CHỦ ĐỀ CHẨN ĐỐN VÀ XỬ TRÍ VIÊM GAN DO THUỐC KHÁNG LAO Nhóm lớp Y5D Nguyễn Thị Bích Hồng Phan Thị Huyền Nghi Mục lục: Đặt vấn đề Vai trị gan chuyển hóa thuốc Cơ chế gây viêm gan thuốc điều trị lao thiết yếu: Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid Các yếu tố nguy viêm gan thuốc điều trị lao Chẩn đoán, chẩn đoán mức độ, chẩn đoán phân biệt viêm gan thuốc điều trị lao Xử trí viêm gan thuốc điều trị lao vấn đề điều trị lại thuốc gây viêm gan Phòng ngừa viêm gan thuốc điều trị lao ĐẶT VẤN ĐỀ Lao bệnh nhiễm khuẩn, vi khuẩn lao có khả kháng thuốc Do đó, điều trị lao cần sử dụng phối hợp thuốc kháng sinh với ( từ loại thuốc chống lao có hiệu trở lên), tuyệt đối khơng dùng đơn trị để tránh vi khuẩn kháng thuốc chọn lọc Với phác đồ hóa trị liệu ngắn ngày (6- tháng), tác dụng phụ thuốc gặp tỷ lệ đáng kể Nguyên nhân thuốc kháng lao phối hợp khơng có cộng lực tác dụng nên giảm liều Hơn nữa, nhiều thuốc kháng lao có tác dụng độc quan (R, H, P độc lên gan hay S R độc lên thận) Thêm vào thuốc kháng lao phối hợp, thuốc có tác dụng làm tăng độc tính thuốc ( Rifampicin chất gây cảm ứng mạnh Cytochrome P450 enzyme, làm tăng độc tính lên gan sử dụng phối hợp với Isoniazid) Tuy nhiên, từ sử dụng phác đồ phối hợp thuốc kháng lao hiệu điều trị tăng lên đáng kể, đồng thời thuốc điều trị lao khơng nhiều để có lựa chọn khác, phù hợp hơn, phải phối hợp thuốc để đạt hiệu điều trị Do việc phát hiện, chẩn đốn sớm điều trị kịp thời tác dụng phụ thuốc kháng lao vấn đề cần quan tâm bác sĩ điều trị Một tác dụng phụ thuốc kháng lao hay gặp khơng xử trí kịp thời để lại hậu nghiêm trọng tác dụng phụ gây viêm gan thuốc kháng lao Thực tiễn, ba thuốc có khả gây viêm gan mạnh nhóm thiết yếu Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid Ba thuốc lại thường dùng phối hợp với phác đồ điều trị lao nên làm tăng độc tính, bệnh nhân có yếu tố nguy VAI TRỊ CỦA GAN TRONG CHUYỂN HĨA THUỐC Gan nơi chứa hầu hết enzyme tham gia chuyển hóa thuốc Khi thuốc đến gan, xảy tượng gọi “first pass” Enzyme chuyển hóa vận chuyển thuốc qua giai đoạn: Phase 1: phản ứng oxy hóa, thủy phân, khử nhờ enzyme cytochrome P450 Qua pha này, thuốc dạng tan mỡ trở nên có cực hơn, dễ tan nước Phase 2: phản ứng glucuronyl hóa, sulfat hóa, acetyl hóa glutathione liên hợp tạo thành phức hợp dễ bị thải trừ Phase 3: protein vận chuyển làm dễ cho tiết hợp chất vào đường mật hay hệ tuần hoàn Các chất vận chuyển hoạt động enzyme bị ảnh hưởng yếu tố nội sinh như: nhịp sinh học, hormone, cytokines, tiền sử bệnh, yếu tố di truyền, giới tính, dân tộc, tuổi, dinh dưỡng, thuốc chất ngoại sinh CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ Người cao tuổi, nữ giới Tiền sử bệnh gan mật, tổn thương gan virus HBV, HCV, rượu Nhiễm HIV Nghiện rượu Suy dinh dưỡng CƠ CHẾ GÂY VIÊM GAN DO THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO THIẾT YẾU ISONIAZID I đến gan, chuyển hóa theo đường chủ yếu: acetyl hóa nhờ N-acetyl transferase (NAT2) oxy hóa hệ thống men cytochrome P450 làm tế bào gan sản sinh acetyl hydrazine Ở người khử hoạt chậm tạo thành chất chuyển hóa gắn với protein tế bào gan gây hoại tử tế bào gan RIFAMPICIN R coi chất cảm ứng men làm tăng hoạt động men tế bào gan, tạo nhiều chất độc với tế bào gan Do đó, sử dụng phối hợp RH làm tăng hoạt động cytochrome P 450 tế bào gan làm tăng nguy viêm gan R cạnh tranh với thải Bilirubin qua ống mật làm tăng Bilirubin máu gây triệu chứng viêm gan ứ mật PYRAZINAMID Cơ chế gây độc chưa biết (Pyrazinamid chuyển hóa thành acid pyrazinoid xanthine oxydase oxy hóa thành 5hydroxyl pyrazinoid) CHẨN ĐỐN, CHẨN ĐỐN MỨC ĐỘ NẶNG VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT VIÊM GAN DO THUỐC CHẨN ĐOÁN Theo ATS (2006), tổn thương gan thuốc (DILI: drug-induced liver injury ) chẩn đoán loại trừ cuối a Lâm sàng: Bệnh sử, tiền sử: + BN có tiền sử bệnh gan mật trước đó? + BN có yếu tố nguy cơ? + BN có sử dụng thuốc kháng lao độc gan? + Trước điều trị BN có triệu chứng độc gan? - Thời gian độc gan thuốc kháng lao phần lớn trường hợp xảy 1-2 tuần, dao động từ 1,5 mg / dl (bình thường < 1,5 mg / dl) Các giới hạn chọn dựa thực tiễn lâm sàng thường gặp đề nghị nhiều nghiên cứu chuyên gia giám sát chặt chẽ xem xét ngưng dùng thuốc bệnh nhân điều trị chống lao mà nồng độ transaminase ba lần giá trị bình thường để làm giảm tỷ lệ tổn thương gan nặng Không có nguyên nhân rõ ràng khác cho mức cao men gan Loại bỏ thuốc kết bình thường hóa men gan cải thiện 50% mức men gan bất thường Theo nghiên cứu cung cấp từ tạp chí Plos one: Đánh giá lâm sàng và/hoặc dựa vào tiêu chuẩn sinh hóa (mức tăng men gan) để hướng đến chẩn đoán thuốc chống lao gây viêm gan bao gồm tiêu chuẩn sau: ALT và/ AST tăng >3 lần ULN Bất kỳ tăng men gan giá trị trước điều trị với chán ăn, buồn nơn, nơn vàng da Sự bình thường hóa men gan chấm dứt dấu hiệu triệu chứng nhiễm độc gan sau ngừng tất thuốc kháng lao CHẨN ĐOÁN MỨC ĐỘ NẶNG Định nghĩa WHO mức độ độc hại thuốc gây cho gan: Độ 1: ALT < ULN (10 ULN (>500U/L) CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT Viêm gan virus: tiền sử gia đình, bệnh nhân, test kháng thể cho loại virus Rối loạn dày ruột: ALT < ULN, Bilirubin TP < ULN Viêm gan rượu: tiền sử uống rượu, thường AST/ALT>2, men gamma glutamyl transferase tăng, sinh thiết gan có tăng sinh tế bào Suy gan: tỷ prothrombin giảm, albumin máu giảm ... thấy biểu lâm sàng viêm gan thuốc kháng lao giống viêm gan siêu vi Những triệu chứng không đặc hiệu để chẩn đoán chắn rối loạn chức gan b Cận lâm sàng: Đa số độc gan thuốc kháng lao có gia tăng... dụng thuốc kháng lao độc gan? + Trước điều trị BN có triệu chứng độc gan? - Thời gian độc gan thuốc kháng lao phần lớn trường hợp xảy 1-2 tuần, dao động từ