Giá trị của nghiệm pháp kích thích gonadotropin trong chẩn đoán dậy thì sớm trung ương

1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề: Hiện nay, tỉ lệ bệnh dậy sớm (DTS) gia tăng Tiếp cận trẻ DTS cần phân biệt dậy sớm trung ương, ngoại biên hay phần hướng xử trí hồn tồn khác Để chẩn đoán trường hợp DTS trung ương cần chứng minh có tham gia trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục, nghĩa có gia tăng LH máu Tuy nhiên, ngưỡng LH sau kích thích để chẩn đốn dậy sớm trung ương việc có cần phải lấy máu nhiều lần để làm nghiệm pháp kích thích khơng chưa thống qua nghiên cứu giới Vì vậy, chúng tơi thực nghiên cứu giá trị nghiệm pháp kích thích Gonadotropin chẩn đốn DTS trung ương với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhi DTS bệnh viện Nhi Đồng từ 2010 - 2016 Xác định tỉ lệ nguyên nhân gây DTS Xác định giá trị chẩn đoán LH, FSH tỉ số LH/FSH chẩn đoán DTS trung ương Xác định giá trị chẩn đoán LH, FSH, tỉ số LH/FSH sau kích thích Dipherelin chẩn đoán DTS trung ương Xác định thời điểm tối ưu để lấy máu làm nghiệm pháp kích thích Tính cấp thiết đề tài luận án: Tỉ lệ bệnh DTS gia tăng Việt Nam, theo thống kê bệnh viện Nhi Đồng năm từ 2010-2013, có 351 trẻ nhập viện DTS, 80% DTS trung ương tỉ lệ chẩn đoán bệnh gia tăng theo năm Trẻ DTS chịu hậu giới hạn chiều cao trưởng thành, rối loạn tâm lý, rối loạn hành vi ứng xử, dễ bị lạm dụng tình dục có thai sớm…Vì vậy, DTS cần chẩn đốn xử trí kịp thời Trên giới, có số cơng trình nghiên cứu ngưỡng LH để chẩn đoán DTS trung ương chưa thống nhất, khác biệt dân số nghiên cứu, phương pháp xét nghiệm, thời điểm lấy máu…Y văn ghi nhận, nghiệm pháp kích thích GnRH tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán DTS trung ương Tuy nhiên, nay, nhiều nơi giới khơng có GnRH để sử dụng Vì vậy, người ta sử dụng đồng vận GnRH (aGnRH) để thay Đã có số cơng trình nghiên cứu giới giá trị nghiệm pháp kích thích aGnRH chẩn đoán DTS trung ương Tuy nhiên, kết nghiên cứu lại khác Tại Việt Nam, bắt đầu thực nghiệm pháp kích thích Dipherelin (Triptorelin, aGnRH) từ năm 2009 Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nghiệm pháp kích thích Do đó, chúng tơi thực đề tài nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu giá trị xét nghiệm gonadotropin sau kích thích aGnRH chẩn đoán DTS trung ương nào? Những đóng góp luận án: Đây nghiên cứu Việt Nam DTS có cỡ mẫu lớn, với thiết kế nghiên cứu cắt ngang phù hợp với mục tiêu nghiên cứu Nghiên cứu cho thấy tỉ lệ nhóm ngun nhân gây dậy sớm trung ương, ngoại biên phần 86,3%, 4% 9,6% Đa phần DTS trung ương vô (87,7%) Nguyên nhân thực thể thường gặp vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke (22,1%), u nghịch tạo (13,8%) Chỉ có 1,7% bệnh nhân có định can thiệp ngoại khoa, hóa trị xạ trị Tất bệnh nhân có triệu chứng thần kinh Yếu tố tiên đoán độc lập cho DTS trung ương có tổn thương thực thể não tuổi, nam giới Như nghiên cứu ủng hộ cho quan điểm không cần chụp MRI não thường quy trẻ nữ tuổi Đây vấn đề bàn cãi giới Đây cơng trình nghiên cứu Việt Nam xác định điểm cắt LH sau kích thích chẩn đốn DTS trung ương, góp phần vào xây dựng lưu đồ chẩn đoán DTS Điểm cắt LH 0,1 mUI/ml có độ nhạy, độ đặc 90%, 70% giá trị tiên đoán âm 100% nên giúp tầm sốt loại trừ DTS trung ương LH ≥ 2,71 mUI/ml có độ đặc hiệu 100% có giá trị tiên đốn dương 100% nên giúp chẩn đốn xác định DTS trung ương Như vậy, chẩn đốn DTS trung ương mà khơng cần phải dựa vào nghiệm pháp kích thích Điều giúp ứng dụng phòng khám trung tâm khơng làm nghiệm pháp kích thích Nghiên cứu tìm ngưỡng chẩn đoán DTS trung ương LH đỉnh ≥ 6,5 mUI/ml LH 30 phút ≥ 5,74 mUI/ml Giá trị chẩn đoán LH đỉnh LH 30 phút nhau, cần lấy máu thời điểm 30 phút sau kích thích để tiết kiệm chi phí thời gian Bố cục luận án: Luận án có 147 trang: mở đầu trang, tổng quan tài liệu 40 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 14 trang, kết nghiên cứu 31 trang, bàn luận 56 trang, kết luận kiến nghị trang Luận án có 47 bảng, sơ đồ, 16 biểu đồ, hình 176 tài liệu tham khảo 16 tài liệu tiếng Việt, 160 tài liệu tiếng Anh, 57 tài liệu năm, chiếm 32,4% toàn tài liệu tham khảo CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa: DTS xuất đặc tính sinh dục thứ phát vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, phát triển tinh hoàn, dương vật…trước tuổi nữ trước tuổi nam 1.2 Dịch tễ học: Tỷ suất mắc DTS thay đổi tùy theo nghiên cứu Theo nghiên cứu Đan Mạch, tỷ suất mắc DTS 0,2% Tỷ suất Trung Quốc 0,43% Tại Mỹ, tỷ suất mắc DTS 0,01% đến 0,05% năm Tại Việt Nam, chưa có số liệu tỷ suất mắc mắc dân số 1.3 Phân loại DTS: 1.3.1 DTS trung ương: DTS trung ương gây trưởng thành sớm trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục đặc trưng phát triển vú, lông sinh dục, kinh nguyệt bé gái, tăng kích thước tinh hồn, dương vật lông mu bé trai Hơn 80% DTS trung ương khơng có ngun nhân, hầu hết trường hợp vô xảy bé gái (95%), bé trai DTS trung ương thường có bất thường hệ thần kinh trung ương 1.3.2 DTS ngoại biên: Gây tiết mức hormone sinh dục (estrogen androgen), hormone tiết từ quan sinh dục, tuyến thượng thận, nguồn hormone sinh dục ngoại sinh, từ khối u tế bào mầm 1.3.3 DTS phần: DTS phần phát triển độc lập tuyến vú bé gái (tăng sinh tuyến vú đơn độc) phát triển đặc điểm giới tính nam đơn độc (như lông vùng mu và/ vùng nách, mụn trứng cá mùi thể) bé trai bé gái, hậu gia tăng sản xuất androgen thượng thận (trưởng thành sớm tuyến thượng thận) 1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương: - Phát triển đặc tính sinh dục thứ phát < tuổi nữ < tuổi nam 5 - Tuổi xương tiến triển - Estradiol tăng (ở nữ) testosterone tăng (ở nam) - Tử cung tăng kích thước - LH tăng - LH sau kích thích GnRH > - mUI/ml Tuy nhiên nồng độ nội tiết tố sinh dục estradiol testosterone thường tăng không định, giai đoạn sớm dậy nội tiết tố sinh dục khơng tăng Do đó, tiêu chuẩn có độ nhạy thấp khơng bắt buộc cho chẩn đốn DTS trung ương Tương tự, tử cung tăng kích thước gặp giai đoạn muộn dậy thì, giai đoạn sớm khơng có tăng kích thước tử cung Tiêu chuẩn có độ nhạy khơng cao chẩn đốn DTS trung ương Ngưỡng LH tăng thay đổi nhiều tùy theo nghiên cứu khác nhau, dao động từ 0,2 – 1,1 mUI/ml Nghiệm pháp kích thích GnRH xem tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán DTS trung ương Tuy nhiên, ngưỡng LH sau kích thích để chẩn đốn DTS trung ương thay đổi, dao động từ - mUI/ml Hơn nữa, nhiều nơi giới khơng có GnRH để làm nghiệm pháp Vì vậy, người ta sử dụng aGnRH để thay thế, giá trị ngưỡng của LH để chẩn đoán DTS thay đổi khác chẩn đoán DTS trung ương Phần lớn nghiên cứu khảo sát giá trị nghiệm pháp kích thích aGnRH lấy tiêu chuẩn để chẩn đốn DTS trung ương có triệu chứng lâm sàng + tuổi xương tiến triển Tác giả Robert L Rosenfield đưa thêm tiêu chuẩn để chẩn đoán DTS trung ương loại trừ nguyên nhân gây DTS ngoại biên CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang phân tích 2.2 Cỡ mẫu: xét nghiệm LH, FSH, tỉ số LH/FSH sau kích thích cần độ nhạy tối thiểu 80%, độ đặc hiệu tối thiểu 95% Cỡ mẫu tính theo công thức + = Zα X Psp X − Psp 1,96 = w X 0,95 X 0,05 0,02 = 456 Với tỉ lệ hành bệnh 0,2% Số lượng cỡ mẫu xét nghiệm có độ đặc hiệu 95% là: 456/(1-0,002) = 457 trường hợp Như vậy, chọn cỡ mẫu cho nghiên cứu 457 trường hợp 2.3 Đối tượng nghiên cứu: Tất bệnh nhân chẩn đoán DTS nhập bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 01/2010 đến tháng 12/2016 2.3.1 Tiêu chí đưa vào: Tất trẻ chẩn đốn DTS (phát triển đặc tính sinh dục thứ phát vú, lông mu, lông nách, kinh nguyệt, mụn, tinh hoàn, dương vật…) trước tuổi trẻ nữ trước tuổi trẻ nam bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 01/2010-12/2016 2.3.2 Tiêu chí loại Bệnh nhân chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh suy giáp Bệnh án hồi cứu: hồ sơ bệnh án không thu thập đầy đủ thông tin theo bệnh án nghiên cứu (ngoại trừ xét nghiệm MRI não thiếu xét nghiệm khơng ảnh hưởng đến mục tiêu nghiên cứu) Bệnh nhân khơng đồng ý tham gia nghiên cứu 2.4 Cách thức tiến hành nghiên cứu 2.4.1 Đối với bệnh nhân tiền cứu Bước 1: Tất bệnh nhân nhập viện để chẩn đoán DTS bác sĩ hỏi bệnh sử khám lâm sàng Bước 2: Bác sĩ giải thích việc tham gia nghiên cứu, bệnh nhân đồng ý ký vào phiếu đồng thuận Bước 3: Tất bệnh nhân làm xét nghiệm sau: Chụp X Quang bàn tay trái thẳng để xác định tuổi xương (Atlas tuổi xương Greulich Pyle) Siêu âm bụng để đo kích thước tử cung buồng trứng, xác định xem có nang u buồng trứng hay không? Khảo sát tuyến thượng thận hay u bất thường vùng bụng Siêu âm bìu (nam) đo thể tích tinh hồn, tìm u tinh hồn Xét nghiệm FSH, LH, estradiol (nữ), hCG, TSH, estradiol (nữ) testosterone (nam) estradiol testosterone (DTS dị giới) Xét nghiệm 17 - OH Progesterone cho tất bệnh nhân nam nữ có biểu nam hóa mụn, mọc lơng mu, lơng nách, phì đại âm vật, rậm lông…để loại trừ DTS ngoại biên tăng sinh thượng thận bẩm sinh Nghiệm pháp kích thích Gonadotropin aGnRH: Cách thức tiến hành nghiệm pháp Thuốc sử dụng: Dipherelin (Triptorelin) (hãng IPSEN: Pháp) 100 µg (tiêm da) cho tất lứa tuổi Bệnh nhân lấy máu vào thời điểm trước tiêm thuốc (LH, FSH, testosterone nữ estradiol nam) sau tiêm thuốc 30, 60 120 phút (LH, FSH) Các mẫu máu gửi đến phòng xét nghiệm khoa sinh hóa bệnh viện Nhi Đồng lúc sau hoàn tất nghiệm pháp Phương pháp xét nghiệm miễn dịch hóa phát quang (IMCA), máy xét nghiệm máy miễn dịch i2000 (Abbott) 8 Bước 4: kết xét nghiệm tầm soát ban đầu bệnh nhân gợi ý nguyên nhân làm thêm xét nghiệm chẩn đoán: - Nếu hCG máu tăng, làm thêm xét nghiệm hình ảnh học (siêu âm, chụp cắt lớp điện toán, chụp cộng hưởng từ) để tìm u tế bào mầm - Nếu TSH tăng, xét nghiệm thêm FT4 để chẩn đoán suy giáp - Nếu 17 –OH Progosterone tăng, xét nghiệm thêm Cortisol máu, ion đồ, renin, aldosterone, renine máu để chẩn đoán tăng sinh thượng thận bẩm sinh - Nếu lâm sàng bệnh nhân có dát cà phê sữa  cần tìm thêm nang buồng trứng, chụp XQ xương dài để tìm dấu hiệu loạn sản sợi xương xét nghiệm khác FT4, TSH, Cortisol máu để tìm dấu hiệu cường tuyến nội tiết khác - Nếu siêu âm bụng phát có u nang buồng trứng, u thượng thận làm thêm xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh khác chụp cắt lớp điện tốn chụp cộng hưởng từ dấu ấn sinh học để hỗ trợ chẩn đốn xác định tính chất u, nang Bước 5: sau có đầy đủ kết xét nghiệm, phối hợp với lâm sàng chẩn đoán xác định phân loại bệnh nhân thành nhóm DTS phần, trung ương hay ngoại biên Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS phần - Chỉ phát triển đặc tính sinh dục phụ: vú phát triển lông mu, lông nách kinh nguyệt trước tuổi nữ trước tuổi nam - Không tăng tốc độ phát triển chiều cao - Tuổi xương - tuổi thật < tuổi - Estradiol < 25 pg/ml (nữ), testosteron < nmol/L (nam) Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS ngoại biên - Phát triển đặc tính sinh dục phụ trước tuổi nữ, trước tuổi nam - Xác định nguyên nhân cụ thể như: tiếp xúc với hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, u tuyến thượng thận, u buồng trứng, nang buồng trứng, u tinh hoàn, hội chứng hội chứng Mc Cune Albright, u tế bào mầm Tiêu chuẩn chẩn đoán DTS trung ương (phương pháp loại trừ) - Phát triển đặc tính sinh dục phụ trước tuổi nữ trước tuổi nam - Tuổi xương – tuổi thật ≥ tuổi (loại trừ DTS phần) - Đã loại trừ tất nguyên nhân gây DTS ngoại biên (tiếp xúc hormone sinh dục ngoại sinh, tăng sinh thượng thận bẩm sinh, nang buồng trứng, u buồng trứng (nữ), hội chứng Mc Cune Albright, u tuyến thượng thận, u tế bào mầm, u tinh hoàn nam) Mặc dù y văn sử dụng LH LH sau kích thích tiêu chuẩn DTS trung ương Nhưng mục tiêu nghiên cứu nhằm xác định giá trị xét nghiệm chẩn đốn DTS trung ương, chúng tơi khơng đưa LH sau kích thích vào để chẩn đoán DTS trung ương mà chẩn đoán “phương pháp loại trừ” Tất bệnh nhân nghiên cứu làm xét nghiệm để tầm soát nguyên nhân gây DTS ngoại biên Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng, tuổi xương lớn so với tuổi thật từ tuổi trở lên (loại trừ DTS phần) loại trừ nguyên nhân gây DTS ngoại biên, chẩn đoán DTS trung ương Chúng tơi loại trường hợp có DTS trung ương ngoại biên tăng sinh thượng thận bẩm sinh khỏi nghiên cứu để xác định chắn trường hợp DTS trung ương sau loại 10 trừ nguyên nhân gây DTS ngoại biên phần Dựa vào tiêu chuẩn chẩn đốn nêu chúng tơi phân loại nhóm DTS trung khơng phải DTS trung ương Và so sánh với xét nghiệm gonadotropin sau kích thích để tính giá trị xét nghiệm chẩn đoán DTS trung ương Bước 6: Nếu DTS trung ương, chụp MRI tuyến yên để xác định nguyên nhân thực thể 2.4.2 Đối với bệnh nhân hồi cứu Các liệu ghi nhận dựa theo bệnh án nghiên cứu Bệnh án dựa vào hồ sơ nhập viện, hồ sơ tái khám Nếu bệnh nhân không làm đầy đủ xét nghiệm không ghi nhận thông tin lâm sàng giống bệnh án nghiên cứu bị loại khỏi lô nghiên cứu Các bệnh nhân hồi cứu điều trị tái khám ngoại trú giải thích thơng tin nghiên cứu ký vào phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu 2.5 Thu thập biến số: biến số dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán theo bệnh án mẫu 2.6 Phân tích thống kê: Số liệu thống kê xử lý phần mềm Stata 14.0 Biến số định tính trình bày dạng tần số tỉ lệ % Biến số định lượng trình bày dạng giá trị trung bình độ lệch chuẩn trung vị (khoảng tứ vị) Tương quan biến số khảo sát phép kiểm chi bình phương, phép kiểm Fisher xác, phép kiểm t-student, phép kiểm phi tham số Kruskal Wallis, phép kiểm Anova chiều, p < 0,05 có ý nghĩa thống kê Phân tích đồ thị đường cong ROC cho giá trị xét nghiệm LH, FSH tỉ số LH/FSH sau kích thích GnRH để chẩn đoán DTS trung ương 11 2.7 Vấn đề y đức: Đề cương nghiên cứu xem xét duyệt qua hội đồng Y đức trường bệnh viện Nghiên cứu thực theo qui định đạo đức tiến hành nghiên cứu y sinh CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng Trong thời gian nghiên cứu ghi nhận 584 trường hợp thỏa tiêu chí đưa vào lơ nghiên cứu Trong có 504 trường hợp DTS trung ương (86,3%), 24 trường hợp DTS ngoại biên (4%) 56 trường hợp DTS phần (9,6%) Tuổi trung bình: 7,3 ± 1,7 tuổi (nữ: 7,3 ± 0,7 tuổi, nam: 6,0 ± 1,2 tuổi) Tỉ số nữ : nam = 72 : Đặc điểm lâm sàng: Ở nữ: vú to triệu chứng lâm sàng thường gặp nhóm dậy (tỉ lệ vú to nhóm DTS trung ương, ngoại biên phần 100%, 100% 73,2%), thời gian trung bình từ lúc có triệu chứng vú to đến lúc khám bệnh 9,3 ± 8,7 tháng Ở nam: bệnh nhân thường đến khám có nhiều triệu chứng lâm sàng dương vật lớn, tinh hồn lớn, có lơng mu, lơng nách, phát triển bắp, mụn Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu có triệu chứng tinh hồn lớn đến lúc khám bệnh 5,8 ± 3,3 tháng BMI trung bình nhóm DTS trung ương, ngoại biên phần là: 18 ± 2,5; 15,1 ± 2,1; 17,3 ± 3.0 Tỉ lệ thừa cân, béo phì nhóm DTS trung ương, ngoại biên, phần 52,4%, 16,7% 37,5% Tỉ lệ giai đoạn dậy nhóm DTS trung ương: Tanner II (54%), Tanner III (39%), Tanner IV (7%) Đặc điểm cận lâm sàng: 12 Bảng 3.1: Đặc điểm cận lâm sàng nhóm dậy sớm Phân loại DTS Triệu chứng Trung ương Ngoại biên Một phần (n = 504) (n = 24) (n = 56) (TB ± ĐLC) (TB ± ĐLC) P Tuổi xương (TX) 9,9 ± 1,9 5,0 ± 2,6 6,2 ± 2,5 < 0,001a TX - tuổi thật 2,3 ± 1,2 0,2 ± 1,7 0,3 ± 0,6 < 0,001a LH 1,6 ± 2,1 0,1 ± 0,2 0,2 ± 0,4 < 0,001a FSH 3,7 ± 2,0 0,2 ± 0,5 2,2 ± 1,4 < 0,001a LH/FSH 0,4 ± 0,6 0,7 ± 1,6 0,1 ± 0,3 < 0,001a 382 (76,9) 22 (95,7) 15 (26,8) < 0,001 373 (75) 22 (95,7) 20 (35,7) < 0,001 245 (65,7) 21 (95,4) (0) < 0,001 39,4 ± 27,7 101,1 ± 59,2 15,8 ± 5,2 < 0,001a 8,2 ± 3,1 4,3 - 0,28 a dAP tử cung lớn/ tuổi / siêu âm (nữ) ( N(%)) Estradiol (≥ 10 pg/ml) (N(%)) Estradiol ≥ 25 pg/ml (N(%)) Estradiol Testosterone (nam) (nmol/L) 3.2 Nguyên nhân DTS Nguyên nhân DTS trung ương Tỉ lệ bệnh nhân chụp MRI não 49,2% (291 trường hợp), tỉ lệ DTS trung ương vơ căn: 87,7% có ngun nhân thực thể: 12,3% Ba nhóm nguyên nhân thực thể thường gặp vi u tuyến yên (33,3%), nang khe Rathke (22,1%) u nghịch tạo vùng hạ đồi (13,8%) 13 Chỉ có 5/36 trường hợp (13,8%) có định can thiệp, chiếm tỉ lệ 1,7% tất trường hợp DTS Triệu chứng thần kinh gặp tất trường hợp Bảng 3.2: Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố liên quan đến DTS trung ương có nguyên nhân thực thể não Đặc điểm mẫu OR KTC 95% p 1,03 - 30,18 0,046 Giới Nữ Nam 5,57 Nhóm tuổi