Luận án tiến sĩ giá trị của nghiệm pháp kích thích gonadotropin trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HUỲNH THỊ VŨ QUỲNH GIÁ TRỊ CỦA NGHIỆM PHÁP KÍCH THÍCH GONADOTROPIN TRONG CHẨN ĐỐN DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh - Năm 2017 GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - HUỲNH THỊ VŨ QUỲNH GIÁ TRỊ CỦA NGHIỆM PHÁP KÍCH THÍCH GONADOTROPIN TRONG CHẨN ĐỐN DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: NHI KHOA Mã số: 62.72.01.35 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS VŨ HUY TRỤ PGS.TS PHẠM THỊ MINH HỒNG TP Hồ Chí Minh - Năm 2017 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Huỳnh Thị Vũ Quỳnh ii MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ x MỞ ĐẦU MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương dậy 1.2 Dậy sớm 10 CHƯƠNG - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 Thiết kế nghiên cứu 44 2.2 Đối tượng nghiên cứu 44 2.3 Cách thức tiến hành nghiên cứu 44 2.4 Cách thu thập số liệu 49 2.5 Phương pháp xử lý số liệu 52 2.6 Khắc phục sai lệch 54 2.7 Vấn đề y đức 54 CHƯƠNG – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm dân số chung 58 3.2 Nguyên nhân DTS 68 3.3 Giá trị xét nghiệm FSH, LH, LH/FSH chẩn đoán DTS trung ương 71 3.4 Giá trị nghiệm pháp kích thích aGnRH chẩn đốn DTS trung ương 77 3.5 Giá trị chẩn đoán LH, FSH tỉ số LH/FSH vào thời điểm 30, 60, 120 phút sau kích thích 82 CHƯƠNG - BÀN LUẬN 89 iii 4.1 Đặc điểm dân số chung 90 4.2 Nguyên nhân DTS 113 4.3 Giá trị xét nghiệm FSH, LH, LH/FSH chẩn đoán DTS trung ương 122 4.4 Giá trị nghiệm pháp kích thích aGnRH chẩn đốn DTS trung ương 128 4.5 Giá trị chẩn đoán LH, FSH, tỉ số LH/FSH vào thời điểm 30, 60, 120 phút sau kích thích 138 4.6 Điểm mạnh đề tài 143 4.7 Điểm hạn chế đề tài: 144 KẾT LUẬN 145 KIẾN NGHỊ 147 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ x TÀI LIỆU THAM KHẢO xi PHỤ LỤC xxix iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Anh aGnRH Gonadotropin Releasing Hormone agonist ACTH Adrenal Corticotropin Hormone BMI Body Mass Index cAMP Cyclic Adenosine Monophosphate CRH Corticotropin Releasing Hormone dAP Diameter Anterior – Posterior DDT 1,1,1-trichloro-2,2-bis(4-chlorophenyl) ethane DHEA Dehydroepiandrosterone DHEAS Dehydroepiandrosterone Sulfate FSH Follicular Stimulationg Hormone GH-IGF1 Growth hormone – Insulin like Growth Factor GnRH Gonadotropin Releasing Hormone hCG human Chorionic Gonadotropin IMFA Immunofluorometric Assay IMRA Immunoradiometric Assay IMCA Immunochemiluminescence Assay LH Luteinizing Hormone MAS Mc Cune Albright Syndrome MRI Magnetic Resonance Imaging NHANES National Health and Nutrition Examination Survey TGF Transforming Growth Factor TSH Thyroid Stimulating Hormone SHBG Sex Hormone-Binding Globulin Tiếng việt DTS Dậy sớm ĐLC Độ lệch chuẩn GĐ Giai đoạn PT Phát triển TB Trung bình v BẢNG ĐỐI CHIẾU CÁC TỪ TIẾNG ANH TỪ TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT Adrenache Trưởng thành sớm tuyến thượng thận Adrenal Corticotropin Hormone Hormon hướng thượng thận Adrenal Pituitary Gonodal Axis Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận Arrhenoblastoma U nguyên bào buồng trứng nam hóa Body Mass Index Chỉ số khối thể Contrasexual Dị giới Corticotropin Releasing Hormone Hormon phóng thích Corticotropin Diameter Anterior – Posterior Đường kính trước sau tử cung Electrochemiluminescence Immunoassay Miễn dịch điện hóa phát quang Endocrine Disorder Chemical Hóa chất gây rối loạn nội tiết Follicular Stimulation Hormone Hormon kích thích nang Gain-of-function Mutation Đột biến đạt chức Germinoma U mầm Gonadotropin Dependent Precocious Dậy sớm phụ thuộc Gonadotropin Puberty Gonadotropin Independent Precocious Dậy sớm khơng phụ thuộc Gonadotropin Puberty Gonadotropin Releasing Hormone Hormon phóng thích Gonadotropin, Hamartoma U nghịch tạo Hispanic Gốc Tây Ban Nha Hypothalamus Pituitary Adrenal Axis Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục Immunochemiluminescence Assay Miễn dịch hóa phát quang Immunofluorometric Assay Miễn dịch huỳnh quang Immunoradiometric Assay Miễn dịch phóng xạ Isosexual Đồng giới Luteinizing Hormone Hormon hồng thể hóa vi Male-limited Precocious Puberty Dậy sớm nam có tính gia đình Magnetic Resonance Imaging Chụp cộng hưởng từ Mc Cune Albright Syndrome Hội chứng Mc Cune Albright Microadenoma Vi u tuyến yên National Health and Nutrition Nghiên cứu khảo sát tình trạng sức khỏe Examination Survey Dinh dưỡng quốc gia Premature Thelarche Tăng sinh tuyến vú đơn độc Sex Hormone Binding Globulin Globulin gắn kết với hormone sinh dục Tandem Mass Spectrometry Khối phổ liên tục Transforming Growth Factor Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng vii DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1:Tổng hợp thời điểm lấy máu nghiệm pháp kích thích GnRH .28 Bảng 2.1: Thời điểm lấy máu mẫu xét nghiệm 46 Bảng 2.2: Bảng liệt kê biến số 49 Bảng 3.1: Tiền bệnh lý hệ thần kinh trung ương (N = 584) 60 Bảng 3.2: Lý nhập viện theo chẩn đoán DTS nam 61 Bảng 3.3: Tỉ lệ phân phối triệu chứng tăng phát triển chiều cao nữ 63 Bảng 3.4: Thời gian trung bình xuất triệu chứng lâm sàng nữ 63 Bảng 3.5: Triệu chứng lâm sàng DTS nam 64 Bảng 3.7: So sánh cân nặng, chiều cao nhóm DTS (N = 584) 65 Bảng 3.8: Kết xét nghiệm cận lâm sàng ban đầu để chẩn đoán DTS 66 Bảng 3.9: Estradiol phân bố theo giai đoạn dậy nhóm DTS trung ương nữ 67 Bảng 3.10: So sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng DTS trung ương nam nữ 67 Bảng 3.11: Tỉ lệ bất thường MRI não bệnh nhân DTS trung ương 68 Bảng 3.12: Các nguyên nhân thực thể gây DTS trung ương 69 Bảng 3.13: So sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm DTS trung ương vơ có ngun nhân thực thể 69 Bảng 3.14: Phân tích hồi quy logistic đơn biến, yếu tố liên quan đến chẩn đoán DTS trung ương có nguyên nhân thực thể 70 Bảng 3.15: Phân tích hồi quy logistic đa biến, yếu tố liên quan đến chẩn đốn DTS trung ương có ngun nhân thực thể 71 Bảng 3.16: Mơ tả xét nghiệm tĩnh theo chẩn đốn DTS trung ương 72 Bảng 3.17: Các xét nghiệm tĩnh theo giai đoạn dậy 72 Bảng 3.18: So sánh giá trị chẩn đoán DTS trung ương LH LH thời điểm 73 viii Bảng 3.19: Độ nhạy, độ đặc hiệu, LR+, LR- LH 74 Bảng 3.20: So sánh giá trị chẩn đoán DTS trung ương FSH FSH thời điểm 74 Bảng 3.21: So sánh giá trị chẩn đoán DTS trung ương LH/FSH LH/FSH thời điểm 75 Bảng 3.22: Độ nhạy, độ đặc hiệu, LR+, LR- LH/FSH 76 Bảng 3.23: So sánh giá trị chẩn đoán LH nền, FSH tỉ số LH/FSH 77 Bảng 3.24: LH sau kích thích theo chẩn đoán DTS 78 Bảng 3.25: FSH sau kích thích theo chẩn đốn DTS 79 Bảng 3.26: LH/FSH sau kích thích theo chẩn đốn DTS 80 Bảng 3.27: Giá trị chẩn đoán LH đỉnh, FSH đỉnh tỉ số LH/FSH đỉnh sau kích thích 80 Bảng 3.28: Giá trị chẩn đoán LH đỉnh theo điểm cắt 81 Bảng 3.29: Giá trị chẩn đoán FSH đỉnh theo điểm cắt 82 Bảng 3.30: Giá trị chẩn đoán tỉ số LH/FSH đỉnh theo điểm cắt 82 Bảng 3.31: So sánh giá trị chẩn đoán LH 30, 60, 120 phút sau kích thích 82 Bảng 3.32: Giá trị chẩn đoán LH 30 theo điểm cắt 83 Bảng 3.33: So sánh giá trị chẩn đoán FSH 30, 60, 120 sau kích thích 84 Bảng 3.34: So sánh giá trị chẩn đoán tỉ số LH/FSH 30, 60, 120 phút sau kích thích 85 Bảng 3.35: So sánh giá trị chẩn đoán LH, FSH tỉ số LH/FSH 30 phút 86 Bảng 3.36: So sánh giá trị chẩn đoán LH đỉnh LH 30 phút 87 Bảng 3.37: So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu tiêu chuẩn chẩn đoán 88 Bảng 4.1: So sánh nồng độ estradiol máu trung bình qua nghiên cứu nhóm DTS trung ương 108 Bảng 4.2: Giá trị LH chẩn đoán DTS trung ương qua nghiên cứu 124 Bảng 4.3: Độ nhạy độ đặc hiệu FSH chẩn đoán DTS trung ương 127 Bảng 4.4: Giá trị tỉ số LH/FSH 128 xxviii 169 Teilmann PC, Jensen TK (2005), "Prevalence and incidence of precocious pubertal development in Denmark: an epidemiologic study based on national registries", Pediatrics, pp 116:1323 170 Teles MG, Bianco SD, Brito VN, Trarbach EB, Kuohung W, Xu S, et al (2008), "A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty", The New England Journal of Medicine, 358, pp 709-715 171 Wakoh TW (1956), "A case of Precocious puberty with epileptic seizure", Psychiatry and Clinical Neurosciences, pp 329-340 172 Wang R, Chon H, Lee S, Cheng Z, Hong SH, Yoon YH, et al (2016), "Highly Sensitive Detection of Hormone Estradiol E2 Using Surface-Enhanced Raman Scattering Based Immunoassays for the Clinical Diagnosis of Precocious Puberty", ACS Applied Materials & Interfaces, 8, pp 10665-10672 173 Wang Y (2002), "Is obesity associated with early sexual maturation? A comparison of the association in American boys versus girls", Pediatrics, 110, pp 903 174 Wang ZF, Li GJ (2012), "Value evaluation of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone in the diagnosis of precocious puberty in girls by ROC curve analysis", Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 14, pp 441-444 175 Yazdani P, Lin Y, Raman V, Haymond M (2012), "A single sample GnRHa stimulation test in the diagnosis of precocious puberty", International Journal of Pediatric Endocrinology, 2012, pp 1-6 176 Zhu M, Fu J, Liang L, Gong C, Xiong F, Liu G, et al (2013), "Epidemiologic study on current pubertal development in Chinese school-aged children", Journal of Zhejiang University, 42, pp 396-402 xxix PHỤ LỤC xxx PHỤ LỤC CÁC GIAI ĐOẠN DẬY THÌ THEO TANNER Giai Phát triển vú (bé gái) đoạn (tuổi) (tuổi) Khơng có Có nụ vú, Quầng vú Vài lơng /mơi lớn hay nhơ nở rộng (11) bìu (11,5) (bờ không phân biệt ) (12) (cả bé trai bé gái) Không sờ thấy tuyến vú Quầng vú & vú nở rộng Phát triển lông mu Phát triển quan sinh dục (bé trai) (tuổi) Tiền dậy Tinh hồn tăng kích thước bìu sậm màu (12) Lông lan lên vùng mu Dương vật tăng (12,5) kích thước (13) Quầng vú & núm vú nở Lông dạng người lớn rộng nhô lên (13) dày (13) Dương vật tinh hoàn tiếp tục tăng kích thước (14) Dương vật, bìu, Vú phát triển hồn tồn Lơng dạng người lớn (15) (14) tinh hoàn dạng trưởng thành (15) xxxi PHỤ LỤC PHÁC ĐỒ CẤP CỨU SỐC PHẢN VỆ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG - - - - - - Nguyên tắc: Ưu tiên: Adrenalin, Oxy, bù dịch Sau đó: Antihistamin, Corticoid Cụ thể: Tiếp cận theo A-B-C: + Ngưng tiếp xúc dị nguyên, nế u có + Nế u bênh ̣ nhân có khó thở khı́ phế quản nă ̣ng hoă ̣c thở không hiêụ quả: đă ̣t nô ̣i khı́ quản, cung cấp 100% Oxy Adrenalin 1‰ 0,01 ml/kg (tớ đa 0,3 ml) tiêm bắ p, lặp lại 15 phút Vị trí tiêm thường mặt trước bên 1/3 đùi Hoă ̣c Adrenalin 1‰0 (1 ml Adrenalin 1‰ pha ml NaCl 9‰) 0,1 ml/kg tiêm tıñ h ma ̣ch phút Sau Adrenalin TB và bù dich ̣ không hiê ̣u quả, dùng Adrenalin truyề n tıñ h ma ̣ch 0,1 - mcg/kg/phút trường hơ ̣p số c kéo dài; truyền liên tục tốt truyền ngắt quãng Nếu bệnh nhân tụt huyết áp sau tiêm Adrenalin: truyền Lactate Ringer NaCl 9‰ 20 ml/kg 10-20 phút, lặp lại huyết áp chưa ổn định kèm tư Trendelenburg (đầu thấp chân 300) Nếu bệnh nhân co thắt phế quản nặng: Salbutamol khí dung 0,15 mg/kg (tối thiểu 1,5 mg, tối đa mg) và/hoặc truyền tĩnh mạch 0,1-0,3 µg/kg/phút Antihistamin: + Antihistamin H1:  Diphenhydramin 1-2 mg/kg/6 (TB, TM), dùng 48 hoặc:  Pipolphen 50 mg/ống: mg/kg TM (tối đa 25 mg/lần) hoặc: + Antihistamin H2:  Cimetidin mg/kg (u, TB, TM) hoặc:  Ranitidin 1-2 mg/kg (u, TB, TM) Steroides: giảm tần suất độ nặng phản ứng pha trễ phản ứng phản vệ pha + Đường tĩnh mạch: cân nhắc có sốc hay co thắt phế quản nặng, dùng 2448  Hydrocortisone mg/kg/4-6 Methylprednisolon 1-2 mg/kg/4-6 + Đường uống: Prednisone 1-2 mg/kg/ngày Lưu ý: theo dõi dấu hiệu sinh tồn liên tục “Nguồn: Phác đồ điều trị Nhi Khoa 2016 - Bệnh viện Nhi Đồng xxxii PHỤ LỤC BẢNG ĐỐI CHIẾU KÍCH THƯỚC DƯƠNG VẬT THEO TUỔI Tuổi Trung bình ± SD (cm) -2,5 SD (cm) 30 tuần 2,5 ± 0,4 1,5 34 tuần 3,0 ± 0,4 2,0 Đủ tháng 3,5 ± 0,4 2,5 0-5 tháng 3,9 ± 0,8 1,9 6-12 tháng 4,3 ± 0,8 2.3 1-2 tuổi 4,7 ± 0,8 2,6 2-3 tuổi 5,1 ± 0,9 2,9 3-4 tuổi 5,5 ± 0,9 3,3 4-5 tuổi 5,7 ± 0,9 3,5 5-6 tuổi 6,0 ± 0,9 3,8 6-7 tuổi 6,1 ± 0,9 3,9 7-8 tuổi 6,2 ± 1,0 3,7 8-9 tuổi 6,3 ± 1,0 3,8 9-10 tuổi 6,3 ± 1,0 3,8 10-11 tuổi 6,4 ± 1,1 3,7 Trưởng thành 13,3 ± 1,6 9,3 Lúc sinh “Nguồn: Cohee L., 2017” [51] xxxiii PHỤ LỤC Bảng kích thước tinh hồn theo giai đoạn dậy Giai đoạn Tanner Chiều dài (cm) (Trung bình ± SD) Thể tích (ml) I ± 2,5 II 2,7 ± 0,7 III 3,4 ± 0,8 10 IV 4,1 ± 20 V ± 0,5 29 “Nguồn: Cohee L., 2017” [51] xxxiv PHỤ LỤC BẢNG PHÂN LOẠI DINH DƯỠNG THEO BMI CHO TRẺ DƯỚI TUỔI THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI Chỉ số Z-score Đánh giá 3SD Trẻ béo phì BẢNG PHÂN LOẠI DINH DƯỠNG CHO TRẺ TỪ ĐẾN 19 TUỔI TRỞ LÊN THEO TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI Chỉ số Z-score Đánh giá 2SD Trẻ béo phì “Nguồn: Tổ chức Y Tế Thế Giới, 2017” xxxv PHỤ LỤC MỘT SỐ HÌNH ẢNH TUỔI XƯƠNG THEO ATLAS CỦA GREULICH VÀ PYLE Tuổi xương nữ, tuổi Nữ tuổi tháng Tuổi xương nữ 3,5 tuổi Nữ tuổi xxxvi MỘT SỐ HÌNH ẢNH LÂM SÀNG VÀ TUỔI XƯƠNG BỆNH NHÂN DẬY THÌ SỚM Bệnh nhân nữ tuổi, nhập viện vú to, chẩn đoán DTS ngoại biên hội chứng MAS Hình 1: triệu chứng vú to, Tanner III Hình 2: dát cà phê sữa da Hình 3: tuổi xương 11 tuổi xxxvii PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Tên: Giới: nam □ nữ □ Địa chỉ: _ Số điện thoại: _ Ngày sinh: Ngày nhập viện: _ Số hồ sơ: _ Lý nhập viện: Tiền căn: Tiền bệnh lý hệ thần kinh trung ương: có □ (cụ thể) khơng □ Tiền gia đình có người dậy sớm có □ khơng □ Tiền tiếp xúc với hormone sinh dục ngoại sinh Tuổi có kinh mẹ: Chiều cao bố (cm) Chiều cao mẹ (cm) Khám lâm sàng: Cân nặng (kg) Chiều cao (cm) Nữ: Vú phát triển có □ khơng □ Thời điểm _tháng không □ Lơng mu: có □ Thời điểm _tháng Lơng nách: có □ khơng □ Thời điểm _tháng Tinh hồn lớn có □ khơng □ Thời điểm _tháng Dương vật lớn có □ khơng □ Thời điểm _tháng Mụn: có □ khơng □ Thời điểm _tháng Rậm lơng: có □ khơng □ Thời điểm _tháng không □ Kinh nguyệt có □ Thời điểm _tháng khơng □ Huyết trắng có □ Thời điểm _tháng □ □ □ không ghi nhận Tăng vận tốc PT CC có khơng Thời điểm _tháng Triệu chứng thần kinh có □ (cụ thể………….) không □ Thời điểm _tháng Nam: Tinh hồn lớn có □ khơng □ Thời điểm _tháng Dương vật lớn có □ không □ Thời điểm _tháng Mụn: có □ khơng □ Thời điểm _tháng Lơng mu có □ khơng □ Thời điểm _tháng Lơng nách có □ khơng □ Thời điểm _tháng có □ Vỡ giọng: không □ Thời điểm _tháng có □ Phát triển bắp khơng □ Thời điểm _tháng có □ Xuất tinh khơng □ Thời điểm _tháng Tăng vận tốc PT CC có □ khơng □ khơng ghi nhận □ Thời điểm _tháng Cận lâm sàng: Tuổi xương: Siêu âm bụng: Tử cung: dAP Thể tích Nội mạc xxxviii Buồng trứng: Thể tích Nang buồng trứng có □ khơng □ Nếu có nang buồng trướng: bên: □ bên □ Kích thước: Tính chất nang: Bất thường khác X Quang xương dài CT bụng: MRI tuyến yên FSH nền: _ mUI/ml LH nền: mUI/ml Estradiol nền: _ pg/ml Testosteron nền: _ ng/dl 17 OH Progesteron hCG FT4 TSH Test kích thích aGnRH 30 60 120 FSH LH LH / FSH Estradiol (nữ) Tesosteron (nam) Tác dụng phụ Diphereline Chẩn đốn: 1) Dậy sớm trung ương 2) Dậy sớm ngoại biên 3) Dậy sớm phần có □ (cụ thể) □ □ □ khơng □ xxxix PHỤ LỤC BẢN THÔNG TIN DÀNH CHO ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên nghiên cứu: Giá trị nghiệm pháp kích thích Gonadotropin chẩn đốn dậy sớm trung ương Nhà tài trợ: Khơng Nghiên cứu viên chính: Đơn vị chủ trì: (Bản Thơng tin dành cho đối tượng nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiên cứu cần phải có thơng tin Có thể có thêm thơng tin khác, tùy theo nghiên cứu) I.THƠNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU Mục đích tiến hành nghiên cứu • Vì nghiên cứu tiến hành? Dậy sớm ngày phổ biến Dậy sớm bé gái dẫn đến nhiều vấn đề khác nhau, rối loạn hành vi ứng xử, vấn đề tâm lý, lạm dụng tình dục, có thai sớm, giới hạn phát triển chiều cao… Trẻ em dậy sớm dễ tổn thương tâm lý thay đổi thể chất nội tiết tố mà chúng cịn q nhỏ để hiểu thích ứng với thay đổi Trẻ bị trêu chọc bạn, khác biệt thể chất Cả hai giới, thường gặp nam so với nữ, tăng ham muốn tình dục sớm dẫn đến tăng thủ dâm hành vi tình dục khơng phù hợp độ tuổi trẻ Bé gái với tiền sử dậy sớm có khuynh hướng bắt đầu hoạt động tình dục sớm Ngồi ra, dậy sớm làm giới hạn tiềm phát triển chiều cao trẻ sau trưởng thành Vì lý đó, dậy sớm trẻ cần chẩn đốn điều trị kịp lúc Các triệu chứng lâm sàng dậy khơng đồng nghĩa với tình trạng dậy sớm thực sự, cần thiết phải xác định bệnh nhân cần đánh giá khả diễn tiến thành tình trạng dậy sớm thực (dậy sớm trung ương) Chẩn đốn dậy sớm thật chứng minh hoạt hóa trục hạ đồi – tuyến yên - tuyến sinh dục sớm tuổi dậy bình thường trẻ Tuy nhiên, khó để định lượng trực tiếp nội tiết tố phóng thích Gonadotropin (Gonadotropin releasing hormon: GnRH), chẩn đoán chủ yếu dựa vào định lượng nồng độ gonadotropin (LH FSH) hormon sinh dục máu Phương pháp chuẩn để xác định hoạt hóa trục hạ đồi tuyến yên đánh giá đáp ứng gonadotropin với GnRH chất đồng vận với GnRH Hiện nay, việc sử dụng chất đồng vận GnRH để thực nghiệm pháp kích thích Gonadotropin cịn có khác vùng giới, việc lựa chọn thuốc ngưỡng (cut off) để chẩn đốn dậy sớm trung ương khác Tại Việt Nam, bước đầu sử dụng chất đồng vận GnRH (Triptorelin) để thực nghiệm pháp kích thích Gonadotropin Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu để đánh giá nghiệm pháp giá trị chẩn đoán, thời điểm tối ưu để lấy máu xét nghiệm, giá trị việc theo dõi điều trị dậy sớm… Trên giới, có nhiều nghiên cứu dậy sớm trẻ em kết khơng giống Tại Việt Nam, lĩnh vực nghiên cứu dậy sớm trẻ em cịn Vì vậy, thực nghiên cứu nhằm khảo sát giá trị nghiệm pháp kích thích GnRH việc chẩn đốn theo dõi điều trị dậy sớm, kết điều trị dậy sớm trẻ em bệnh viện Nhi Đồng Nghiên cứu giúp có nhìn tổng qt ban đầu tình hình chẩn đốn điều trị dậy sớm trẻ em Việt Nam Kết khảo sát giá trị nghiệm pháp kích thích Gonadotropin giúp xem xét lại thời điểm lấy máu xét nghiệm để hạn chế lấy máu bệnh nhân hạn chế tốn kém, đồng thời chọn ngưỡng chẩn đoán tốt để chẩn đốn dậy sớm thật (dậy sớm trung ương) xl • Nghiên cứu tiến hành nào? khoảng thời gian tiến hành, tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ, số người tham gia vào nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang, cách chọn mẫu thuận lợi - Đối tượng nghiên cứu: tất bệnh nhân chẩn đốn dậy sớm nhập bệnh viện NĐ2 từ 2010-2016 1.1 Tiêu chí đưa vào: Tất trẻ chẩn đốn dậy sớm bệnh viện Nhi đồng II TP HCM từ 20102016 thỏa mãn tiêu chuẩn chẩn đoán dậy sớm Được làm đầy đủ xét nghiệm theo bệnh án nghiên cứu Tiêu chuẩn chẩn đoán dậy sớm:  Phát triển đặc tính sinh dục thứ phát (vú, lơng mu, lơng nách, kinh nguyệt, tinh hồn, dương vật tăng kích thước…) trước tuổi trẻ nữ trước tuổi trẻ nam 1.2 Tiêu chí loại ra: Hồ sơ bệnh án không thu thập đầy đủ thông tin theo bệnh án nghiên cứu DTS tăng sinh tuyến thượng thận bẩm sinh suy tuyến giáp Cỡ mẫu: 457 trường hợp Cách thu thập số liệu: Hồi cứu hồ sơ bệnh án, chọn trường hợp thỏa tiêu chí chọn mẫu ghi đầy đủ số liệu hồ sơ vào phiếu thu thập thông tin Bệnh nhân tiền cứu, đồng ý tham gia nghiên cứu khám làm xét nghiệm theo lưu đồ số liệu thu thập dựa theo phiếu thu thập thơng tin • Bản chất mức độ tham gia người tham gia nghiên cứu gì? Nghiên cứu hồi cứu thơng tin hồ sơ bệnh án Các xét nghiệm thủ thuật cần thiết thực bệnh nhân dựa phác đồ điều trị bệnh viện Nhi Đồng 2, giải thích đồng ý bệnh nhân trước tiến hành làm (theo quy định bệnh viện) Nghiên cứu tiền cứu: xét nghiệm chẩn đoán nằm phác đồ khoa xli Trẻ có triệu chứng lâm sàng DTS (vú to, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn, tăng kích thước tinh hồn, dương vật nam ±tăng tốc độ phát triển chiều cao Hỏi bệnh sử khám lâm sàng tìm dấu hiệu dậy thìphân độ dậy theo Tanner tìm dấu hiệu gợi ý nguyên nhân Giải thích ký giấy đồng ý tham gia nghiên cứu Xét nghiệm FSH, LH, Estrogen (nữ) Testosteron (nam) Estrogen Testosterone (DTS dị giới), hCG, TSH, 17-OH Progesteron (đối với trẻ nam nữ có dấu hiệu nam hóa) X Quang bàn tay trái để xác định tuổi xương Nghiệm pháp kích thích Gonadotropin GnRH Siêu âm bụng chậu đánh giá tử cung, buồng trứng, tuyến thương thận nữ Siêu âm bìu, siêu âm bụng nam Nếu xét nghiệm hCG, 17- hCG, 17-OH Progesteron, TSH lâm sàng nghi ngờ hội chứng MASlàm xét nghiệm chuyên sâu tìm nguyên nhân hCG, AFP máu, xét nghiệm hình ảnh học : nghi u tế bào mầm 17-OH Progesteron, Cortisol, Ion đồ: nghi tăng sinh thượng thận bẩm sinh FT4, TSH: nghi ngờ suy giáp FT4, TSH, Cortisol máu Chụp X Quang xương dài: nghi ngờ hội chứng MAS DTS phần DTS ngoại biên: DTS trung ương -Tiếp xúc hormone sinh dục ngoại sinh MRI não -Tăng sinh thượng thận bẩm sinh -Suy giáp -Hội chứng MAS -U, nang buồng trứng Bất thường: DTS có ngun nhân thực thể Bình thường: DTS trung ương vơ xlii Các nguy bất lợi • Liệu có nguy nào? Nghiên cứu có phần tiền cứu hồi cứu Bệnh nhân hồi cứu: mô tả dựa thông tin thu thập từ hồ sơ bệnh án nên không gây nguy cho bệnh nhân Bệnh nhân tiền cứu: bệnh nhân tiêm da Triptorelin 100 µg hãng IPSEN để thực nghiệm pháp kích thích Thuốc gây tác dụng phụ buồn nôn, nôn, ngứa, đỏ da sốc phản vệ số trường hợp Nghiệm pháp thực phòng cấp cứu Nếu xảy phản ứng phụ bệnh nhân xử trí theo phác đồ bệnh viện Bồi thường/điều trị có tổn thương liên quan đến nghiên cứu: Người liên hệ Huỳnh Thị Vũ Quỳnh – Số điện thoại: 0989 350 127 Sự tự nguyện tham gia • Người tham gia quyền tự định, không bị ép buộc tham gia • Người tham gia rút lui thời điểm mà không bị ảnh hưởng đến việc điều trị/chăm sóc mà họ đáng hưởng • Trong trường hợp người vị thành niên, suy giảm trí tuệ khả năng, việc lấy chấp thuận tham gia từ người đại diện hợp pháp Tính bảo mật • Cơng bố rõ việc mơ tả biện pháp để giữ đảm bảo tính bảo mật ghi liên quan đến người tham gia II CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tôi đọc hiểu thơng tin đây, có hội xem xét đặt câu hỏi thông tin liên quan đến nội dung nghiên cứu Tơi nói chuyện trực tiếp với nghiên cứu viên trả lời thỏa đáng tất câu hỏi Tôi nhận Bản Thông tin cho đối tượng nghiên cứu chấp thuận tham gia nghiêncứu Tôi tự nguyện đồng ý tham gia Chữ ký người tham gia: Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _ Chữ ký người làm chứng người đại diện hợp pháp (nếu áp dụng): Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _ Chữ ký Nghiên cứu viên/người lấy chấp thuận: Tôi, người ký tên đây, xác nhận bệnh nhân/người tình nguyện tham gia nghiên cứu ký chấp thuận đọc tồn thơng tin đây, thơng tin giải thích cặn kẽ cho Ơng/Bà Ông/Bà hiểu rõ chất, nguy lợi ích việc Ơng/Bà tham gia vào nghiên cứu Họ tên _ Chữ ký _ Ngày tháng năm _ ... DTS 68 3.3 Giá trị xét nghiệm FSH, LH, LH/FSH chẩn đoán DTS trung ương 71 3.4 Giá trị nghiệm pháp kích thích aGnRH chẩn đốn DTS trung ương 77 3.5 Giá trị chẩn đoán LH, FSH tỉ số LH/FSH... chưa dậy Nghiệm pháp kích thích Gonadotropin Nghiệm pháp kích thích Gonadotropin GnRH Đáp ứng Gonadotropin (chủ yếu LH) với nghiệm pháp kích thích GnRH xem xét nghiệm tốt để chẩn đoán DTS trung ương. .. nhân dậy sớm Xác định tỉ lệ nguyên nhân gây dậy sớm Xác định giá trị chẩn đốn dậy sớm trung ương LH, FSH tỉ số LH/FSH Xác định giá trị chẩn đốn dậy sớm trung ương LH, FSH, tỉ số LH/FSH sau kích thích