1 dr nguyen thanh HIen HN lão khoa VN2010200840

KHỞI TRỊ ARNI TRONG SUY TIM MẠN: TẠI SAO? AI? VÀ KHI NÀO? (WHY? WHO? AND WHEN?) BS NGUYỄN THANH HIỀN TRUNG TÂM TIM MẠCH BV ĐẠI HỌC Y DƯỢC BV NHÂN DÂN 115 This presentation is prepared with Novartis support References will be provided if required VN2010200840 DÀN BÀI • Mở đầu: – Suy tim: vấn đề cần quan tâm? • Tại cần thuốc – Các thuốc điều trị suy tim mạn – Sacubitril/Valsartan BN suy tim mạn – Nghiên cứu PARADIGM • Ai nên dùng ARNI • Dùng nào? • Kết luận VN2010200840 Suy tim vấn đề Y tế công cộng trội ngày gia tăng Suy tim gây tử vong nhiều số bệnh ung thư NMCT nam nữ Dickstein et al Eur Heart J 2008;29:2388–442; Go et al Circulation 2013;127:e6–e245; Allender et al Coronary Heart Disease Statistics 2008; Hung et al Hong Kong Med J 2000;6:159–62; Chong et al Eur J Heart Fail 2003; 5: 569–5745; Clinical Practice Guidelines Malaysia 2014 Suy tim bệnh tiến triển với bệnh suất tử suất cao • Suy tim bệnh lý mãn tính với đợt diễn tiến cấp • Với diễn tiến cấp tính, tổn thương tim có vai trị xấu chức thất trái • Tần suất diễn tiến đợt suy tim cấp ngày tăng làm tăng số lần nhập viện dẫn tới vong Suy giảm mãn tính Chức chất lượng sống(QoL) Tử vong Tình trạng cấp Tiến triển bệnh Adapted from Gheorghiade et al 2005 Ahmed et al Am Heart J 2006;151:444–50; Gheorghiade et al Am J Cardiol 2005;96:11G–17G Gheorghiade & Pang J Am Coll Cardiol 2009;53:557–73; Holland et al J Card Fail 2010;16:150–6 Muntwyler et al Eur Heart J 2002;23:1861–6 Tỉ lệ tử vong suy tim cịn cao có nhiều phương pháp điều trị nhằm cải thiện tử vong ▪ Tỷ lệ sống ST mạn cải thiện với điều trị Giảm nguy tử vong so vói điều trị giả dược ACEI* β-blocker* MRA* ARB* 16% 17% (4.5% ARR; mean follow up of 41.4 months) (3.0% ARR; median follow-up of 33.7 months) SOLVD-T1,2 34% (5.5% ARR; mean follow up of 1.3 years) 30% (11.0% ARR; mean follow up of 24 months) CHARMAlternative5 RALES4 CIBIS-II3 ▪ Tuy nhiên: ~50% bệnh nhân chết vòng năm sau chẩn đoán6–8 McMurray et al Eur Heart J 2012;33:1787–847; SOLVD Investigators N Engl J Med 1991;325:293–302; CIBIS-II Investigators Lancet 1999;353:9–13; Pitt et al N Engl J Med 1999;341:709-17;–50; Granger et al Lancet 2003;362:772–6; Go et al Circulation 2014;129:e28-e292; Yancy et al Circulation 2013;128:e240–327; Levy et al N Engl J Med 2002;347:1397–402 Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices and patient management An expert consensus meeting report of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology ▪Sodium–glucose co-transporter inhibitors: ▪Consensus recommendation The 2016 guidelines indicated that empagliflozin should be considered in patients with type diabetes mellitus (T2DM) in order to prevent or delay the onset of HF or prolong life The 2019 expert consensus was that canagliflozin and dapagliflozin should also be considered for patients with T2DM and either established cardiovascular (CV) disease or at high CV risk in order to prevent or delay the onset of and hospitalizations for HF At this stage, no specifc recommendations for the use of sodium–glucose co-transporter (SGLT2) inhibitors in patients with established HF can be made ▪Canakinumab: ▪Consensus recommendation Evidence is not suffcient to provide a recommendation for its use in patients with HF ▪Potassium binders: ▪Consensus recommendation Patiromer and ZS-9 may be considered in patients with HF with or without CKD to manage hyperkalaemia In selected patients these therapies may enable use of MRAs and other renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors (RAASi) in more patients and at higher doses, but it is not known whether this will improve patient outcomes Patiromer and ZS-9 may be considered in selected patients with HF with or without CKD in order to enable up-titration of MRA while avoiding hyperkalaemia ▪Sacubitril/valsartan European Journal of Heart Failure (2019) doi:10.1002/ejhf.1531 Với thời gian, tác động RAAS SNS trội lên • ACEIs, ARBs and MRAs1 đóng vai trị SNS quan trọng ức chế RAAS • β-blockers: vai trị ức chế SNS1 Epinephrine Norepinephrine NP system NPRs HF SYMPTOMS & PROGRESSION NPs Vasodilation HA Trương lực giao cảm Thải Natri Vasopressin Aldosterone Xơ hóa Phì đại α1, β1, β2 receptors Co mạch RAAS hoạt hóa Vasopressin Tần số tim Khả co bóp tim RAAS Ang II Chất khơng hoạt tính • Chúng ta cần thuốc tác động lên hệ NP Ang=angiotensin; AT1R=angiotensin type receptor; HF=heart failure; NP=natriuretic peptide; NPRs=natriuretic peptide receptors; RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system; SNS=sympathetic nervous system AT1R Co mạch Tăng HA Tăng trương lực giao càm Tiết Aldosterone Phì đại Xơ hóa Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Kemp & Conte Cardiovascular Pathology 2012;365–371; Schrier et al Kidney Int 2000;57:1418−25; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577–85; Boerrigter & Burnett Expert Opin Invest Drugs 2004;13:643–52; Ferro et al Circulation 1998;97:2323–30; Brewster et al Am J Med Sci 2003;326:15–24 Cơ chế tác dụng *Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP Levin et al N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577–85; Langenickel & Dole Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; Feng et al Tetrahedron Letters 2012;53:275–6 Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction J Am Coll Cardiol HF 2017;5:471–82 PARADIGM-HF: sacubitril/valsartan hiệu giảm tiêu chí Kaplan-Meier Estimate of Cumulative Rates (%) 40 32 1117 (n=4212) 914 24 LCZ696 (n=4187) 16 HR = 0.80 (0.73-0.87) P = 0.0000002 Number needed to treat = 21 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Days After Randomization Patients at Risk LCZ696 Enalapril Enalapril 4187 4212 3922 3883 3663 3579 3018 2922 2257 2123 1544 1488 896 853 McMurray, et al N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077 249 236 PARADIGM-HF: Sacubitril/Valsartan hiệu giảm nguy thành tố tiêu chí LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) HR (95% CI) P Tiêu chí 914 (21.8%) 1117 (26.5%) 0.80 (0.73-0.87) 0.0000002 Tử vong tim mạch 558 (13.3%) 693 (16.5%) 0.80 (0.71-0.89) 0.00004 Nhập viện suy tim 537 (12.8%) 658 (15.6%) 0.79 (0.71- 0.89) 0.00004 McMurray, et al N Engl J Med 2014; ePub ahead of print: DOI: 10.1056/NEJMoa1409077 Effcacy of sacubitril/valsartan vs enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial • European Journal of Heart Failure (2016) doi:10.1002/ejhf.580 Effcacy of sacubitril/valsartan vs enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial • European Journal of Heart Failure (2016) doi:10.1002/ejhf.580 • Eficacy of sacubitril/valsartan vs enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction: the PARADIGM-HF trial European Journal of Heart Failure (2016) Combined neprilysin and renin–angiotensin system inhibition in heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis • European Journal of Heart Failure (2016) 18, 1238–1243 Combined neprilysin and renin–angiotensin system inhibition in heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis • European Journal of Heart Failure (2016) 18, 1238–1243 PARADIGM-HF: Tóm tắt đặc điểm ban đầu PARADIGM-HF: Tóm tắt đặc điểm ban đầu Tiêu chí nghiên cứu Tiêu chí Tỷ lệ bệnh nhân đạt liều đích Sacubitril/Valsartan 200 mg lần/ ngày tuần thứ 10 sau bắt đầu sử dụng nhóm bệnh nhân trước sau xuất viện* Tỷ lệ bệnh nhân: o Đạt trì liều 100 mg và/hoặc 200 mg lần/ ngày Tiêu chí phụ tuần 10 tuần sau bắt đầu* o Đạt trì liều Ít tuần 10 tuần sau bắt đầu* o Vĩnh viễn ngừng sử dụng Sac/Val tác dụng phụ thời gian 10 tuần điều trị *Không kể đến việc tạm ngưng giảm liều thời gian nghiên cứu Pascual-Figal D, et al ESC Heart Fail 2018;5(2):327-336 Tiêu chuẩn nhận bệnh • Nam nữ ≥18 tuổi • Nhập viện suy tim cấp (chẩn đốn sơ bộ) • Chẩn đốn có suy tim phân suất tống máu giảm NYHA II-IV sàng lọc • LVEF ≤40% sàng lọc* • Bệnh nhân khơng phải dùng thuốc dãn mạch truyền tĩnh mạch (ngoại trừ nitrates) và/hoặc thuốc tăng co bóp tim từ thời điểm nhập viện chọn bệnh • Trong bệnh viện: Lâm sàng ổn định 24h trước nhận vào nghiên cứu, định nghĩa: • • Khơng cần lợi tiểu tĩnh mạch vịng 24h trước • HA tâm thu ≥110 mmHg 6h trước chọn bệnh Thỏa tiêu chuẩn: • Dùng ACEi/ARB liều trước nhập viện • Chưa dùng ACEi/ARB bao giờ, không dùng ACEi /ARB tuần trước nhập viện *Nếu khơng ghi nhận lúc sàng lọc, kết vòng 12 tháng trước cho thấy≤40% Pascual-Figal D, et al ESC Heart Fail 2018;5(2):327-336 Tiêu chuẩn loại trừ • Dị ứng với sacubitril, valsartan, ARBs, ức chế neprilysin • Hạ huyết áp có triệu chứng HA tâm thu 180 mmHg trước bắt đầu điều trị • Bệnh thận mạn giai đoạn cuối eGFR 5.4 mmol/L bắt đầu điều trị • Yếu tố di truyền phù mạch, phù mạch vô liên quan đến ACEi ARB trước • Suy gan nặng, xơ gan tắc mật TRANSITION bao gồm 1,002 bệnh nhân nhập viện suy tim từ 19 quốc gia, 156 trung tâm, đại diện cho quần thể bệnh nhân suy tim điều trị nội trú Pascual-Figal D, et al ESC Heart Fail 2018;5(2):327-336 Thiết kế nghiên cứu Cho phép giảm liều ngưng tạm thời sacubitril/valsartan lúc Nhập viện suy tim cấp ARB + OMT OMT + chưa dùng ACEi/ARB Phân ngẫu nhiên vào nhóm ACEi + OMT Khởi trị trước xuất viện 36 h ngưng ACEi Điều trị tối ưu thuốc khác tùy theo bác sĩ Sac/Val 50 mg → 100 mg b.i.d → 200 mg b.i.d Hoặc Sac/Val → 100 mg b.i.d → 200 mg b.i.d Tuân thủ thông tin kê toa hướng dẫn nghiên cứu viên Điều trị nội khoa tối ưu suốt giai đoạn nghiên cứu (trừ ACEi/ARB) 36 h ngưng ACEi Điều trị tối ưu thuốc khác tùy theo bác sĩ Nhãn mở, tùy theo dung nạp Khởi trị sau xuất viện Sac/Val 50 mg → 100 mg b.i.d → 200 mg b.i.d Hoặc Sac/Val → 100 mg b.i.d → 200 mg b.i.d Tuân thủ thông tin kê toa hướng dẫn nghiên cứu viên Điều trị nội khoa tối ưu suốt giai đoạn nghiên cứu (trừ ACEi/ARB) Xuất viện Ổn định Tối đa tuần Điều trị 10 tuần sau bắt đầu Sàng lọc Thời điểm ghi nhận dấu ấn sinh học Ban đầu Xuất viện Pascual-Figal D, et al ESC Heart Fail 2018;5(2):327-336 tuần 16 tuần theo dõi 10 tuần Bệnh nhân nghiên cứu TRANSITION cao tuổi hơn, có mức độ suy tim nặng hơn, nhiều bệnh kèm Tiêu chuẩn nhận bệnh • Nhập viện suy tim bù cấp • LVEF ≤40% vịng tháng gần • NT-proBNP ≥1600pg/mL BNP ≥400 pg/mL thời điểm nhận bệnh • Điều trị ổn định thời gian nằm viện – SBP ≥100 mmHg trước; khơng hạ huyết áp có triệu chứng – Không tăng liều thuốc lợi tiểu đường tĩnh mạch trước – Không sử dụng thuốc dãn mạch đường tĩnh mạch trước – Khơng sử dụng thuốc tăng co bóp tim đường tĩnh mạch 24 trước Velazquez EJ, et al N Engl J Med doi:10.1056/NEJMoa1812851 Lựa chọn chỉnh liều dựa mức HA tâm thu Các mức liều1 Sacubitril/Valsartan 50 mg lần/ngày enalapril 2.5 mg lần/ngày Sacubitril/Valsartan 100 mg lần/ngày enalapril mg lần/ngày Sacubitril/Valsartan 200 mg lần/ngày enalapril 10 mg lần/ngày Tuần Phân ngẫu nhiên Tuần 2, 4, Mức liều Mức liều Mức liều Mức liều HA tâm thu < 110 HA tâm thu ≥ 120 Mức liều HA tâm thu ≥ 110 HA tâm thu ≥ 100–