phụ thuộc insulin(insulin dependent diabetes mellitus - IDDM) là dạng ĐTĐ nặng, có biến chứngnhiễm ceton nếu không được điều trị, thường gặp ở trẻ em và người trẻ Bệnhthường khởi phát một cách cấp tính, nồng độ insulin máu giảm hoặc không có do sựphá hủy các tế bào  của đảo tụy IDDM ít có tính chất gia đình nhưng có mối liênquan rất rõ với một vài kháng nguyên phù hợp tổ chức như HLA - DR3 và DR4.Týp 2 hay ĐTĐ không phụ thuộc insulin (non insulin dependent diabetes mellitus-NIDDM) thường xảy ra ở những người trên 40 tuổi có béo phì, bệnh khởi phát từ

từ, hiếm khi gặp nhiễm ceton Mặc dù bệnh biểu hiện không trầm trọng, nhưng cácbệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nguy cơ cao phát triển các biến chứng mạch máu lớn và

vi mạch Ở đa số các bệnh nhân ĐTĐ týp 2, tế bào  đảo tuỵ không nhạy cảm vớiglucose, dẫn tới sự bài tiết insulin suy giảm Với các trường hợp khác, đặc biệtngười béo phì, nồng độ insulin máu phần lớn là bình thường (ở một số bệnh nhân

có thể tăng) và có sự không nhạy cảm của các mô với insulin (tình trạng khánginsulin) [79]

1.1.2 Rối loạn chuyển hóa lipid trong đái tháo đường

1.1.2.1 Lipid và lipoprotein trong máu

Thành phần lipid chính trong máu là acid béo tự do, triglycerid (TG), cholesteroltoàn phần (TC) gồm cholesterol tự do (FC) và cholesterol este (CE), các phospholipid(PL) Vì không tan trong nước nên lipid trong huyết tương không lưu hành dưới dạng

tự do mà được gắn với protein đặc hiệu (apoprotein viết tắt là apo) tạo thành các phứchợp lipoprotein (LP) vận chuyển trong máu và hệ bạch huyết [7][12][17]

* Cấu trúc, thành phần và phân loại lipoprotein:

Lipoprotein (LP) là những phần tử hình cầu, bao gồm phần nhân chứa đựng

những phân tử không phân cực là TG và CE, xung quanh bao bọc bởi lớp các phân

tử phân cực: PL, FC và các apolipoprotein (apo)

Có 5 loại lipoprotein chính theo tỷ trọng tăng dần khi siêu li tâm là: (1)chylomicron (CM); (2) lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein -VLDL); (3) lipoprotein có tỷ trọng thấp (low density lipoprotein - LDL); (4)lipoprotein có tỷ trọng cao (high density lipoprotein - HDL) là sản phẩm chuyển hóacủa VLDL tiền chất của LDL (bình thường có hàm lượng rất thấp trong huyết tương);(5) LP có tỷ trọng trung gian (Intermediate-density-lipoprotein IDL) là sản phẩmthoái hóa của VLDL trong máu được gọi là VLDL tàn dư (remnant) [4][18]

Lipoprotein (a) hay Lp(a) là loại lipoprotein không điển hình với chức năngchưa biết Lp(a) to và nặng hơn LDL nhưng có thành phần tương tự, ngoại trừ cóthêm apo (a) Nồng độ Lp(a) trong huyết tương thay đổi nhiều giữa các cá thể, trongkhoảng từ 0 - 100mg/dL và được xác định do yếu tố di truyền Nồng độ Lp(a) tăngcao là một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch vành

Các apoprotein (apo) có vai trò quan trọng trong cấu trúc và chuyển hóa củalipoprotein Trong quá trình chuyển hóa lipid, các apo có một số các chức năng: (1)chức năng nhận biết các receptor đặc hiệu trên màng tế bào; (2) chức năng điều hòa,hoạt hóa hoặc ức chế một số enzym và là chất cộng tác của enzym; (3) chức nănggiúp các LP được vận chuyển trong máu và bạch huyết Khi tính tan của các LP bị

rối loạn hoặc sự vận chuyển chúng bị chậm trễ sẽ dẫn đến tình trạng ứ đọng cácphân tử có chứa nhiều lipid, một trong những yếu tố gây vữa xơ động mạch [46][93][95]

Một số apo chính liên quan trực tiếp đến RLLPM [46][99]:

- Apo A: là thành phần cấu tạo của HDL, chủ yếu trong HDL mới sinh (đượctổng hợp ở gan) Nồng độ apo AI thấp là bệnh lý, phản ánh nguy cơ của bệnh tim mạch

- Apo B 100 là protein cấu trúc chính trong VLDL và LDL, đóng vai trò chấtnhận diện các receptor màng tế bào đối với LDL, gắn với thụ thể LDL ở màng tế bào,đưa LDL vào trong tế bào để cung cấp cholesterol cho tế bào Apo B tham gia vào cơchế sinh bệnh của XVĐM và là nguyên nhân của nhiều bệnh lý tăng lipid máu Apo

B, cholesterol cùng với VLDL và LDL là những yếu tố nguy cơ gây XVĐM Tăngapo B phản ánh sự thoái hóa cholesterol kém và sự ứ đọng cholesterol trong mô ApoB48 là protein cấu trúc chính trong CM, thiếu vị trí gắn với thụ thể của LDL

Hình 1.1: Sơ đồ phân loại các lipoprotein [99]

1.1.2.2 Chuyển hóa lipoprotein

LP được chuyển hóa theo hai con đường ngoại sinh và nội sinh với sự thamgia của các enzyme và protein vận chuyển Bốn enzyme LPL (lipoprotein lipase),

HL (hepatic lipase), LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase) và EL (endotheliallipase) đóng vai trò sinh lý quan trọng trong chuyển hoá lipoprotein Cholesteryleste transfer protein (CETP) là một protein vận chuyển đặc hiệu, làm tăng vậnchuyển CE giữa HDL và các lipoprotein giàu TG Phospholipid transfer protein(PLTP) có tác dụng làm tăng sự trao đổi phospholipid giữa các lipoprotein [46]

* Chuyển hoá lipid ngoại sinh

TG, TC, PL từ lipid thức ăn được hấp thu qua niêm mạc ruột non tạo thành

CM CM theo các bạch mạch đến ống ngực, đổ vào hệ tuần hoàn ở tĩnh mạch trênđòn, tới mô mỡ và cơ Tại các mô, TG được tách ra nhờ enzym LPL thành glycerol

và acid béo, các acid béo được dự trữ hoặc được các mô sử dụng làm nguồn cungcấp năng lượng Quá trình này xảy ra liên tục làm cho CM bị mất TG và tạo thành

CM tàn dư giàu cholesterol CM tàn dư được gắn bắt ở tế bào gan nhờ các thụ thểđặc hiệu với apo B 48 và apo E có trong thành phần CM tàn dư Đời sống của CMrất ngắn, chỉ vài phút Ở gan, cholesterol được chuyển thành acid mật và đào thảitheo đường mật xuống ruột non, một phần cholesterol và TG tham gia tạo VLDL.VLDL này rời gan vào hệ tuần hoàn để bắt đầu con đường vận chuyển hay chuyểnhoá lipid nội sinh (còn gọi là chuyển hoá lipid ở mạch máu) [7][53][94]

* Chuyển hoá lipid nội sinh

Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan VLDL giàu

TG chứa apo B100, apo E và apo C được tạo thành ở gan (90%) và một phần ở ruột(10%) vào máu đến các mô ngoại vi, tại đây TG bị tách ra do tác dụng của enzymLPL, đồng thời apo C cũng được chuyển để tạo thành HDL VLDL chỉ còn lại apoB100 và apo E, kích thước bị giảm dần Một enzym khác cũng tác động đếncholesterol của VLDL là enzym LCAT từ gan vào huyết tương, enzym này xúc tác sựvận chuyển acid béo từ lecithin để este hoá phân tử cholesterol tạo thành CE Nhưvậy, VLDL sau khi giải phóng TG, nhận thêm CE và mất đi apo C, chuyển thành IDL

- tiền chất của LDL Ở điều kiện bình thường LCAT tạo ra 75-90% CE trong huyếttương, phần CE còn lại của huyết tương do gan hoặc ruột sản xuất bởi enzym ACAT(acyl - Co A cholesterol acyl transferase) của nội bào [7] Do vậy, sự thiếu hụt LCATgây nên các rối loạn chuyển hóa LP [95]

Chuyển hoá của HDL và LDL:

+ Lipoprotein tỷ trọng trung gian (IDL) trở lại gan, gắn vào các thụ thể đặc

hiệu (ApoB, E) ở màng tế bào và chịu tác dụng của lipase gan Chuyển hoá của IDLxảy ra rất nhanh: một phần IDL bị gan giữ lại, phần IDL còn lại trong tuần hoànđược tách apo E để tạo thành LDL

+ Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) là chất vận chuyển chính cholesterol trong

máu, chủ yếu dưới dạng CE LDL gắn với các thụ thể LDL nhận biết ApoB-100

trên màng tế bào gan (70%) và các màng tế bào khác của cơ thể (30%) Các LDLđược chuyển vào trong tế bào và thoái hóa trong lysosom, giải phóng FC

Đại thực bào tạo ra từ các monocyt trong máu có thể bắt giữ LDL qua thụ thểthu dọn Quá trình này xảy ra ở các nồng độ LDL bình thường nhưng được tăngcường khi nồng độ LDL tăng cao và bị biến đổi (LDL bị oxy hóa hoặc glycosyl hóa)

Sự bắt giữ LDL bởi đại thực bào ở thành động mạch là yếu tố quan trọng trong bệnhsinh của VXĐM Khi đại thực bào quá tải CE, chúng chuyển thành các tế bào bọt(foam cell) – là thành phần tạo nên mảng vữa xơ [66][95]

Hình 1.2: Chuyển hoá lipoprotein nội và ngoại sinh [99]

+ Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) được tổng hợp tại gan hoặc từ sự thoái hóa

của VLDL và CM trong máu HDL có chức năng thu hút FC thừa ở các mô đưa vềgan, chuyển hóa thành acid mật và đào thải theo đường mật HDL đóng vai trò loại trừcholesterol thừa, vì vậy nó được gọi là “cholesterol tốt” và là cơ chế chống VXĐMquan trọng nhất Khi nồng độ apo A cùng với nồng độ HDL- C tăng, chứng tỏ sựchuyển hoá tốt và sự đào thải tốt cholesterol, các chỉ số này giảm chứng tỏ sự bài xuấtcholesterol kém và sự ứ đọng cholesterol ở mô [7][53][67][95]

LPL: lipoprotein lipase; FFA : free fatty acids; VLDL : very low density lipoproteins; IDL : density lipoproteins; LDL: low-density lipoproteins; LDLR : low-density lipoprotein receptor.

intermediate-(Nguồn : Harisson -2005)

Ở người bình thường, quá trình tổng hợp và thoái hoá lipid diễn ra cân bằngnhau và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được sự ổn định về nồng độ lipid

và LP trong máu Khi có sự bất thường, các kiểu rối loạn chuyển hoá lipid sẽ xảy ra

1.1.2.3 Rối loạn chuyển hóa lipoprotein

* Phân loại theo Fredrickson:

Năm 1965, Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm các thànhphần lipid huyết thanh và phân thành 5 týp dựa trên những thay đổi của thành phần

LP Cách phân loại này nhanh chóng được chấp nhận nhưng sau đó, người ta đềnghị tách týp II thành týp IIa có tăng LDL đơn thuần và týp IIb có tăng LDL,VLDL Bảng phân loại này trở thành phân loại quốc tế của WHO từ năm 1970

Bảng 1.1 Phân loại rối loạn lipid máu theo Fredrickson có bổ sung [45]

Chú thích: ┴ = bình thường, ↑ = tăng vừa, ↑↑= tăng nhiều, ↑↑↑ = rất tăng

RLLPM có thể tiên phát do di truyền hoặc thứ phát sau các bệnh khác như béophì, nghiện rượu, những rối loạn nội tiết (ĐTĐ, suy giáp trạng, ), hội chứng thận

hư, suy thận mạn, sau dùng kéo dài một số thuốc (các loại glucocorticoid, thuốc lợitiểu,…) [12]

* Chế độ ăn và sự rối loạn chuyển hoá lipoprotein

Người ta thấy có mối tương quan thuận giữa mức tiêu thụ chất béo bão hòa vớinồng độ cholesterol máu: những dân tộc có thói quen ăn nhiều mỡ có hàm lượngcholesterol máu cao hơn những dân tộc có thói quen ăn ít mỡ, đồng thời những bệnh lý

có liên quan tới tăng lipid máu như VXĐM, bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim có tầnxuất mắc tăng rõ rệt ở quần thể dân tộc ăn nhiều mỡ Điều chỉnh chế độ ăn là một trongcác biện pháp quan trọng của điều trị rối loạn lipid máu [94][95]

1.1.2.4 Rối loạn chuyển hóa lipid trong đái tháo đường

Các đặc điểm chung nhất của rối loạn chuyển hóa lipid trong bệnh ĐTĐ là

TG máu tăng, HDL-C giảm và xuất hiện các phần tử LDL nặng và nhỏ hơn (tỷtrọng tăng và kích thước nhỏ hơn) Những thay đổi này thường kèm theo sự tăngnồng độ apo B huyết tương Các rối loạn trên có thể gặp ở các bệnh khác và vì vậykhông đặc hiệu cho bệnh ĐTĐ Nồng độ LP (a) có thể tăng trong ĐTĐ, nhưng sựthay đổi LP này không được xem như nằm trong hội chứng rối loạn chuyển hóalipid của bệnh lý ĐTĐ [67][95]

Xu hướng xuất hiện các phần tử VLDL nhỏ, nặng và tăng IDL, phân bố lại cácLDL về phía những phân tử loại nhỏ và nặng hơn, sự thay đổi đáng kể thành phầnHDL đã được ghi nhận Sự thay đổi thành phần lipid huyết tương xảy ra trong mỗiloại LP với sự tăng tương đối tỷ lệ cholesterol tự do/phospholipid Hơn nữa, người ta

đã quan sát thấy sự tăng mức độ glycosyl hóa bởi phản ứng không enzym với tất cảcác loại LP trong tuần hoàn Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng LP ở các bệnh nhân ĐTĐtăng nhạy cảm với tác nhân oxy hóa, điều này có thể cũng làm tăng khả năng gâyVXĐM của chúng RLLPM ở bệnh nhân ĐTĐ bao gồm cả sự thay đổi chất lượng và

số lượng lipid và lipoprotein huyết tương, mức độ trầm trọng của RLLPM ở bệnhnhân ĐTĐ phụ thuộc vào týp bệnh, mức độ tăng glucose máu, mức độ thiếu hụtinsulin và yếu tố di truyền của RLLPM [2][45][46][47]

* Rối loạn chuyển hóa lipid trong đái tháo đường týp 1

- Tăng TG huyết tương: bất thường phổ biến nhất ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 làtăng TG huyết tương do tăng VLDL Rối loạn này sẽ mất đi khi kiểm soát đượcglucose máu Tăng VLDL có thể là kết quả của sự tăng bài tiết VLDL hoặc giảmchuyển hóa VLDL do giảm lipoprotein lipase

- Giảm HDL-C huyết tương: thường gặp phối hợp với tăng TG máu

- LDL-C huyết tương: trong giới hạn bình thường ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1, bất thường chính của LP huyết tương là sự tăngnồng độ VLDL huyết tương và tình trạng này sẽ được cải thiện khi việc điều trịcùng với sự kiểm soát glucose máu một cách chặt chẽ được thiết lập

* Rối loạn chuyển hóa lipid trong đái tháo đường týp 2

Rối loạn chuyển hóa lipid trong ĐTĐ týp 2 phổ biến hơn trong ĐTĐ týp 1.Ảnh hưởng của ĐTĐ týp 2 trên chuyển hóa lipid và lipoprotein phức tạp hơn nhiều vì

nó chịu tác động của nhiều yếu tố như tình trạng kháng insulin, béo phì, phương phápđiều trị, mức độ kiểm soát glucose máu, sử dụng thuốc điều trị các rối loạn phối hợp

và điều trị các biến chứng của bệnh ĐTĐ

Rối loạn chuyển hóa lipid đặc trưng ở ĐTĐ týp 2 là tăng TG và giảm HDL-C,

và xuất hiện các phần tử LDL nặng và nhỏ (tỷ trọng tăng và kích thước nhỏ hơn)trong huyết tương Tăng TG máu do tăng bài tiết VLDL và sự giảm hoạt độ củaenzym LPL, đặc trưng bởi sự ứ đọng các phần tử tàn dư sau khi thuỷ phân VLDL, làyếu tố gây VXĐM [2][45][46][47] Ngoài ra người ta còn thấy tăng CT, tăngcholesterol không HDL (nHDL-C), tăng apoB và giảm apoA-I [15][16][52][56] [62][72] Các rối loạn trên có thể gặp ở các bệnh khác và vì vậy không đặc hiệu cho bệnhĐTĐ Nồng độ Lp(a) có thể tăng trong ĐTĐ, nhưng sự thay đổi loại lipoprotein nàykhông được xem như nằm trong hội chứng RLLPM trong bệnh ĐTĐ

Những đặc trưng của rối loạn lipid ở BN ĐTĐ týp 2:

- Rối loạn chuyển hoá VLDL: Tăng nồng độ insulin máu và béo phì trung

tâm đi kèm với tình trạng kháng insulin là yếu tố dẫn đến tăng sản xuất quá mức vàsuy giảm thoái hoá VLDL [2][15]

 Tăng sản xuất VLDL tại gan: Tăng sản xuất VLDL do tăng TG từ acid béotrong vòng tuần hoàn [45] RLCH ở những bệnh nhân kháng insulin cũng dẫn đếntăng sản xuất VLDL, ngăn cản việc đưa VLDL ra khỏi gan và gây tăng TG trong gan.Mặt khác, nồng độ LPL bị giảm ở những bệnh nhân có kháng insulin [2][15]

 Giảm thanh thải VLDL: Những bệnh nhân tăng glucose máu đều có khiếmkhuyết về sự thanh thải VLDL Các nghiên cứu mới đây cho thấy sự hoạt hoá enzymLPL giảm ở những bệnh nhân tăng glucose máu, do sự kết hợp giữa sự giảm tiếtinsulin và sự kháng insulin [87] Hoạt độ của LPL ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 bìnhthường, nhưng giảm thanh thải VLDL do tăng sản xuất VLDL LDL trở nên bão hoà ởnồng độ TG 150- 250mg/dl (1,7- 2,9mmol/l), làm mất sự thanh thải của VLDL

 Ngoài sự tăng nồng độ của VLDL, các thành phần trong tiểu phần VLDLcũng thay đổi ở những bệnh nhân tăng glucose máu do rối loạn chuyển hoá củaVLDL Người ta tìm thấy VLDL rất giàu TC, đó là nguyên nhân tiềm tàng làm tăngquá trình VXĐM ở những bệnh nhân tăng glucose máu bởi vì tiểu phân tử VLDL

có thành phần rất giàu CT là thủ phạm gây VXĐM [2][15]

- Tăng TG: Thay đổi thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐTĐ và tiền ĐTĐ là tăng

TG do tăng nồng độ VLDL Nhiều nghiên cứu cho thấy có đến 50 - 100% bệnhnhân ĐTĐ có tăng TG và tăng VLDL Nghiên cứu của Heinz Drexel [83] cho thấynồng độ TG thấp ở nhóm có nồng độ glucose lúc đói bình thường, tăng nhẹ ở nhómrối loạn glucose máu lúc đói và tăng cao hơn ở nhóm ĐTĐ Một trong những lý dogây tăng TG là do tăng sản xuất quá mức VLDL giàu TG Nguyên nhân sâu xa là dotăng lưu lượng các chất, đặc biệt là glucose và acid béo tự do, đổ về gan [2][15]

- Tăng nồng độ IDL, LDL dạng nhỏ đặc: IDL được chuyển hoá bởi lipase

của gan tạo thành LDL Hoạt động của lipase gan tăng ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có lẽtham gia vào quá trình biến đổi LDL thành LDL nhỏ đặc [45]

 Các nghiên cứu định lượng nồng độ TC và LDL-C ở bệnh nhân tăng glucose máu(ĐTĐ týp 2 và tiền ĐTĐ) và không tăng glucose máu cho kết quả rất khác nhau Một sốbáo cáo thấy tăng nồng độ LDL-C, nhưng một số báo cáo lại thấy giảm nồng độ LDL-C

ở bệnh nhân tăng glucose máu so với nhóm chứng Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấyrằng giới hạn về tỷ trọng của tiểu phần LDL-C từ 1,006 đến 1,063, khoảng giới hạn tỷtrọng này bao gồm cả tiểu phần IDL Vì vậy, nồng độ LDL-C tăng ở bệnh nhân tăngglucose máu có thể do tăng nồng độ IDL Ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có mối liênquan giữa tăng glucose máu với giảm độ thanh thải của LDL-C Ở những bệnh nhân tăngglucose máu nhẹ (rối loạn glucose máu lúc đói và rối loạn dung nạp glucose) có thể cóhiện tượng tăng sản xuất LDL-C, được kích thích bởi insulin Giảm sự thanh thải LDL-C

ở những bệnh nhân tăng glucose máu là do sự kháng insulin hoặc liên quan đến giảmtiết insulin Các thành phần trong tiểu phần LDL-C ở bệnh nhân ĐTĐ cũng thay đổi, vànhững thay đổi này góp phần đáng kể về bất thường của chuyển hoá và VXĐM

 Tiểu phần LDL ở những bệnh nhân tăng glucose máu giảm khả năng liênkết với các thụ thể và rất nhanh chóng bị oxy hoặc glycosyl hóa, tiểu phần LDL bịbiến đổi này được nhận biết bởi thụ thể của đại thực bào và tạo điều kiện hình thành

tế bào bọt, đó là nguy cơ gây VXĐM [44][49]

- Giảm nồng độ HDL-C máu: Những bệnh nhân tăng glucose máu đều có sự

gia tăng thanh thải HDL-C Enzym lipase gan tăng hoạt hóa, góp phần giảm nồng

độ HDL Glycosyl hoá HDL do tăng glucose máu cũng tương tác với sự kết gắn vớithụ thể HDL do vậy làm giảm nồng độ HDL-C Sự thay đổi trong thành phần của

tiểu phần HDL có thể làm giảm vai trò của HDL trong sự vận chuyển ngượccholesterol Giảm nồng độ HDL và thay đổi các thành phần trong tiểu phần HDL làmột phần trong sự RLCH lipid gây nên bởi tình trạng kháng insulin [2][15]

- Vai trò của acid béo tự do (FFA) trong bệnh sinh của kháng insulin và ĐTĐ týp 2: FFA là một liên kết quan trọng giữa béo phì với kháng insulin và ĐTĐ týp 2

(ĐTĐ không phụ thuộc insulin – NIDDM) Các kết quả nghiên cứu cho thấy nồng

độ FFA huyết tương tăng cao trong phần lớn những người mắc chứng béo phì Sựtăng FFA huyết tương ức chế sự hấp thu glucose ngoại vi dưới tác dụng kích thíchcủa insulin, ức chế sử dụng glucose của toàn cơ thể, ức chế oxy hoá glucose (chủyếu ở cơ) [61] Hai cơ chế có thể là: (1) ức chế vận chuyển và phosphoryl hoáglucose và (2) giảm hoạt tính glycogen synthetase ở cơ Có rất nhiều bằng chứngcho thấy oxy hoá acid béo ức chế oxy hoá glucose và kích thích tổng hợp glucose ởgan Tế bào β của tuỵ giảm đáp ứng bài tiết insulin dưới tác dụng kích thích củaglucose khi tồn tại trong trạng thái tiếp xúc dài ngày với acid béo [61]

1.1.3 Stress oxy hoá ở bệnh đái tháo đường

1.1.3.1 Các dạng oxy hoạt động trong cơ thể và quá trình peroxi hóa lipid

Các dạng oxy hoạt động bao gồm gốc tự do có oxy luôn được sản sinh trongcác hoạt động sinh lý của cơ thể sống Nguồn sinh gốc tự do gắn liền với cácchuyển hóa tế bào như các phản ứng oxy hóa khử của tế bào trong quá trình thựcbào, trong các phản ứng khử độc của cơ thể bằng cơ chế oxy hóa, đặc biệt trong quátrình hô hấp tế bào Ngoài ra, gốc tự do còn hình thành trong cơ thể do những tácnhân của môi trường và các chất dị sinh (các xenobiotic) Anion superoxid (O2– )được tạo nên trong quá trình hô hấp tế bào là gốc tự do đầu tiên, từ đó sinh ra hàngloạt các dạng oxy hoạt động khác như hydroperoxid (H2O2), gốc hydroxyl (HO),oxy đơn bội (1O2), gốc peroxyl (LOO), gốc alkyl (L), gốc alkoxyl (LO) Các dạngoxy hoạt động này có liên quan đến nhiều quá trình bệnh lý của con người [17] 1O2,

H2O2, HO là những chất độc đối với tế bào vì chúng sẽ tấn công các acid béo khôngbão hòa có trong lipid màng tế bào gây nên những biến đổi màng tế bào và biến đổicủa những phân tử DNA, gây đột biến gen 1O2, HO có hoạt tính hoá học rất mạnh,

chúng là thủ phạm chính gây peroxi hóa lipid màng, một gốc HO sẽ oxy hóa hàngtrăm phân tử acid béo không bão hòa nhiều nối đôi theo cơ chế dây truyền trước khi

bị dập tắt [17]

1.1.3.2 Hệ thống chống oxy hóa của cơ thể

Hệ thống chống oxy hoá của cơ thể có vai trò ngăn ngừa, chống lại và loại bỏtác dụng độc hại của các gốc tự do và các dạng oxy hoạt động khác

* Hệ thống chống oxy hóa có bản chất enzym [17].

Loại này tồn tại chủ yếu trong tế bào; hoạt độ các enzym chống oxy hóa rấtthấp trong huyết tương, dịch sinh học khác như dịch não tủy, bao hoạt dịch…

Superoxid dismutase (SOD - EC.1.15.1.1):

Enzym này có trong tất cả các tế bào có chuyển hóa oxy, xúc tác sự phân hủyanion superoxid

2O2– + 2H+ H2O2 + O2

Vì superoxid liên tục được sinh ra và liên tục bị phá hủy nên SOD có hoạt tính càngcao thì nồng độ superoxid càng nhỏ Do đó, SOD là chất chống oxy hóa cơ bản, làm

hạ thấp nồng độ superoxid ban đầu mà từ đó sẽ sinh ra các dạng oxy hoạt động khác

Catalase: Là enzym chống oxy hóa được biết đầu tiên, xúc tác phản ứng

phân hủy hydroperoxid vô cơ ở nồng độ cao Catalase không phân hủy đượchydroperoxid hữu cơ và hydroperoxid vô cơ ở nồng độ thấp vì enzym này chỉ đượchoạt hóa khi hydroperoxid có nồng độ cao

2H2O2 2H2O + O2

Glutathion peroxidase (GPx – EC.1.11.1.9): Glutathion peroxidase (GPx)

xúc tác phản ứng loại bỏ các peroxid hữu cơ và H2O2 có nồng độ thấp:

2GSH + ROOH GSSG + ROH + H2OGSH là glutathion dạng khử, GSSG là glutathion dạng oxy hóa, ROOH làperoxid hữu cơ hoặc vô cơ)

SOD

Catalase

GPx

Hệ thống glutathion peroxidase bao gồm 3 enzym: glutathion peroxidase(GPx), glutathion reductase (GR) và glucose 6- phosphat dehydrogenase.

* Hệ thống chống oxy hóa có bản chất không enzym.

Gồm có 3 nhóm chính là nhóm các polyphenol, nhóm các thiol và nhóm cácphối tử của sắt hay đồng Chúng hoặc có sẵn trong cơ thể hoặc được đưa từ ngoàivào theo dạng thức ăn, nước uống

+ Nhóm các polyphenol gồm vitamin A, vitamin E, coenzym Q, vitamin C và các bioflavonoid Các polyphenol có khả năng biến các gốc tự do hoạt động thànhcác gốc trơ Các flavonoid rất phổ biến trong thực vật, có bản chất là polyphenol.Những flavonoid có hoạt tính sinh học được gọi là bioflavonoid; có tác dụng chốngoxy hóa, được sử dụng nhiều trong y học để điều trị một số bệnh có liên quan đếngốc tự do như viêm mạn tính, bệnh tim mạch…[17]

+ Nhóm các thiol có tính khử mạnh nên chúng có thể cùng vitamin C chuyểnvitamin E từ dạng oxy hóa về dạng khử, phục hồi chức năng dập tắt quá trình peroxihóa lipid của vitamin E Glutathion là thiol có vai trò rất quan trọng trong cơ thể Cơchế hoạt động của glutathion được giả thiết là có liên quan đến phản ứng chuyểnmột nguyên tử H tới các gốc tự do, hình thành gốc GS, gốc này lại liên kết với mộtgốc GS khác tạo ra glutathion dạng oxy hóa GSSG Một cơ chế hoạt động khác củaglutathion là khử các peroxid của các acid béo không bão hòa thành những hợp chấthydroxy mang ít độc tính hơn và có thể bị chuyển hóa tiếp bởi quá trình  oxy hóa

Ngoài ra glutathion còn có vai trò trong sự tái sinh vitamin E dạng oxy hóa.Tóm lại, glutathion là một chất khử tuyệt vời, khử hoạt tính của các gốc tự do vàcác peroxid, do đó ức chế POL ở màng trong ty thể [17]

+ Nhóm các phối tử của sắt và đồng: Ion sắt và ion đồng xúc tác phản ứngFenton, tạo nên hai dạng oxy hoạt động rất độc hại cho cơ thể là gốc hydroxyl vàoxy đơn bội Khi sắt được chelat hóa hoàn toàn nghĩa là sắt tạo phức đủ sáu liên kếtphối trí (như trong hemoglobin, myoglobin), sắt sẽ không còn khả năng trên Trongnhóm này có transferin, lactoferin, ceruloplasmin [17]

1.1.3.3 Stress oxy hóa ở bệnh đái tháo đường

Các bệnh nhân ĐTĐ thường được cho là chịu tác động của các stress oxyhóa Mối liên quan giữa ĐTĐ và các stress oxy hóa đã được bàn luận rất nhiều từnhiều năm nay Vậy nguồn gốc có thể của các stress oxy hoá trong ĐTĐ là ở đâu?Liệu sự gia tăng các stress oxy hoá có phải là yếu tố đóng vai trò hàng đầu trongbệnh sinh các biến chứng của ĐTĐ hay chúng chỉ là chỉ điểm thứ phát của các tổnthương mô giai đoạn cuối của bệnh ĐTĐ?

Các nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy rằng sự tăng glucose máu mạntính là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển các biến chứng của ĐTĐ Khi nồng độglucose trong tế bào cao có thể gây độc bằng các cơ chế như tăng chuyển hoáglucose theo con đường polyol, glucosamin, tạo thành các sản phẩm AGE, hiệntượng glycosyl hoá không enzym, tạo thành và hoạt hoá protein kinase C [64][106]

* Tăng chuyển hoá glucose theo con đường Polyol

Chuyển hoá glucose theo con đường polyol góp phần gây ra glycosyl hoáprotein không enzym

Hình 1.3 Chuyển hoá glucose theo con đường polyol [90]

Khi nồng độ glucose trong tế bào quá cao, aldose reductase xúc tác phản ứngchuyển glucose thành polyalcol sorbitol bằng cách khử nhóm aldehyd của glucose

và sử dụng cofactor NADPH [90] Phản ứng này xảy ra quá mức làm cạn kiệtNADPH của tế bào NADPH còn là cofactor thiết yếu cho sự tái tạo glutathiondạng khử (hình 1.3) Vì vậy, bằng cách làm giảm lượng GSH, con đường polyol

làm tăng tính nhạy cảm với các stress oxy hoá trong tế bào Một số các chất ức chếaldose reductase như sorbinil, epalrestat đang được thử nghiệm trên lâm sàng.

* Hiện tượng Gluco-oxy hoá (gluco-oxidation) và sự tạo thành gốc tự do

và các sản phẩm tận (AGE) [104].

Trong quá trình glycosyl hoá, phân tử glucose mở vòng tạo glucose dạng mởvòng (hydroxy aldehyd) Các hydroxy aldehyd này sẽ phản ứng với các nhóm amin tậncủa phân tử lysin hoặc valin trong phân tử protein tạo thành các phân tử proteinglycosyl hoá, phản ứng không cần enzym (fructosamin và HbA1c) Glucose dạnghydroxy aldehyd này cân bằng động với 3-deoxyglucoson (dạng ene-diol) Sự oxy hoácủa 3-deoxyglucoson thành glucose dạng dicarbonyl sản sinh ra các gốc tự do: anionsuperoxid (O2), hydroxy peroxid (H

2O2) và các gốc tự do hydroxyl (HO•) Các gốc tự

do này sẽ mở đầu một dây chuyền sản sinh các gốc tự do nhiều gấp bội

Hiện tượng glycosyl hoá tăng khi nồng độ glucose cao và có thể phát hiệnđược ở nhiều protein của bệnh nhân ĐTĐ Nồng độ hemoglobin glycosyl hoá(HbA1c) được dùng như một chỉ số đánh giá nồng độ glucose máu đã được kiểmsoát như thế nào trong một giai đoạn một tháng trước đó HbA1c chứa sản phẩmAmadori của glucose gắn với N tận của valin của chuỗi  [106]

Các sản phẩm glycosyl hoá có thể bị oxy hoá (ví dụ bởi các dạng oxy hoạtđộng) tạo các sản phẩm tận glycosyl (advanced glycation end- products - AGE) Sựtạo thành AGE là không thuận nghịch, xảy ra trong giai đoạn hàng tháng đến hàngnăm và có thể gây tổn thương mô Sự tích luỹ AGE trong collagen có thể làm giảmtính đàn hồi của mô liên kết (tổn hại chức năng mạch máu) và làm tổn thương màngđáy của thận Ở những bệnh nhân ĐTĐ, AGE còn có mặt trong cả LDL của máu vàcác tổn thương VXĐM

Sự tăng tạo các tiền chất của AGE trong tế bào có thể gây tổn hại tế bào bởithay đổi các protein liên quan đến sự điều hoà sao chép gen trong tế bào; các tiềnchất AGE có thể khuyếch tán ra ngoài tế bào và làm biến đổi các phân tử gian bào

và làm thay đổi các protein trong máu (hình 1.6) Các protein bị biến đổi trong tuầnhoàn có thể gắn với AGE receptor và hoạt hoá chúng, làm tạo ra các cytokin gây

viêm và các yếu tố tăng trưởng, những yếu tố này gây bệnh lý mạch máu [12][15][106].

* Sự tăng hoạt tính của con đường hexosamin

Khi nồng độ glucose trong tế bào cao, phần lớn glucose được chuyển hoátheo con đường glycolysis, trước tiên tạo glucose- 6 phosphat, sau đó là fructose - 6phosphat và tiếp theo phần còn lại của chu trình Tuy nhiên, khi fructose - 6phosphat bị đổi hướng chuyển hoá theo con đường truyền tin, enzym glutaminfructose-6 phosphat amidotransferase (GFAT) chuyển fructose-6 phosphat thànhglucosamin 6- phosphat và cuối cùng thành UDP (uridin diphosphat) N- acetylglucosamin N- acetyl glucosamin gắn lên các gốc serin hoặc threonin của các yếu

tố sao chép (transcription factors) và sự thay đổi quá mức bởi glucosamin nàythường dẫn đến những thay đổi bệnh lý trong quá trình thể hiện gen [89]

Sự thay đổi yếu tố sao chép tăng lên dẫn đến tăng tổng hợp yếu tố tăngtrưởng chuyển dạng 1 (transforming growth factor - 1) và yếu tố ức chế hoạt hoáplasminogen-1 (plasminogen activator inhibitor- 1), hai yếu tố này đều có tác dụngxấu với mạch máu bệnh nhân ĐTĐ [75] Mặc dù con đường hexosamin là yếu tốmới được nhận biết nhất đóng góp vào bệnh sinh các biến chứng ĐTĐ, nó dườngnhư đóng vai trò quan trọng trong cả những bất thường ở tế bào cầu thận cũng nhưrối loạn chức năng tế bào cơ tim do tăng glucose máu gây ra [70] Ở những mảngVXĐM cảnh của bệnh nhân ĐTĐ týp 2, sự thay đổi các protein tế bào nội mô bởicon đường hexosamin cũng tăng có ý nghĩa [77]

* Hoạt hóa Protein Kinase C (PKC) [100]

Khi glucose máu tăng làm tăng sự tạo thành các dẫn xuất của oxy hoạt động(ROS), ROS gây tăng lượng diacylglycerol (DAG) bằng hai cách trực tiếp và giántiếp: trực tiếp là tăng tổng hợp DAG mới do ROS ức chế enzym glyceraldehydphosphat dehydrogenase và gián tiếp là do các ROS hoạt hóa enzym phospholipase

D, enzym thủy phân phosphatidylcholin tạo ra DAG [100]

Tăng nồng độ diacylglycerol và hoạt hóa enzym PKC dạng đồng phân β và

δ, tăng hoạt tính protein kinase sẽ tăng sản sinh các cytokin, chất ức chế phân hủyplasminogen-1 (plasminogen activator inhibitor-1), endothelin 1 PKC bị hoạt hóa,

làm thay đổi sự sao chép gen của fibronectin, collagen loại IV, các protein co cơ,các protein nền trong tế bào nội bì và các neuron

Hình 1.4 Cơ chế duy nhất gây tổn thương tế bào do tăng glucose máu [100]

Các yếu tố tăng trưởng đóng vai trò quan trọng trong biến chứng mạn tínhcủa ĐTĐ, như yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu VEGF (vascular endothelialgrowth factor) và yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-β) Yếu tố tăng trưởng nộimạc mạch máu gia tăng trong bệnh võng mạc tăng sinh do ĐTĐ, yếu tố tăng trưởnggiống insulin gia tăng trong bệnh thận do ĐTĐ, kích thích các tế bào trung mô tăngsản xuất collagen và fibronectin, làm dầy màng đáy cơ bản ở cầu thận [100]

Tất cả thay đổi trên dẫn đến làm dày màng đáy, thay đổi tính thấm, hoạt hóaquá trình tân tạo mạch, rối loạn điều hòa dòng chảy Hậu quả của sự rối loạn thăngbằng này là gây rối loạn chức năng thành mạch, tạo điều kiện tổn thương lớp tế bàonội mô, tạo mảng xơ vữa, gây ra bệnh lý mạch máu, nguyên nhân của hầu hết cácbiến chứng mạn tính, làm giảm chất lượng cuộc sống, thậm chí đe dọa tính mạngcủa bệnh nhân [56][71]

Cơ chế duy nhất gây tổn thương tế bào giải thích biến chứng mạch máu lớntrong ĐTĐ: Trái với các biến chứng vi mạch, các dữ liệu từ UKPDS cho thấy tăngglucose máu không phải là yếu tố quyết định chính của biến chứng mạch máu lớntrong ĐTĐ mà là sự kết hợp giữa các yếu tố nguy cơ khác như kháng insulin và hộichứng chuyển hoá Tác hại của kháng insulin là tăng dòng acid béo tự do từ mô mỡtới các tế bào nội mạc mạch máu [64] Trong các tế bào nội mạc mạch máu lớn, sựtăng dòng acid béo tự do này dẫn đến tăng oxy hoá acid béo tự do bởi ty thể Vì cảhai quá trình - oxy hoá acid béo và oxy hoá acetylCoA- sản phẩm của -oxy hoá

acid béo- bởi chu trình citric đều sinh ra các chất cho điện tử (NADH và FADH2)tương tự như oxy hoá glucose, sự tăng oxy hoá acid béo tự do gây ra tăng sản xuấtROS bởi ty thể theo cơ chế tương tự như glucose máu tăng như đã mô tả ở trên.Giống như tăng glucose máu, sự tăng ROS bởi các acid béo tự do này cũng hoạt hoánhững con đường tương tự gây tổn thương tế bào: AGE, PKC, hexosamin và NFB(Necrosis Factor B) Trong các mô hình động vật không ĐTĐ có kháng insulin, ứcchế giải phóng acid béo tự do từ mô mỡ hay oxy hoá acid béo tự do ở nội mạc độngmạch đều ngăn ngừa sự tăng tạo ROS và các tổn thương của nó.

1.1.4 Đái tháo đường và vữa xơ động mạch

* Thế nào là vữa xơ động mạch

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới “VXĐM là sự phối hợp những biến đổicủa lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại chỗ lipid và phức hợp glucid, máu vàcác sản phẩm của máu, tổ chức xơ và calci, kèm theo những biến đổi của lớp trung mạc”

VXĐM là bệnh của động mạch lớn và vừa, thể hiện bằng hai loại tổn thương

cơ bản và đặc trưng là mảng vữa xơ rất giàu cholesterol và mô xơ được hình thành

ở lớp nội mạc và một phần lớp trung mạc; làm hẹp lòng động mạch, cản trở máuđến nuôi dưỡng các tổ chức [12][29]

Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên VXĐM như RLCH lipid, THA, béo phì, ĐTĐ,…trong đó rối loạn chuyển hóa lipid đóng vai trò chủ yếu [2][45][46] Các bệnh nhân ĐTĐ

có nguy cơ phát triển VXĐM cao hơn từ 2 đến 6 lần so với người không ĐTĐ

* Cơ chế sinh VXĐM do rối loạn lipid máu

VXĐM xuất hiện trên bề mặt động mạch có tổn thương do rối loạn thâmnhập của lipid, làm thay đổi cấu trúc của thành động mạch Người ta cho rằng, trướchết phải có tổn thương tế bào nội mạc thành động mạch do nhiều yếu tố như ảnhhưởng của dòng máu có áp lực cao và liên tục trong bệnh tăng huyết áp, hút thuốc

lá, một số thuốc và hoá chất, RLLPM, nhiễm khuẩn và virus Khi bị tổn thương,lớp nội mạc mất khả năng bảo vệ thành mạch, tiểu cầu lập tức tách ra khỏi dòngmáu để tập trung vào chỗ nội mạc bị bộc lộ và kết dính lại, giải phóng ra nhiều chấttrong đó có yếu tố PDGF (Platelet derived growth factor) kích thích sự di chuyểncủa các tế bào cơ trơn ở lớp trung mạc ra lớp nội mạc và phát triển ở đó Các

monocyte từ dòng máu cũng đến chỗ tổn thương và chuyển thành đại thực bào,cũng giải phóng ra các chất kích thích tương tự [2][45][46].

Hình 1.5 Vai trò của lipid và lipoprotein trong vữa xơ động mạch [19].

Lipoprotein đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của VXĐM Cáclipoprotein chứa apo B chuyển cholesterol cho thành động mạch và là tác nhân gâyVXĐM Nồng độ HDL giảm dẫn tới giảm quá trình vận chuyển cholesterol ra khỏithành động mạch Ở thành động mạch, các đại thực bào và các tế bào cơ trơn có áilực mạnh với một số thành phần của LP lưu thông, nhất là với CE (thành phần cónhiều trong LDL) chúng có thụ thể đặc hiệu tiếp nhận LDL Khi LDL tăng cao vàtồn tại lâu trong máu sẽ bị oxy hóa hay glycosyl hóa tạo nên LDL biến đổi Những

"LDL biến đổi" khi tiếp xúc với tế bào nội mạc sẽ không được thu nhận, trừ các đạithực bào và tế bào cơ trơn thành mạch do ở những tế bào này có thụ thể đặc hiệucho "LDL biến đổi", nhưng lại không có khả năng tự điều hoà cholesterol nên thunhận tất cả những "LDL biến đổi" và trở thành các tế bào bọt, tổn thương sớm củaVXĐM và là điểm báo trước những tổn thương cấp diễn hơn Cholesterol tích tụtrong tế bào đến mức quá tải sẽ làm căng vỡ tế bào Tiếp theo sự chết của các tếbào, là sự thanh toán dọn dẹp chúng của những tế bào có chức năng "làm sạch" đó

là các đại thực bào Các tế bào này cũng bị chết, để lại sự ngổn ngang và nham nhởlòng động mạch, từ đó làm tăng sự kết tụ tiểu cầu và sự rối loạn huyết động, làm

dày, xơ cứng và hẹp lòng động mạch dẫn đến các biến chứng như nhồi máu cơ tim,tai biến mạch máu não [29][53].

* Đái tháo đường và vữa xơ động mạch

Đối với bệnh nhân ĐTĐ týp 2, cơ chế VXĐM rất phức tạp Ngoài các yếu tốnêu trên còn có sự tham gia và thúc đẩy quá trình VXĐM như THA, nồng độ caocủa glucose máu, sự kháng insulin, tăng insulin máu, các sản phẩm tận của quá trình

glycosyl hóa,…[15]

ĐTĐ là bệnh RLCH gây hậu quả nặng nề với các biến chứng có nguy cơphát triển VXĐM cao hơn từ 2 đến 6 lần so với người bình thường và một phần củanguy cơ cao này là do RLLPM Trong ĐTĐ, RLLPM có đặc điểm là tăng cáclipoprotein chứa apo B gây VXĐM, xuất hiện các LDL nhỏ, nặng và giảm HDL VìLDL nhỏ, nặng có thể đi vào khoang dưới nội mạc một cách dễ dàng, gắn vớiproteoglycan và làm tăng khả năng bị oxy hóa Các LDL bị oxy hóa tăng lên trongĐTĐ và hội chứng kháng insulin [2][45][46]

Nồng độ HDL giảm trong đái tháo đường cùng với sự bất thường thành phầncấu tạo có thể ảnh hưởng đến chức năng HDL, làm giảm quá trình vận chuyểncholesterol ngược, do đó tăng ứ đọng lipid ở mạch máu

Tất cả các loại lipoprotein bị glycosyl hóa tăng trong ĐTĐ LDL glycosyl hóagắn kém với thụ thể LDL, do đó kéo dài thời gian lưu hành trong máu và có thể trongkhoang ngoài tế bào thành động mạch, tại đó chúng bị các biến đổi oxy hóa LDLglycosyl hóa tăng nhạy cảm với tác nhân oxy hóa

Sự tạo thành các sản phẩm tận glycosyl hóa (advanced glycation end product) tăng trong ĐTĐ, các protein này gắn với receptor đặc hiệu trên tế bào thànhmạch dẫn đến tăng stress oxy hóa trong tế bào, tổng hợp các phần tử kết dính tế bàonội mạc, hóa ứng động các monocyte, giải phóng các cytokin và các yếu tố tăngtrưởng Vì vậy, các con đường oxy hóa, glycosyl oxy hóa tăng trong ĐTĐ là có khảnăng làm tăng quá trình VXĐM [2][45][46]

-Các nghiên cứu mới đây cho rằng các mảng vữa xơ ở bệnh nhân ĐTĐ tương

tự mảng vữa xơ ở bệnh nhân không ĐTĐ nhưng chụp ảnh động mạch vành và giảiphẫu bệnh thì tổn thương mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ là tổn thương lan toả và cả ở

phần xa của động mạch vành [2][15] Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể có trước

khi xuất hiện bệnh ĐTĐ týp 2, chứng tỏ sự can thiệp đa yếu tố để dự phòng bệnhmạch vành là hết sức cần thiết [45]

1.2 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID THEO

Y HỌC CỔ TRUYỀN

1.2.1 Đái tháo đường theo quan niệm của Y học cổ truyền

Y học cổ truyền không có bệnh danh “đái tháo đường”; nhưng đối chiếu vớicác chứng trạng lâm sàng, căn bệnh này được quy vào phạm vi chứng “tiêu khát”.Chứng tiêu khát của YHCT là chứng do rất nhiều nguyên nhân gây ra, trênlâm sàng lấy các triệu chứng chính như uống nhiều, ăn nhiều, tiểu tiện nhiều, gầysút, mệt mỏi hoặc nước tiểu có vị ngọt gọi là chứng “Tam đa nhất thiểu” (Nội kinh

tố vấn) [10][13] “Tiêu” có ba hàm ý, một là chỉ thức ăn nước uống tiêu nhanh nênmau đói và uống nhiều, hai là chỉ tiêu hao tân dịch nhiều làm cho tân dịch mất nuôidưỡng, âm không thắng dương, hỏa nhiệt nội sinh, ba là chỉ hình thể yếu gầy, cơ

nhục teo nhẽo, sút cân [117] Bệnh thường gặp ở những người ăn uống không điều

độ hoặc do rối loạn tình chí, mừng, giận, bi, thương quá mức, tinh thần bị căngthẳng mà dẫn đến chứng bệnh tiêu khát [27][28]

1.2.1.1 Cơ chế bệnh sinh

Nguyên nhân, cơ chế, bản chất bệnh là phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tiênthiên bất túc, tình chí thất điều, ẩm thực bất tiết, lục dâm xâm phạm, lao dục thất độdẫn đến ngũ tạng hư nhược, uất lâu ngày hóa hoả, tích nhiệt thương tân, hoả gây tổn

âm, hao tinh thương thận Cơ chế bệnh có liên quan đến âm tinh hao tổn, tích nhiệtnội thịnh mà dẫn đến âm hư là chủ yếu Âm hư là bản, táo nhiệt là tiêu Hai yếu tốnày là nhân - quả suốt quá trình chứng tiêu khát Bản chất bệnh ảnh hưởng đến nhiều

cơ quan tạng phủ (nhưng chủ yếu là ba tạng phế, vị, thận) tức là thượng tiêu, trungtiêu, hạ tiêu; giữa phế, vị và thận thường cho là thận quan trọng nhưng đều hỗ tươngảnh hưởng; vì vậy ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, cũng là tương hỗ với nhau [35][39]

Sự chuyển hoá bình thường của thuỷ dịch trong cơ thể được đảm bảo bởi sựhoạt động điều hoà của 3 tạng tỳ, phế, thận Tỳ chuyển hoá thuỷ cốc thành tân dịch

vận chuyển lên phế, phế tiếp thu thuỷ dịch chuyển xuống thận, thận chưng hoá khaihợp chuyển phần thanh lên phế, phần trọc ra nước tiểu Sự phân thanh, giáng trọccủa tân dịch và sự bài tiết của thuỷ dịch là mấu chốt quan trọng để duy trì sự thăngbằng của thuỷ dịch trong cơ thể Sự mất cân bằng hoặc tổn thương các chức năngtạng phủ sẽ làm tân dịch không phân bố và vận hành được, do đó tân dịch mất sựquản lý sẽ bài tiết ra ngoài cơ thể gây chứng tiêu khát [5][13].

Theo Hải Thượng Lãn Ông: "Chứng tiêu khát phần nhiều do hoả làm tiêu hao chân

âm, năm chất dịch khô kiệt mà sinh ra" trong đó 3 tạng phế, tỳ, thận là chủ yếu [39].Theo Cảnh nhạc toàn thư: Chứng tiêu khát là bệnh của tam tiêu, về thượngtiêu chủ yếu là khát, uống nhiều, càng uống càng khát vì thượng tiêu tân dịch bị khôkiệt, hoả ở tâm tỳ dương minh đều có thể hun đốt gây nên (còn gọi là cách tiêu); ănnhiều mau đói, không sinh ra da thịt mà người gầy là bệnh ở tỳ vị thuộc về trungtiêu; đái nhiều, mệt mỏi, đau lưng, mỏi khớp là bệnh tại thận thuộc về hạ tiêu [39]

Trong chứng bệnh tiêu khát phát bệnh chủ yếu là ở ba tạng phế, tỳ, thận:

- Phế: Phế chủ khí, phế khí tuyên thông thì bình thường điều tiết quản lý tân

dịch, cái tinh hoa trong tân dịch phế điều tiết được Ngược lại, nếu phế khí tráithường thì không thể điều tiết quản lý tân dịch, cái tinh hoa trong tân dịch là do mất

sự quản lý mà theo tiểu tiện bài tiết ra ngoài cơ thể, vì thế mà sinh chứng tiêu khát Sách "Bản thảo cương mục" viết: "Phế chứa khí, phế không bệnh thì có thểquản lý tân dịch mà cái tinh vi của tân dịch mới nuôi nấng được cân cốt, huyếtmạch, còn thừa quá ngưỡng thì phải thải ra ngoài" [10][13][39]

- Tỳ: Tỳ chủ vận hoá, tỳ có bệnh thì không vận chuyển được thuỷ cốc và chất

tinh hoa của thuỷ cốc đi nuôi dưỡng cơ thể mà lại đào thải ra ngoài qua đường tiểutiện Sách "Y Quán tiêu khát luận" viết "Tỳ thổ cùng vị thông hành tân dịch, tỳ vị đã

hư thì không thể phân bố được tân dịch nên khát, đói " [10][13][39]

- Thận: Thận chủ về nguyên âm và nguyên dương trong cơ thể, thận bị bệnh

nguyên âm không đủ thì không giúp hoả, hư hoả phạm lên mà sinh tiêu khát Sách

"Đan Khê tâm pháp" viết: "Nhiệt phục ở dưới, thận hư phải chịu nên đầu gối, chânkhô gầy, xương khớp nhức đau, tinh chạy mất, tuỷ rỗng không, đòi uống nước".Thận bị bệnh, nguyên dương không đủ đưa đến chức năng khí hoá của bàng quang

kém, thận tàng tinh, tinh khí không được tạo ra và đưa đi nuôi dưỡng cơ thể mà theotiểu tiện ra ngoài [10][13][39]

Cơ chế bệnh sinh chứng tiêu khát có thể tóm tắt trong sơ đồ sau:

ÂM DỊCH TIÊU HAO

ÂM HƯ NỘI NHIỆT

TÁO NHIỆT THƯƠNG PHẾ

PHẾ VỊ TÁO NHIỆT

TỲ VỊ KHÍ HƯ THẤP NHIỆT

CAN THẬN

ÂM HƯ

TÂN DỊCH MẤT PHÂN BỐ

TRUNG TIÊU NHIỆT MẠNH TIÊU CỐC

TINH VI BÂT SINH, TỨ CHI THẤT DƯỠNG

TÀNG CHỨA THẤT ĐIỀU, CỐ NHIẾP VÔ NĂNG

ĐA ẨM

ĐA THỰC

GÀY MÒN

ĐA NIỆU

Hình 1.6: Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh chứng tiêu khát

1.2.2 Quan niệm của YHCT về hội chứng rối loạn lipid máu

1.2.2.1 Chứng đàm thấp, nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh

Đàm thấp là sản phẩm bệnh lý, đàm là chất đặc, thấp không đặc như đàm, đàmthấp sau khi sinh sẽ gây ra những chứng bệnh mới Theo Y văn cổ: "Chứng đàmthấp là một loại chứng bệnh mà nguyên nhân gây bệnh chính là thủy ứ đọng lại ở

một vị trí trong cơ thể, không vận hoá theo qui luật bình thường” Sách “Nội kinh” gọi là tích ẩm, “Kim quỹ yếu lược” gọi là đàm thấp [10][11].

Nguồn gốc sinh ra đàm thấp do sự vận hoá bất thường của tân dịch ngưng tụbiến hoá mà thành Bình thường sự vận hoá thủy thấp trong cơ thể được điều hoàbởi 3 tạng tỳ, phế, thận Bởi vậy đàm thấp có liên quan đến 3 tạng tỳ, phế, thận.Chứng thuộc tỳ là chứng quan trọng nhất trong vấn đề cơ chế sinh chứng đàm trệ.Đàm thấp do tỳ dương mất chức năng vận hoá, làm chuyển hoá tân dịch bị ngưngtrệ lại thành thấp, thấp thắng sinh ra đàm …[10][11]

Có 2 loại đàm: đàm hữu hình và đàm vô hình Đàm hữu hình là chất đàmsinh ra từ phế, thận Đàm vô hình phải thông qua triệu chứng mới biết được Hội

chứng RLLPM theo YHCT là do đàm vô hình gây bệnh Biểu hiện trên lâm sàng rất

đa dạng Đàm thấp thì người béo phì, đi lại nặng nề

Nguyên nhân và cơ chế sinh đàm: Tỳ hư đàm thấp có thể do:

- Ăn uống nhiều chất béo ngọt tổn hại tỳ vị, vận hoá thủy thấp rối loạn, đàmthấp nội sinh

- Do tình chí: lo, nghĩ, giận dữ, làm tổn thương can tỳ, can mộc khắc tỳ thổlàm tổn thương tỳ vị, làm tỳ giảm hoặc mất khả năng vận hoá thuỷ cốc, tân dịch tụlại thành đàm thấp

- Do ít vận động thể lực: nằm nhiều hại khí, ngồi nhiều hại cơ nhục Thươngkhí dẫn đến khí hư, thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí hư suy mà sinh đàm thấp [7] Đàm thấp sau khi hình thành theo khí đi các nơi, ở ngoài đến cân xương, trongđến tạng phủ, không đâu là không đến làm ảnh hưởng sự vận hành khí huyết Sự thănggiáng của khí gây ra các chứng bệnh ở các bộ phận của cơ thể [10][11]

Dựa vào tính chất ngũ khí kết hợp với đàm thấp người ta chia đàm thấp ralàm 5 loại: phong đàm, hàn đàm, nhiệt đàm, táo đàm, thấp đàm Đàm sinh ra bệnhbiến hoá rất phức tạp Yếu tố thấp hay gặp nhất trong nguyên nhân gây chứng đàmthấp [10][11]

1.2.2.3 Sự tương đồng giữa chứng đàm thấp và hội chứng rối loạn lipid máu

Trong nhiều năm qua, nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, đặc biệt ở TrungQuốc đã đi sâu phân tích, tìm mối liên hệ giữa hội chứng RLLPM của YHHĐ vớicác chứng trạng của YHCT Căn cứ trên các biểu hiện lâm sàng, người ta thấy giữahội chứng RLLPM và chứng đàm thấp có một sự tương đồng khá sâu sắc về bệnhnguyên, bệnh sinh và nguyên tắc trị liệu [38]

- Bệnh nguyên:

Chứng đàm thấp phát sinh do những nguyên nhân chủ yếu sau đây:

+ Yếu tố thể chất do tiên thiên quyết định, thường là tiên thiên bất túc Sáchlinh khu thiên: "Thọ yểu cương nhu" viết "con người ta sinh ra có cương có nhu, cócường có nhược, có nặng có nhẹ, có âm có dương", yếu tố này có thể hiểu tương tựnhư nguyên nhân di truyền của YHHĐ

+ Yếu tố ăn uống (ẩm thực) do ăn quá nhiều các chất cao lương, thức ăn ngọtbéo làm tổn thương tỳ vị, khiến vận hoá thất điều, đàm thấp nội sinh mà dẫn đếnbệnh tật Yếu tố này tương tự như việc ăn quá nhiều thức ăn mỡ động vật và phủtạng mà YHHĐ quan niệm.

+ Yếu tố ít vận động thể lực: Sách Tố vấn thiên "tuyên minh ngũ khí luận" viết

"cửu ngọa thương khí, cửu toạ thương nhục" (nằm nhiều hại khí, ngồi nhiều hại cơnhục) Thương khí dẫn đến khí hư, thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí hư suy màgây ra bệnh

+ Yếu tố tinh thần (thất tình) lo nghĩ hại tỳ, giận dữ hại can, can mộc vượng khắc

tỳ thổ làm tỳ vị rối loạn, hư yếu, công năng vận hoá suy giảm, đàm trọc ứ trệ kinhmạch mà sinh bệnh Đây chính là yếu tố căng thẳng tinh thần (stress) của YHHĐ

- Theo cơ chế bệnh sinh của YHCT:

Các yếu tố gây bệnh trực tiếp hoặc gián tiếp làm cho công năng của tạng phủ

bị rối loạn hoặc hư tổn, trong đó liên quan nhiều đến tỳ, thận, tâm, can mà đặc biệt

là tỳ thận Như vậy ngũ tạng hư tổn đều có thể sinh đàm Đàm khi sinh ra đi theokhí và phân bố rất rộng, gây ra các chứng đầu thống, huyễn vựng, tâm quý với cácbiểu hiện lâm sàng tương tự như bệnh cảnh RLLPM của YHHĐ [11][39]

1.2.3 Mối liên quan giữa chứng đàm thấp và tiêu khát trên phương diện nguyên nhân cơ chế bệnh sinh theo y học cổ truyền

Những nguyên nhân dẫn đến chứng đàm thấp hay ở những người có thểtrạng đàm thấp là chủ yếu do từ nhóm nguyên nhân gây bệnh "bất nội ngoại nhân "trong YHCT đó chính là:

+ Thường gặp ở những người do ít vận động thể lực dẫn đến sự lưu chuyểncủa khí huyết trong cơ thể không thông hoạt mà dễ ngưng trệ, dẫn đến tình trạng khítrệ, huyết ứ, làm cho động lực hoạt động của các phủ tạng dễ suy giảm, tạng phủ dễ

bị tổn thương mà hàng đầu chính là tạng tỳ Trong sách Tô vấn "Thiên tuyên minhngũ khí luận" viết: Cửu ngọa thương khí, "Cửu tọa thương nhục - nằm nhiều hạikhí, ngồi nhiều dễ tổn thương cơ nhục" Thương khí dẫn đến khí hư, thương nhụcdẫn đến tỳ hư, tỳ khí hư suy mà gây ra bệnh Khi liên hệ với nguyên nhân gây bệnhcủa chứng tiêu khát "chúng ta cũng thấy rằng một khi chính khí trong cơ thể suy

giảm, ngũ tạng bị hư nhược cũng tạo điều kiện dễ dàng phát sinh ra chứng tiêu khát,

vì mỗi khi tỳ khí hư không vận hóa được tân dịch thì tân dịch có thể ngưng trệ lạithành đàm thấp mà dẫn đến chứng đàm thấp, nhưng cũng có thể tân dịch ngưng trệlại thành thấp, lâu ngày thấp hóa nhiệt dẫn đến tỳ vị khí hư thấp nhiệt, làm cho chấttinh vi trong cơ thể bất sinh, tứ chi không được nuôi dưỡng đầy đủ mà dẫn đến tìnhtrạng gầy mòn trong chứng tiêu khát

+ Chứng đàm thấp còn thường gặp ở những người ăn quá nhiều các thức ănbéo ngọt, nhiều chất bổ dưỡng, uống nhiều rượu… tất cả những nhân tố này cũng dễlàm tổn thương tỳ vị dẫn đến đàm thấp nội sinh và làm cho con người mắc chứngđàm thấp Vấn đề này tương đồng với yếu tố hàng đầu, dẫn đến chứng tiêu khát đó

là ẩm thực bất tiết tích nhiệt thương âm và cũng thường gặp ở những người uốngquá nhiều rượu, ăn quá nhiều các thức ăn cay nóng, ăn quá nhiều các thức ăn dầu

mỡ, gây tổn thương tỳ vị …dẫn đến tỳ vị thăng giáng thất thường, ảnh hưởng đếnchức năng kiện vận của tỳ vị, làm thực nhiệt kết tích ở bên trong, tiêu cốc, tiêu tândịch, làm cho tân dịch không được phân bố đi mọi nơi kinh lạc, tạng phủ… đều mất

sự nuôi dưỡng mà phát thành chứng bệnh tiêu khát Như vậy cùng từ xuất phát ởnguyên nhân ẩm thực thất điều… nhưng dẫn đến chứng đàm thấp là tỳ hư rối loạnchuyển hóa tân dịch mà ngưng tụ lại thành chứng đàm thấp, còn thấp hóa nhiệt,thương âm thì dẫn đến chứng tiêu khát

+ Dẫn đễn chứng đàm thấp còn do rối loạn thất tình (yếu tố tinh thần): Longhĩ hại tỳ, giận dữ hại can, can mộc vượng khắc tỳ thổ, làm chức năng vận hóacủa tỳ bị suy giảm, đàm thấp ứ trệ ở kinh mạch mà gây ra bệnh Trong cơ chếbệnh sinh của chứng tiêu khát, khi tình chí bị rối loạn sẽ dẫn đến hỏa uất, thương

âm Tinh thần bị sang chấn kéo dài, ức uất, không được giải, hay cuộc sống căngthẳng, ngũ chí quá cực tất khí bị uất ức kết lại mà dẫn đến uất hỏa nội sinh, làmtiêu hao tân dịch

+ Chứng đàm thấp còn do một nguyên nhân nữa dẫn đến là do tiên thiên bấttúc (yếu tố thể chất), trong sách "linh khu thiên thọ yểu cương nhu" viết: "Conngười ta sinh ra có cương, có nhu, có cường, có nhược, có dài có ngắn, có âm códương" Khi tiên thiên bất túc, làm cho thận khí bất túc, thận dương hư không còn

ôn ấm được tỳ dương, tỳ không vận hóa được thủy thấp, sinh ra đàm thấp Đồng

thời chính những người này khí ngũ tạng hư nhược, trong đó có tạng thận Thận chủtàng tinh là nơi thu giữ tàng chứa tinh khí của ngũ tạng lục phủ Ngũ tạng hư nhược,khí huyết bên trong suy yếu, cũng dẫn đến thân tinh bị tổn hao hoặc do tinh của thậntiên thiên bất túc đều có thể dẫn đến táo nhiệt, nội sinh, phần tân dịch bị tổn thương

mà phát sinh ra chứng tiêu khát Như vậy từ gốc xuất phát tổn thương là tạng thận

mà tùy theo thận khí hay thận dương bị tổn thương mà dẫn đến chứng đàm thấp,thận tinh hay thận âm bị tổn thương mà dẫn đến chứng tiêu khát [10][11]

1.3 ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO

Y HỌC HIỆN ĐẠI VÀ Y HỌC CỔ TRUYỀN

1.3.1 Thuốc Y học hiện đại điều trị đái tháo đường và rối loạn lipid máu

Ở bệnh nhân ĐTĐ các RLCH đan xen phức tạp trong đó RLLPM vừa là yếu

tố nguy cơ, vừa là hệ quả bởi tình trạng thiếu insulin và tăng glucose máu bên cạnh

đó là các yếu tố nguy cơ khác, do vậy chiến lược điều trị cần thiết phải song song 2mục tiêu là: (1) Kiểm soát glucose máu (2) Điều trị rối loạn lipid máu đồng thời hạnchế và loại bỏ các yếu tố nguy cơ BMV khác như thay đổi lối sống, tăng tập luyện,kiểm soát chế độ ăn, giảm cân, kiểm soát huyết áp

1.3.1.1 Các thuốc hạ glucose máu

Các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh bệnh ĐTĐ đã cho thấy rõ nguyên nhânchính dẫn đến tăng glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 gồm: (1) Giảm sản xuấtinsulin ở tế bào beta đảo tụy; (2) Tăng đề kháng insulin đặc biệt ở cơ vân, gan vàmột phần ít hơn ở mô mỡ; (3)Tăng sản xuất glucose ở gan; (4) Các yếu tố di truyền,môi trường (béo phì, chế độ sống ít vận động…)

Giải quyết các nguyên nhân trên, các thuốc điều trị ĐTĐ đều nhằm các mụcđích: (1) Bù lại lượng insulin thiếu hụt hoặc bù trừ lại hiện tượng kháng insulin bằngcách đưa insulin từ ngoài vào cơ thể hoặc kích thích đảo tụy tăng tiết insulin; (2) Giảmtính kháng insulin: tăng tính nhạy cảm insulin của một số mô đích chính của insulinnhư cơ vân, gan, mô mỡ; (3) Giảm sản xuất glucose ở gan; (4) Giảm hoặc làm chậmhấp thu glucid ở ruột; (5) Điều trị béo phì và rối loạn chuyển hóa lipid; (6) Hạn chế sựhấp thu glucose ở ống thận (Ức chế SGLT) dẫn đến giảm đường máu

* Insulin

Tất cả các loại insulin đều được dùng để điều trị cho tất cả các thể ĐTĐ,dùng đơn thuần hoặc phối hợp với chế độ ăn, với các thuốc uống hạ glucose máu

Các dạng thuốc insulin:

(1) Insulin tác dụng nhanh gồm insulin thường (reguler insulin) và insulin bánchậm (semilent insulin) tác dụng sau 15 phút, đỉnh tác dụng từ 30 đến 60 phút và

hết tác dụng khoảng 3 giờ

(2) Insulin tác dụng trung gian (intermediate acting insulin) gồm Neutral

Protamin Hagedorn (NPH) và insulin chậm Các insulin này, sau khi tiêm dưới davào buổi sáng, tác dụng sẽ kéo dài suốt ngày, theo một đường giảm dần cao nhất lúc

6 - 16 giờ sau tiêm

(3) Insulin tác dụng siêu chậm gồm loại siêu chậm từ người và - siêu chậm từ

bò và protamin zinc insulin (PZI), thuốc được chỉ định để hằng định nồng độ insulin

trong máu khi tiêm hàng ngày hoặc tiêm ngày 2 lần

(4) Các insulin tổng hợp gồm 2 loại: Rapid-acting injected insulin analog

(aspart, glulisin và lyspro) có tác dụng nhanh nhất như insulin tác dụng nhanh và

Long-acting injected insulin analogs (Insulin determir (Levemir); Insulin glargine

(Lantus) và Insulin analogs) có thời gian tác dụng dài nhất, nồng độ insulin duy trì

ổn định lâu, đôi khi loại insulin này cũng được gọi là insulin không có đỉnh tácdụng, thời gian bắt đầu tác dụng khoảng 60-90 phút sau tiêm, tác dụng tối đa trongkhoảng 5 giờ và giảm dần trên 12-24 giờ sau đó

* Các đồng vận Glucagon - like – peptid 1 (Exenatide)

Glucagon - like - peptid 1 agonist (GLP.1) là một peptid tự nhiên được tế bào Lruột non tiết, có tác dụng kích thích tiết insulin Exendin - 4 tương đồng với thứ tự sắpxếp GLP.1 của người, nhưng thời gian bán hủy dài hơn Exendin - 4 gắn kết chặt với cácthụ thể GLP.1 trên tế bào β tụy và kích thích tiết insulin qua trung gian glucose [45]

* Các đồng vận Amylin (Pramlintid)

Pramlintid là chất tổng hợp tương tự với amylin, một hormon do tế bào betatụy tiết Hiện nay, thuốc đã được phép sử dụng ở Hoa Kỳ như là một thuốc phối hợpvới insulin Pramlintid tiêm dưới da trước bữa ăn, nó có tác dụng làm chậm trống dạdày, ức chế tiết glucagon theo kiểu phụ thuộc glucose, tác dụng của pramlintid chủyếu giảm glucose máu sau ăn [45]

* Các thuốc uống điều trị bệnh ĐTĐ týp 2

Các loại chính của thuốc uống hạ glucose máu đang được sử dụng trong điều

trị được phân loại theo vị trí tác dụng chính của chúng như sau [96]:

+ Làm tăng tiết insulin như sulphonylurea và meglitinid

+ Hạn chế tăng giải phóng glucose của gan (Biguanid)

+ Cải thiện sự nhạy cảm của insulin (Biguanid)

+ Làm chậm sự hấp thu glucose ở dạ dày và ruột (α glucosidase inhibitor)+ Ức chế chất đồng vận chuyển Na+/glucose ở ống thận SGLT2 (2 sodium-glucose transport protein): Canagliflozin; Dapagliflozin; LX-4211

Các loại thuốc nói trên có thể đơn trị liệu hoặc điều trị phối hợp giữa cácnhóm thuốc với nhau (không phối hợp hai thuốc trong cùng một nhóm) Tuy nhiên,

vì bệnh ĐTĐ theo tiến triển tự nhiên ngày càng nặng lên, cho nên để kiểm soátđược glucose máu tối ưu không những phải điều trị phối hợp giữa các thuốc uống

mà nhiều trường hợp phải điều trị phối hợp với insulin

1.3.1.2 Các thuốc điều trị rối loạn lipid máu

Trên cơ sở những hiểu biết về chuyển hoá lipid, người ta nghiên cứu và tìm ranhiều loại thuốc điều trị RLLPM Các nhóm chính theo cơ chế tác dụng của thuốc:

+ Nhóm ức chế HMG-CoA Reductase (HMG-CoA Reductase Inhibitors):

Dẫn xuất statin là thuốc làm giảm CT máu, giảm đáng kể TG, tăng HDL- C

Cơ chế tác dụng: do ức chế HMG CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesteroltrong tế bào, làm tăng tổng hợp các thụ thể LDL- C dẫn đến tăng thoái hóa LDL-Ctrong tế bào; do đó thuốc làm giảm CT, LDL- C, giảm TG, tăng nhẹ HDL-C [45].Các biệt dược Atorvastatin (Lipitor), Cerivastatin (Baycol), Fluvastatin (Lescol),Lovastatin (Mevacor), Pravastatin (Pravachol), Simvastatin (Zocor) là những statinhiện đang được sử dụng điều trị RLLPM Tuy nhiên nhóm này cũng còn gây nhiềutác dụng không mong muốn khi dùng kéo dài và có thể gây ảnh hưởng đến chứcnăng gan và thận [45]

+ Nhóm các resin gắn acid mật (Bile Acid Resins):

Resin cholestyramin (Questran) và Colestipol (Colestid) là nhựa liên kết vớiacid mật để điều trị tăng CT máu Sau khi uống, chúng gắn với acid mật chứacholesterol trong ruột non, tạo thành những phức hợp không hòa tan không hấp thuđược, kết quả làm tăng oxy hóa cholesterol đến acid mật trong gan, tăng đào thải

cholesterol qua phân và tăng hoạt tính của LDL receptor Thuốc có tác dụng giảmnồng độ LDL-C tới 20% Thuốc được ưu tiên chọn cho những bệnh nhân có bệnhgan, vì không ảnh hưởng đến chức năng của gan [45]

+ Nhóm Niacin (Nicotinic Acid):

Là vitamin nhóm B với liều cao có tác dụng cải thiện các RLLPM Nicotinic

acid hoặc niacin có tác dụng làm giảm tổng hợp LDL-C bằng cách giảm tổng hợpVLDL trong gan, tăng tổng hợp HDL-C, bằng ức chế phân hủy mỡ trong tổ chức

mỡ và tăng hoạt tính lipase Thuốc làm tăng 10 đến 35% HDL-C, giảm TC và

LDL-C 10 - 25%, giảm TG 20 - 50% [45] Nicotinic acid không chỉ định cho BN bị bệnhĐTĐ vì thuốc có xu hướng làm xấu đi kiểm soát glucose huyết

+ Các dẫn chất của acid fibric:

Do làm tăng hoạt tính lipase nên làm tăng sự thoái hoá TG và VLDL Các dẫn

chất của acid fibric hay các fibrat làm tăng thanh thải VLDL do tăng phân hủy mỡ

và giảm tổng hợp cholesterol trong gan, thuốc làm giảm TG 20-50%, tăng HDL-Ctới 20%, giảm LDL-C khoảng 5-15% Fibrat rất thích hợp điều trị bệnh nhân tăng

TG máu đồng thời tăng cả LDL-C Trong thực tế, gemfibrozil (lopid) chỉ định điềutrị cho bệnh nhân bị ĐTĐ và rối loạn β lipoprotein huyết gia đình (familial dysbeta-lipoproteinemia) Các fibrat không chỉ định phối hợp với các thuốc thuộc nhóm

statin, vì nguy cơ gây tăng bệnh cơ [45]

+ Probucol và các chất chống oxy hoá:

Probucol: có tác dụng tăng cường số lượng receptor của LDL- C, tăng tổng

hợp HDL-C, tăng sự thải acid mật qua phân

Vitamin E, vitamin C và betacaroten (tiền chất của vitamin A): có tác dụng

chống oxy hoá mạnh Người ta cho rằng các chất chống oxy hoá có thể hữu ích trong

dự phòng VXĐM, nhưng không làm thay đổi được những tổn thương đã hình thành

Các acid béo không bão hòa omega-3: Được chiết từ cá biển, có tác dụng

giảm TG, VLDL là chính Thuốc ít tác dụng phụ

Hầu hết bệnh nhân tăng TC máu, thuốc được chọn đầu tiên là HMG-CoAreductase inhibitors, vì giảm LDL-C có hiệu quả nhất Gemfibrozil (Lopid) hoặcnicotinic acid là những thuốc được chọn cho bệnh nhân tăng TG máu [45]

1.3.2 Y học cổ truyền điều trị đái tháo đường và rối loạn lipid máu

1.3.2.1 Điều trị chứng tiêu khát

Căn cứ vào cơ chế phát bệnh trên cơ bản do âm hư sinh nội nhiệt, nội nhiệt làngọn là tiêu, âm hư là gốc là bản, do đó đối với bệnh nhân trên phương diện điều trịbằng thuốc dựa vào 2 nguyên tắc chính là "Bổ hư" thực chất là dưỡng âm Tam tiêuluận viết: "Chữa bệnh tiêu khát cần bổ cái hư của thận thủy, tả cái thực dương nhiệtcủa tâm hỏa, trừ cái táo nhiệt của trường vị, giúp cái hư suy của tân dịch trong cơ thểkhiến cho kinh mạch thông mà không kết đọng Tân dịch sinh ra mà không khô cạn,khí huyết lợi mà không hư thì bệnh khỏi Vậy chứng tiêu khát cần bổ âm hư, thanhtrừ nhiệt, ích khí, sinh tân, hoạt huyết, hóa ứ" [10][13]

1.3.2.2 Điều trị chứng đàm thấp:

- Nguyên tắc trị liệu: (1)Vì bệnh có đặc điểm "bản hư tiêu thực" cho nên trong

điều trị phải chú ý cả tiêu, cả bản (2) Phải chú trọng phép chữa đàm vì đàm thấp có vaitrò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh (3) Trị đàm phải chú ý nguyên tắc "trị đàm tiêntrị khí, khí thuận đàm tự tiêu" (Hải Thượng Lãn Ông - Y trung quan kiện) và trong trịđàm "nhất thiết không nên vét sạch đàm đi" "vì đàm vốn có sẵn từ lúc sơ sinh và cũng

là một vật để nuôi sống nữa" (Hải Thượng Lãn Ông) có nghĩa chỉ loại bỏ phần đàm dưthừa mà thôi [11] Gồm 3 phương pháp là hoá đàm, tiêu đàm và điều đàm Bệnh nhẹdùng hoá, bệnh nặng dùng tiêu, đàm ở một chỗ không ra phải dùng phép điều đàm

Vì đàm ở hội chứng RLLPM là vô hình, lưu hành và ứ đọng ở huyết mạch nên khidùng phép hoá đàm để điều trị nguyên nhân sinh ra đàm, làm cho đàm tự hết chứkhông dùng đến phép tiêu và điều đàm [22]

- Các phương pháp điều trị cơ bản: có 9 phương pháp [13].

+ Hoạt huyết hoá ứ: Tăng cường lưu thông huyết dịch trong mạch máu

Các vị thường dùng: hồng hoa, xuyên khung, xích thược, đan sâm

+ Tư âm dưỡng huyết: dùng độc vị hà thủ ô Cho những trường hợp: cơ thể

gầy, lưỡi đỏ, mặt đỏ, hồi hộp, ù tai, mạch tế

+ Trừ đàm hoá trọc: Những trường hợp: Béo bệu, thích ăn mỡ, ngọt, váng đầu,

tức ngực, khó thở, đoản hơi, tê mỏi tay chân, lưỡi bệu nhớt, mạch huyền hoạt Phépchữa là kiện tỳ, hoá đàm, trừ thấp Dùng bài “Nhị trần thang” hoặc “Bạch kim hoàn”

+ Thư can bình can: Những trường hợp do công năng sơ tiết của tạng can

bị ảnh hưởng, khí uất trệ làm công năng vận hoá của tỳ bị ảnh hưởng Phép chữa

là thanh can giải nhiệt thì dùng bài “Thảo quyết minh thang” Điều lý can tỳ thìdùng bài “Giảm mỡ thang”

+ Lợi thuỷ thẩm thấp: Khi công năng của ba tạng tỳ, phế, thận bị rối loạn làm

cho thuỷ dịch ứ đọng ở tam tiêu, lâu ngày thanh trọc bất phân hoá mà thành đàm

sinh bệnh Dùng bài “Nhân truật thang”.

+ Thanh nhiệt giải độc: Đàm tích đọng lâu ngày hoá nhiệt.

Dùng viên “Cốt khí”, hoặc viên “Đại hoàng”

+ Ôn kinh thông dương: Dương khí bất túc, hàn tà hợp với đàm thấp làm cho

thuỷ dịch không lưu thông Phép chữa là ôn kinh thông dương Dùng bài “Bảo hoàhoàn” hoặc “Trầm hương bát vị tán”

+ Bổ ích nguyên khí: Tỳ khí hư nhược, công năng vận hoá thuỷ cốc của tỳ giảm

hoặc mất làm cho tân dịch tích tụ lại thành đàm trọc Dùng bài “Thất vị bạch truật tán”

+ Tiêu thực đạo trệ: Do ăn uống thái quá gây tích nhiệt kéo dài hoá đàm.

Dùng bài “Mạch an thang”

1.3.2.3 Thể bệnh kết hợp giữa chứng tiêu khát trên thể trạng đàm thấp

Trung y nội khoa chia tiêu khát thành 7 thể bệnh: (1)Táo nhiệt thương phế; (2)

Phế vị táo nhiệt; (3)Tỳ vị khí hư; 4)Thấp nhiệt trung trở; (5) Trường táo thương âm;(6) Can thận âm hư; (7) Âm dương lưỡng hư Trong đó, thể tỳ vị khí hư và thể thấpnhiệt trung trở có những biểu hiện trên lâm sàng cũng như nguyên nhân và cơ chếbệnh sinh theo YHCT tương ứng với chứng tiêu khát trên người bệnh có thể trạngđàm thấp [27][35][118]

chất tinh vi, mà ngừng trệ tạo thành đàm thấp Chất tinh vi thanh dưỡng không đượcđưa đến tứ chi để phân bố khắp cơ thể, nên người gầy yếu vô lực, khí hư, huyết hưdẫn đến lượt nhợt rêu trắng, mạch tế nhược.

+ Pháp điều trị: Kiện tỳ, ít khí

+ Bài thuốc “thất vị bạch truật tán gia giảm” gồm nhân sâm, bắc mộc hương,cát căn, bạch truật, phục linh, cam thảo Gia giảm: ăn kém, đại tiện nhão nát giahoài sơn, liên nhục; khí hư nặng, tăng liều nhân sâm, gia hoàng kỳ, ngũ vị tử; khí âmlưỡng hư gia: sa sâm, ngọc trúc, hoàng tinh

* Thể thấp nhiệt trung trở.

+ Triệu chứng lâm sàng: Người bệnh miệng khát mà không muốn uống nướcnhiều, bụng đói mà ăn không nhiều, miệng thường nhờn dính, bụng luôn đầychướng, … rêu lưỡi vàng dày dính, mạch nhu hoãn

+ Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh: Khi mắc chứng tiêu khát kéo dài sẽ dẫnđến tỳ hư, sinh thấp, hóa nhiệt Hoặc ăn nhiều chất béo, ngọt mà sinh thấp hóa nhiệt,làm cho thấp nhiệt ôn kết ở tỳ vị làm khí có ở trung tiêu thăng giáng thất thường làmthấp trọc ngưng trệ lại mà hình thành đàm thấp ở người mắc chứng tiêu khát

+ Pháp điều trị: Thanh nhiệt, hóa thấp

+ Bài thuốc: "Hoàng cầm, Hoạt thạch thang gia giảm" gồm hoàng cầm, phụclinh, thông thảo, bạch đâu khấu, hoạt thạch, trư linh, đại phúc bì Gia giảm: Nhiệtnặng, khai nhiều gia: Thiên hoa phấn, mạch môn, cát căn; Thấp nặng mà bụngchướng đầy gia: hoắc hương, sa nhân, bắc mộc hương; Ngực sườn, đầy tức, đâuđầu, chóng mặt biểu hiện can uất, gia: sài hồ, chỉ thực, bạch thược, cát căn

1.4 CÁC MÔ HÌNH GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRÊN THỰC NGHIỆM

Mô hình gây ĐTĐ thực nghiệm trên động vật được xây dựng dựa trên cơ sởnghiên cứu về cơ chế bệnh nguyên, bệnh sinh của bệnh ĐTĐ Xây dựng mô hìnhtrên thực nghiệm giúp chúng ta nghiên cứu sâu hơn về cơ chế bệnh sinh bệnhnguyên của ĐTĐ, đánh giá tác dụng dược lý của các loại thuốc điều trị và tìm hiểucác cơ chế tác dụng của chúng Trên thực nghiệm người ta đã xây dựng các mô hìnhĐTĐ mô phỏng hai týp ĐTĐ chính hay gặp ở người

1.4.1 Mô hình gây đái tháo đường thực nghiệm týp 1

Đặc điểm ĐTĐ týp 1 là sự thiếu hụt tuyệt đối insulin do tổn thương tế bào βtuyến tuỵ Để gây mô hình ĐTĐ týp 1 ở động vật thực nghiệm, người ta sử dùngcác hoá chất gây phá huỷ tế bào β tuyến tuỵ Hai thuốc thường được sử dụng làalloxan và streptozotocin (STZ) Alloxan được sử dụng gây ĐTĐ týp 1 đầu tiên vàonăm 1943 [82] STZ được Rakieten và CS gây ĐTĐ đầu tiên năm 1963 [65] Dohoạt tính của alloxan không ổn định, hiệu quả gây ĐTĐ không cao nên những nămgần đây các nhà khoa học trên thế giới thường dùng STZ để gây ĐTĐ týp 1 trênđộng vật thực nghiệm [57][80][82]

Để gây ĐTĐ týp 1 bằng STZ, các nhà khoa học dùng các liều thấp nhiềungày (liều dưới mức gây ĐTĐ), đối với chuột cống trắng có thể dùng nhiều liều 20-30mg/kg thể trọng/ngày [63][80][82]

1.4.2 Mô hình gây đái tháo đường týp 2

- Bằng chọn lọc tự nhiên: Một số loài động vật, đặc biệt loài gặm nhấm xuấthiện tăng glucose máu không thường xuyên, rối loạn dung nạp glucose, ĐTĐ týp 2

tự phát như các chủng: chuột cống GK (Gotokakizaki), chuột cống ZDF (ZuckerDiabectic Fatty), chuột nhắt chủng KK-Ay, chuột nhắt Db/Db…

- Bằng chế độ ăn kết hợp với thuốc: Chuột được nuôi bằng chế độ ăn giàulipid gây béo phì, RLLPM sau đó tiêm STZ với các liều từ 50-100mg/kg thể trọngmột liều duy nhất Bằng phương pháp này gây được mô hình ĐTĐ týp 2 trên độngvật thực nghiệm [102]

1.4.3 Streptozotocin và các mô hình gây ĐTĐ trên động vật thực nghiệm

STZ có tên hoá học là 2deoxy-2 (3methyl-3nitrosoureido)- D-glucopyranose,được phân lập lần đầu năm 1960 từ Streptozotocin achromogenes (là kháng sinh cókhả năng tiêu u và gây ĐTĐ) [57][65] STZ có cấu trúc gần giống glucose và gâyđộc chọn lọc lên tế bào β tiểu đảo tụy thông qua protein vận chuyển glucose(GLUT2) Sau khi xâm nhập vào tế bào, STZ sẽ tách thành 2 phần là glucose vàmethylnitrosourea Methylnitrosourea là tác nhân alkyl hóa mạnh gây biến đổi cấutrúc phân tử và bẻ gãy sợi DNA, ức chế sự sao chép DNA do đó ức chế sự nhân lêncủa tế bào β, cuối cùng phá hủy tế bào β gây ra tình trạng ĐTĐ [107] Về phươngdiện mô bệnh học, tế bào β bị mất hạt, thậm chí hoại tử Mức độ nghiêm trọng của

bệnh phụ thuộc vào liều STZ Do đó, thông qua việc lựa chọn liều STZ, có thể gâyđược những mô hình ĐTĐ tương tự ĐTĐ týp 1 hoặc týp 2 [107]

Phương pháp dùng STZ liều cao một lần duy nhất gây tăng glucose máu sớm(48-72 h sau tiêm), có thể do tác dụng phá huỷ ồ ạt của tế bào β đảo tuỵ Trong khi

đó, dùng STZ nhiều liều thấp thì sự tăng glucose máu xuất hiện từ từ và có sự thâmnhiễm tế bào lympho ở đảo tuỵ (viêm đảo tuỵ) Vì vậy phương pháp dùng STZ nhiềuliều thấp dường như có cơ chế bệnh sinh giống ĐTĐ týp 1 ở người [57]

Trong những năm gần đây, STZ được các nhà khoa học trên thế giới và Việtnam dùng gây ĐTĐ trên thực nghiệm Năm 2000, Reed M.J và cộng sự đã tạo ra môhình động vật ĐTĐ týp 2 ở chuột cống trắng bằng cách tiêm STZ cho chuột đượcnuôi dưỡng bằng chế độ ăn giàu chất béo gây béo phì [98] Theo tác giả mô hình này

mô phỏng được quá trình hình thành bệnh ĐTĐ týp 2, phản ánh được thực trạng cácchuyển hoá của bệnh ĐTĐ týp 2 ở người, thích hợp cho các nghiên cứu [80]

Ở Việt Nam, Đào Văn Phan và cộng sự đã áp dụng thành công từ mô hìnhgây ĐTĐ thực nghiệm ở chuột của Reed M.J.và cộng sự, có thay đổi phù hợp vớichủng chuột cống và điều kiện của Việt Nam [40][41][42][43]

Đến nay đã có nhiều tác giả [23][24] [25][26][54] đã áp dụng mô hình dùngSTZ gây ĐTĐ týp 2 trên chuột cống trắng chủng Ratus norvegicus nuôi dưỡng bằngchế độ ăn giàu lipid và gần đây nhất là các tác giả Trần Thị Chi Mai, Nguyễn Thị

Hà năm 2007 nghiên cứu tác dụng của polyphenol chè xanh [33]; Nguyễn QuangTrung, Phạm Thiện Ngọc năm 2008 nghiên cứu tác dụng tác dụng của bột chiết ládâu [50] và Đỗ Thị Nguyệt Quế năm 2013 nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyếtcủa rễ cây Chóc máu Nam (Salacia cochinchinensis L., Celastraceae) [48]

1.5 XUẤT XỨ BÀI THUỐC VÀ TỔNG QUAN CÁC VỊ THUỐC

1.5.1 Xuất xứ bài thuốc nghiên cứu

Cấu tạo bài thuốc nghiên cứu gồm các vị :

+ Đan sâm: 8g + Hoàng liên: 04g + Ích trí nhân: 4g

+ Hà thủ ô đỏ: 8g + Sơn tra: 6g + Thiên hoa phấn: 8g

+ Hoàng tinh: 4 g + Ngưu tất: 6g + Linh chi: 8g

+ Trạch tả: 8g + Sinh hoàng kỳ: 8g

- Xuất xứ: Bài thuốc nghiên cứu xuất phát từ bài thuốc nghiệm phương "Giáng

chỉ thang" được trích từ cuốn “Thiên gia diệu phương” thành phần gồm: Đan sâm,hoàng tinh, hà thủ ô đỏ, trạch tả, sơn tra dùng điều trị chứng đàm trệ [32] và đượccấu trúc gia thêm các vị: sinh hoàng kỳ, linh chi, thiên hoa phấn, hoàng liên, ngưutất, trị chứng tiêu khát (đái tháo đường) và ích trí nhân để ôn bổ tì vị

Bài thuốc đã được sử dụng nhiều dưới dạng thuốc thang để điều trị bệnh nhânđái tháo đường có rối loạn lipid máu Bài thuốc có tác dụng táo thấp hoá đàm, kiện

tỳ ích vị, hoạt huyết tiêu thực để điều trị chứng đàm thấp tích tụ lâu ngày thượngnghịch lên gây đau đầu, chóng mặt, ngực đầy tức, tê mỏi tay chân, người nặng nềmệt mỏi rêu lưỡi trắng nhờn, lưỡi bè nhớt, mạch hoạt hoặc huyền hoạt (chứng tiêukhát có đàm thấp)

Cấu tạo bài thuốc công bổ kiêm tả, lấy bổ làm chính Quân gồm các vị bổ:Hoàng kỳ (bổ khí), Hà Thủ Ô (bổ huyết), Hoàng tinh, Thiên hoa phấn (bổ âm, sinhtân) Thần gồm các vị tả: Ngưu tất, Đan sâm (hoạt huyết), Hoàng liên (thanh nhiệthoá thấp) Tá và sứ gồm các vị: Sơn tra tác dụng tiêu tích trệ, hoá đàm, thấp ứ trệ,giải độc; Ích trí nhân tác dụng điều hoà ích vị, ôn ấm tỳ vị, giảm bớt tính lạnh củacác vị thuốc khác

1.5.2 Một số nghiên cứu liên quan đến bài thuốc nghiên cứu

+ Năm 2006, nghiên cứu tác dụng điều trị RLLPM của thuốc cốm GCL(Giáng chỉ thang gia vị: Đan sâm, Ngưu tất, Hoàng tinh, Sơn tra, Hà thủ ô, Linh chi,Trạch tả) làm giảm TC, TG, LDL-C và tăng HDL- C [21]

+ Năm 2011, nghiên cứu trên 30 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện cóRLLPM bằng bài thuốc “Giáng chỉ thang gia vị”: Nhân sâm, Đan sâm, Hoàng liên,

Hà thủ ô, Trạch tả, Sơn tra, Ngưu tất, Thiên hoa phấn, Hoàng Tinh, Sinh hoàng kỳkết quả giảm TC, TG, LDL-C, glucose máu, tăng HDL-C [51]

1.5.3 Sơ bộ về các vị thuốc của bài thuốc

1.5.3.1 Đan sâm

- Tên khoa học: Radix Salviae multiorrhiza [6][31][60].

- Bộ phận dùng: Rễ phơi khô hay sấy khô của cây Đan sâm (Salviae

multiorrhiza Bunge) thuộc họ Hoa môi (Labiatae)

- Tính vị quy kinh: Vị đắng hơi hàn.Vào kinh tâm, can, tâm bào lạc

- Tác dụng: Khứ ứ, chỉ thống, hoạt huyết, thông kinh, thanh tâm, trừ phiền.

- Liều dùng: 6-12g/ ngày dạng thuốc sắc hoặc hoàn tán bột uống Thanh tâm

trừ nhiệt thì dùng sống, điều hoà tâm khí thì sao với mật và rượu.

- Thành phần hoá học: Các dẫn chất có nhóm ceton (tansinon I, tansinon II,

tansinon III) và chất tinh thể màu vàng cryptotanshinon, isocryptotanshinon,methyl-tanshinon Ngoài ra còn có acid lactic, phenol, vitamin E [60][91]

- Tác dụng dược lý: Giãn mạch vành, tăng lưu lượng máu động mạch vành,

cải thiện chức năng tim Cải thiện tuần hoàn ngoại vi, chống đông máu, hạ huyết áp,giảm TG của gan và máu, kháng khuẩn, an thần, chống oxy hoá, ức chế sự phát triểncủa tế bào ung thư trên chuột thực nghiệm, giảm đường máu [60][91]

1.5.3.2 Hà Thủ ô đỏ

- Tên khoa học: Radix Fallopiae multiflorae [6][31]

- Tên khác: Thủ ô, giao đằng, địa tinh Là rễ củ phơi khô của cây Hà thủ ô

(Polygonum multiflorum Thunb) Hà thủ ô thuộc họ Rau răm (Polygonaceae).

- Tính vị quy kinh: Vị đắng chát, tính ấm Vào 2 kinh can, thận

- Tác dụng: bổ can thận, tư âm dưỡng huyết, giải độc chống viêm nhuận tràng

thông tiện Dùng 20-40g/ ngày dạng thuốc sắc hoặc hoàn tán bột uống

- Thành phần hoá học: Thân rễ Hà thủ ô chứa antranoid, trong đó có emodin,

chrysophanol, rhein, physcion; protid, tinh bột, lipid, chất vô cơ, lecitin, rhaponticin(rhapontin, ponticin); 2,3,5,4 tetrahydroxytibene -2-O-b-D-glucoside; Tanin

- Tác dụng dược lý: Hạ TC máu, làm giảm hấp thu cholesterol của ruột,

phòng chống và giảm nhẹ VXĐM (thành phần lecithin) Làm chậm nhịp tim, tăngnhẹ lưu lượng máu động mạch vành Tác dụng nhuận tràng do dẫn chấtoxymethylanthraquinone làm tăng nhu động ruột, kháng khuẩn và virus

1.5.3.3 Hoàng tinh

- Tên khoa học: Rhizoma Polygonati [6][31].

- Bộ phận dùng: Là thân rễ, củ cây hoàng tinh (cây cơm nếp) Polygonatum

kingianum Coll et Hemsl., thuộc họ Hành tỏi (Liliaceae).

- Tính vị quy kinh: Vị ngọt, tính bình.Vào 3 kinh tỳ, phế, vị Tác dụng bổ tỳ,

nhuận phế, sinh tân, trị tỳ vị hư nhược, phế khí hư sinh ho, tiêu khát Dùng 12-20g/ngày dưới dạng thuốc sắc hoặc hoàn tán bột uống

- Thành phần hoá học: Chất nhày, tinh bột và đường

- Tác dụng dược lý: Hạ glucose máu, hạ huyết áp

1.5.3.4 Trạch tả:

- Tên khoa học: Rhizoma Alismatis [6][31]

- Bộ phận dùng: Là củ của cây trạch tả (Alisma plantago aquatica L Var.

Orientalis Samuelsson), thuộc họ Trạch tả (Alismataceae)

- Tính vị quy kinh: Vị ngọt, tính hàn Vào các kinh can thận bàng quang

- Tác dụng: Lợi thuỷ thẩm thấp, thanh nhiệt dùng chữa các bệnh tiểu tiện khó

khăn, đái buốt đái rắt, phù thũng Thanh thấp nhiệt ở đại tràng, chữa ỉa chảy Thanhthấp nhiệt ở can, trị đau đầu hoa mắt chóng mặt Ích khí, dưỡng ngũ tạng Liều dùng4-12g/ ngày dưới dạng thuốc sắc hoặc hoàn tán bột uống

- Thành phần hoá học: Tinh dầu, chất nhựa 7%, protid, tinh bột 23%.

- Tác dụng dược lý: Hạ đường huyết, hạ huyết áp, lợi tiểu và hạ thấp lượng

ure và cholesterol trong máu

1.5.3.5 Sơn tra:

- Tên khoa học: Fructus Crataegi sp [6][31].

- Bộ phận dùng: Là quả chín thái mỏng phơi khô của cây Bắc sơn tra

(Crataegus pinnatifida Bunge var major N.E.Br) hoặc Nam Sơn tra (Crataegus

cuneata Sieb et Zucc.), thuộc họ Hoa hồng (Rosaceae).

- Tính vị quy kinh: Vị chua, ngọt ấm, tính bình, không độc, vào kinh tỳ vị, can

- Tác dụng: Tiêu tích trệ, hoá đàm, thấp ứ trệ, giải độc Liều dùng 12 - 20 g/

ngày dạng thuốc sắc hoặc hoàn tán bột uống

- Thành phần hoá học: acid citric, acid tactric, vitamin C, hydrat carbon, protid.

- Tác dụng dược lý: Tăng sự co bóp cơ tim, làm giảm sự kích thích cơ tim,

tăng tuần hoàn ở mạch máu tim và mạch máu não, tăng độ nhạy của tim với tácdụng của các glucosid trợ tim, tác dụng hạ CT, TG,  LP [6][31]

1.5.3.6 Ngưu tất:

- Tên khoa học: Radix Archiranthis bidentae [6][31][92].

- Bộ phận dùng: Dùng rễ của cây ngưu tất (Achyranthes bidentata Blume.),

thuộc họ Dền (Amarantheceae)

- Tính vị quy kinh: đắng, chua, bình vào kinh can thận.Tác dụng hoạt huyết

điều kinh, chữa đau lưng, đau khớp Liều dùng: 6-12g/ ngày dưới dạng thuốc sắchoặc hoàn tán bột uống Người có thai không dùng được

- Thành phần hoá học: saponin, ecdysteron, inokosteron, muối kali.

- Tác dụng dược lý: Cường tim, hạ áp, tăng lưu lượng máu mạch vành, giãn

mạch và chống loạn nhịp tim Làm hạ lipid máu rõ rệt và làm giảm VXĐM, cơ chế

chủ yếu là do thuốc có tác dụng tăng nhanh bài tiết cholesterol chứ không phảichống hấp thu cholesterol [92]

1.5.3.7 Hoàng kỳ

- Tên khoa học: Radix Astagali [6][31][59][92].

- Bộ phận dùng: Hoàng kỳ là rễ cây Hoàng kỳ (Astragalus membranacuis

Fish.), thuộc họ Đậu (Fabaceae)

- Tính vị, quy kinh: vị ngọt, tính ấm, vào kinh tỳ, phế Hoàng kỳ ôn dưỡng tỳ

dương kiêm bổ vệ khí, thiên về bổ chân dương của ngũ tạng, cầm mồ hôi, lợi niệu, tiêuviêm Trừ tiêu khát, sinh tân dùng cho người ĐTĐ Sinh cơ, hoạt huyết trừ ứ trệ trịđiều trị đau lưng và chân do khí huyết ứ Liều dùng 6g - 20g/ ngày

- Thành phần hoá học: Rễ Hoàng kỳ chứa saccharose, glucose, tinh bột, chất

nhầy, cholin, betain, nhiều loại acid amin, calycosin, astragaloside I-V, III

- Tác dụng dược lý: Tăng cường chức năng miễn dịch của cơ thể Thúc đẩy

chuyển hoá protid của huyết thanh và gan, giảm thoái hoá glycogen ở gan Tăng lực

co bóp của của tim bình thường, hạ huyết áp (do giãn mạch ngoại vi) Giảm proteinniệu, lợi tiểu, giảm phù và cải thiện trạng thái dinh dưỡng của cơ thể [59][92]

1.5.3.8 Thiên hoa phấn

- Tên khoa học: Radix Trichosanthis [6][31].

- Bộ phận: Rễ phơi hay sấy khô của cây Qua lâu (Trichosanthes kirilowii Maxim.) hoặc cây Song biên qua lâu (Trichosanthes rosthornii Harms.), thuộc

họ Bầu bí (Cucurbitaceae)

- Tính vị quy kinh: Vị ngọt, chua, tính lạnh, vào 3 kinh phế, vị và đại tràng.

Tác dụng: Sinh tân, chỉ khát, giáng hỏa, nhuận táo, bài thũng, tiêu thũng Chủ trịtiêu khát, sốt nóng, hoàng đản miệng khô Liều dùng 8-16g /ngày

- Thành phần hóa học: Trong rễ thiên hoa phấn có rất nhiều tinh bột Nghiên

cứu mới đây cho thấy trong thiên hoa phấn có chừng 1% chất saponozir

1.5.3.9 Hoàng liên

- Tên khoa học: Rhizoma Coptids [6][31][58][92]

- Bộ phận dùng: Thân rễ phơi khô của nhiều loài hoàng liên chân gà (như

Coptis quinquesecta, Coptis sinensis Franch., Coptis teeta Wall., Coptis teetoides C.Y.Cheng ), đều thuộc họ Mao lương (Ranunculaceae)