Đang tải... (xem toàn văn)
Nội dung chính được trình bày trong bài giảng gồm có: Bệnh lao, một số đặc điểm của trực khuẩn lao, hướng điều trị, các thuốc chống lao thường, các thuốc chống lao khác, sự kháng thuốc của vi khuẩn, nguyên tắc dùng thuốc chống.
THUỐC CHỐNG LAO PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG Bệnh lao: Lao bệnh truyền nhiễm phổ biến trực khuẩn lao gây lên chữa khỏi hồn tồn Một số đặc điểm trực khuẩn lao: * Trực khuẩn lao gây bệnh lao phổi quan khác loại vi khuẩn kháng cồn, kháng acid, sống mơi trường ưa khí, phát triển chậm (chu kỳ phân chia khoảng 20 giờ) * Màng tế bào trực khuẩn lao cấu tạo lớp: - Lớp phospholipid - Lớp cấu tạo liên kết polysacharid với peptidoglycan Các peptidoglycan gắn với arabingolactose acid mycolic Sự kết hợp tạo nên “bộ khung” màng vi khuẩn - Lớp tạo liên kết acid mycolic lipid phức tạp myosid, peptidoglycolipid, phenoglycolipid Độ dầy, mỏng chứa nhiều hay lipid màng tế bào ảnh hưởng rõ rệt đến khuếch tán thuốc chống lao vào tế bào sức đề kháng vi khuẩn với tác nhân hóa học lý học từ bên ngồi * Trong thể, vi khuẩn lao tồn dạng quần thể vùng tổn thương khác Các quần thể chịu tác động thuốc chống lao mức độ khác - Quần thể hang lao gọi quần thể A Trong hang lao có pH trung tính, lượng oxy dồi dào, vi khuẩn nằm tế bào phát triển nhanh, mạnh nên số lượng vi khuẩn nhiều, dễ xuất đột biến kháng thuốc Quần thể bị tiêu diệt rifampicin, INH, streptomycin - Quần thể đại thực bào gọi quần thể B Trong đại thực bào pH acid, số lượng vi khuẩn phát triển chậm, có khả sống sót cao nên tồn dai dẳng gây nguy tái phát bệnh lao Pyrazinamid có tác dụng tốt quần thể Rifampicin có tác dụng, INH tác dụng cịn streptomycin khơng có tác dụng với loại quần thể - Quần thể nằm ổ bã đậu gọi quần thể C Ổ bã đậu vùng oxy, có pH trung tính, vi khuẩn chuyển hóa đợt ngắn nên phát triển chậm, có rifampicin có tác dụng quần thể vi khuẩn - Quần thể nằm tổn thương xơ, vơi hóa gọi quần thể D Số lượng vi khuẩn lao không lớn không phát triển gọi trực khuẩn “ngủ” Các thuốc chống lao khơng có tác dụng quần thể vi khuẩn Mục tiêu quan trọng điều trị lao dùng thuốc để tiêu diệt tất quần thể, đặc biệt quần thể B, C Ngoài ra, tùy theo thể bệnh dùng số phương pháp điều trị thích hợp phẫu thuật, cắt lọc, bó bột chọc hút… Tóm lại, có ba loại quần thể BK khác tổn thương lao Một loại phong phú, sinh sản tích cực hang lao, cịn hai loại số lượng có hạn, sinh sản chậm chạp đại thực bào ổ bã đậu Cả ba quần thể chung sống giai đoạn khác người bệnh đáp ứng khác với loại thuốc Hoạt tính thuốc theo trạng thái BK Thuốc Rifampicin Isoniazid Ethambutol Pyrazinamid Streptomycin Hoạt tính BK, BK Sinh sản tích cực Sinh sản chậm chạp pH acid pH T.tính ++ + + ++ + 0 +++ ++ 0 Chỉ kìm khuẩn + Diệt khuẩn Diệt khuẩn: INH, Rifampicin, Stretomycin pyrazinamid, Ethionamid; Prothionamid Kìm khuẩn: Ethambutol Hiện thuốc chống lao chia thành nhóm - Nhóm 1: thuốc chống lao thường dùng, có số điều trị cao, tác dụng khơng mong muốn Isoniazid INH, Rimifon, Rifampin, Ethambutol, Streptomycin Pyrazinamid - Nhóm 2: thuốc dùng hơn, dùng thay vi khuẩn lao kháng thuốc, phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng khơng mong muốn Ethionamid, Cycloserin, kanamycin, Amikacin Hướng điều trị: Để chữa bệnh lao cho thật hiệu nghiệm, cần kháng sinh diệt khuẩn, kể loại đột biến kháng thuốc phải diệt hoàn toàn quần thể BK ( trực khuẩn Koch ) Vì điều trị nhằm mục đích khác nhau: 3.1 Ngăn cản chọn lọc chủng đột biến kháng thuốc hay nói cách khác ngăn cản thất bại điều trị 3.2 Bảo đảm tiệt sản tổn thương, tức dự phòng tái phát sau ngừng thuốc - Mục đích 1: Để ngăn cản chọn lọc chủng đột biến kháng thuốc, cần dùng đồng thời nhiều loại kháng sinh, lý thuyết cần phối hợp INH+ Rifampicin, song thực tế có gặp người bệnh mà đợt điều trị trước dùng không quy cách, đem lại hậu sẵn có chủng kháng ( kháng thứ phát ) Thí dụ với INH Cũng có gặp người bệnh bị nhiễm BK kháng từ trước người khác ( kháng nguyên phát ) với INH Cả hai tình trên, phối hợp INH + Rifampicin, thực chất giống dùng Rifampicin đơn độc lại xảy nguy khác: chọn lọc loại đột biến kháng Rifampicin Để giải người bệnh trước dùng thuốc chống lao, cần phải làm kháng sinh đồ chờ đợi kết quả, phải dùng thêm loại thuốc mà người bệnh trước chưa dùng Đối với người bệnh trước chưa dùng thuốc phải dùng có hệ thống, ví dụ dùng loại thuốc khác có tác dụng tốt, (như Pyrazinamid + Ethambutol ) việc dùng INH + Rifampicin Tóm lại nên dùng tứ nói liên tục tháng liền nghiêm túc, chu đáo, sau đó, quần thể Bk giảm mạnh kết kháng sinh đồ chứng tỏ nhạy cảm với INH, với Rifampicin (tức nguy kháng hai loại thuốc hết), ngừng khơng dùng ethambutol Pyrazinamid Mục đích 2: Để tiệt sản tổn thương trực khuẩn lao, thường kết hợp nhiều loại thuốc diệt chủng nhạy, mục đích để diệt lượng quan trọng BK có mặt, phải tốn toàn ( toàn ) BK cịn dư, để chữa cho người bệnh khỏi hồn tồn đảm bảo khơng cịn tái phát sau dùng thuốc Xưa có INH, streptomycin, phải dùng tới 24 tháng tỷ lệ tái phát % Nay có Rifampicin, pyrazinamid khỏi bệnh hồn tồn sau tháng điều trị, rút ngắn thời gian điều trị Rifampicin pyrazinamid có tác dụng đặc hiệu BK có chuyển hố chậm đại thực bào, tổn thương bã đậu hoá Những tổn thương có khuynh hướng tồn dai dẳng lê thê dùng thuốc dễ tiếp tục sinh sản sau ngừng thuốc Đó lý cắt nghĩa Rifampicin Pyrazinamid lại thành phần " khơng có khơng thể " ( sinequanon ) hoá học trị liệu bệnh lao ngắn hạn pha đầu Rifampicin lại thành phần thiết yếu pha thứ phát * Một số phác đồng điều trị lao Việt Nam: + Siz / S2 I2 (1) + Người bệnh chưa điều trị lao bao giờ: SiRp / IE (2) + Tái phát : REI / … PHẦN II CÁC THUỐC CHỐNG LAO THƯỜNG Isonlazid (rimifon, INH) Là dẫn xuất acid isonicotinic vừa có tác dụng kìm khuẩn, vừa có tác dụng diệt khuẩn Nồng độ ức chế tối thiểu trực khuẩn lao 0,025 - 0,05 mcg/ml Khi nồng độ cao 500mcg/ml, thuốc có tác dụng ức chế phát triển vi khuẩn khác Thuốc có tác dụng vi khuẩn ngồi tế bào, kể mơi trường ni cấy 1.1 Cơ chế tác dụng Mặc dù isoniazid sử dụng điều trị lao vài thập kỷ đến coi thuốc số điều trị tất thể lao chế tác dụng thuốc cịn chưa giải thích đầy đủ Theo Takayama cộng (1975), acid mycolic thành phần quan trọng cấu trúc màng trực khuẩn lao Giai đoạn đầu trình tổng hợp mycolic kéo dài mạch acid nhờ Desaturase Với nồng độ thấp INH, enzym bị ức chế làm ngăn cản kéo dài mạch acid mycolic giảm số lượng lipid màng vi khuẩn, vi khuẩn không phát triển Ngồi ra, số tác giả cịn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ ức chế cạnh tranh với nicotinamid pyridoxin làm rối loạn chuyển hoá trực khuẩn lao 1.2 Dược động học Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Sau uống 1- giờ, nồng độ thuốc máu đạt tới - 5mcg/ml Thức ăn thuốc chứa nhôm làm giảm hấp thu thuốc Isoniazid khuếch tán nhanh vào tế bào dịch màng phổi, dịch cổ chướng nước não tuỷ Nồng độ thuốc dịch não tuỷ tương đương với nồng độ máu Thuốc chuyển hoá gan nhờ phản ứng acetyl hoá, thuỷ phân liên hợp với glycin Sự acetyl hoá isoniazid thơng qua acetyltransferase có tính di truyền Ở người có hoạt tính enzym mạnh, thời gian bán thải thuốc khoảng giờ, người có hoạt tính enzym yếu thời gian bán thải thuốc khoảng Thận quan thải trừ chủ yếu thuốc Sau dùng 24 giờ, thuốc thải trừ khoảng 75 - 95 % dạng chuyển hoá Giờ đây, số tác giả cho acetyl hoá INH khử acetyl thể tạo thành dạng cịn hoạt tính 1.3 Tác dụng không mong muốn - Dị ứng - Viêm dây thần kinh ngoại vi chiếm 10 - 20 %, đặc biệt hay gặp bệnh nhân dùng liều cao, kéo dài Vitamin B6 làm hạn chế tác dụng không mong muốn isoniazid - Viêm dây thần kinh thị giác - Vàng da, viêm gan hoại tử tế bào gan thường hay gặp người 50 tuổi người có hoạt tính acetyltransferase yếu Cơ chế gây tổn thương gan isoniazid đến chưa giải thích đầy đủ Có giả thuyết cho rằng, acetylhydrazin chất chuyển hố isoniazid bị chuyển hoá qua cytocrom- P450 sinh gốc tự gây tổn thương tế bào gan Một số thuốc gây cảm ứng cytocrom - P450 phenobarbital, rifamicin gây tăng tổn thương gan INH Isoniazid ức chế hydroxyl hố phenytoin, gây ngộ độc phenytoin điều trị phối hợp thuốc 1.4 Áp dụng điều trị - Rimifon - viên nén 50 - 100 - 300 mg - ống tiêm 2ml chứa 50mg - Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị tất thể lao Người lớn dùng 5mg/kg thể trọng, trẻ em 10-20mg/kg thể trọng, tối đa 3000mg/24 - Thuốc dùng dự phịng cho người có test tuberculin dương tính bệnh nhân sau điều trị công thuốc chống lao Người lớn dùng 300 mg/24 giờ, trẻ em 10mg/kg thể trọng, tối đa 300mg/24giờ kéo dài - tháng Khi điều trị, cần dùng kèm vitamin B6 10 50mg/24 giảm bớt tác dụng không mong muốn INH Rifampicin Rifampicin từ họ kháng sinh có cấu trúc giống chiết xuất từ Streptomyces mediteranei Rifampicin kháng sinh bán tổng hợp từ rifamycin B có tác dụng diệt khuẩn ngồi tế bào, chuyển hoá thải trừ chậm so với chất nhóm Một số nước gọi rifampin rifampicin 2.1 Tác dụng Thuốc khơng có tác dụng diệt trực khuẩn lao, phong, mà diệt vi khuẩn Gram âm, E-coli, trực khuẩn mủ xanh, Haemophilus influenzae, Nesseria meningitidis Trong môi trường acid, tác dụng thuốc mạnh gấp lần 2.2 Cơ chế tác dụng Rifampin gắn vào chuỗi ARN-polymerase phụ thuộc ADN vi khuẩn làm ngăn cản tạo thành chuỗi ban đầu qúa trình tơngr hợp ARN Thuốc không ức chế ARN-polymerase người động vật liều điều trị Khi dùng liều cao gấp nhiều lần điều trị, thuốc gây ức chế ARN - polymerase ty lạp thể tế bào động vật 2.3 Dược động học Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá Sau uống - giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu Acid amino salicylic làm chậm hấp thu thuốc Trong máu, thuốc gắn vào protein huyết tương khoảng 75 - 80 % Đường thải trừ chủ yếu thuốc qua gan thận Ngồi cịn thải trừ qua nước bọt, đờm, nước mắt, làm cho dịch có màu đỏ da cam Thời gian bán thải thuốc khoảng 1,5 - Khi chức gan giảm, t 1/2 thuốc kéo dài Ngược lại, tự gây cảm ứng enzym oxy hoá thuốc gan, sau điều trị khoảng 14 ngày thời gian bán thải thuốc bị rút ngắn lại Thuốc có chu kỳ gan - ruột Rifampin làm tăng chuyển hoá số thuốc như: thuốc tránh thai, phong toả , chẹn kênh calci, diazepam, quinidin, digitoxin, prednisolon.v.v thông qua tác dụng gây cảm ứng cytocrom - P450 2.4 Tác dụng không mong muốn Thuốc có tác dụng khơng mong muốn, song gặp số người - Rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn - Sốt - Rối loạn tạo máu - Vàng da, viêm gan hay gặp người có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu cao tuổi Tác dụng phụ tăng lên phối hợp với isoniazid 2.5 Áp dụng điều trị - Chế phẩm rifampin ( Rimactan, Rifadin ) viên nang 150 - 300mg - Phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị thể lao, không dùng đơn độc rifampin điều trị lao - Liều dùng cho người lớn lần ngày 10 - 20 mg/kg thể trọng, đa 600mg/24 - Không dùng thuốc người giảm chức gan điều trị cần theo dõi chức gan thường xuyên Ethambutol 3.1 Tác dụng Là thuốc kìm khuẩn lao mạnh kỳ nhân lên, khơng có tác dụng vi khuẩn khác 3.2 Cơ chế tác dụng - Theo Takayama cộng (1979), ethambutol có tác dụng kìm khuẩn ức chế nhập acid mycolic vào thành tế bào trực khuẩn lao làm rối loạn tạo màng trực khuẩn lao Ngoài ra, số tác giả cho ethambutol gây rối loạn tổng hợp acid nhân thông qua ức chế cạnh tranh với polyamin tạo chelat với Zn2+và Cu2+ 3.3 Dược động học - Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, sau uống - giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa máu Trong thể, thuốc tập trung cao mô chứa nhiều Zn2+, Cu2+, đặc biệt thận, phổi, nước bọt, thần kinh thị giác, gan, tuỵ v v Sau 24 giờ, nửa lượng thuốc uống vào thải qua thận, 15 % dạng chuyển hố 3.4 Tác dụng khơng mong muốn - Khi điều trị lao ethambutol gặp số tác dụng khơng mong muốn như: rối loạn tiêu hố, đau đầu, đau bụng, đau khớp, nặng viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn cầu gây rối loạn nhận biết màu sắc Cắt nghĩa cho tổn thương thị giác, có tác giả cho dây thần kinh thị giác chứa nhiều Zn2++, ethambutol tạo chelat với Zn2+ gây viêm dây thần kinh 3.5 Áp dụng điều trị - Ethambutol phối hợp với thuốc chống lao để điều trị thể lao, liều dùng hàng ngày 15mg/kg/24 Khơng dùng cho người có thai, cho bú trẻ em tuổi Streptomycin Là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn lao số vi khuẩn Gram (+) Gram (-) Nồng độ 10mcg/ml có tác dụng diệt trực khuẩn lao Thuốc phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị lao Liều dùng hàng ngày cách ngày 15mg/kg Đối với người cao tuổi, liều dùng 500 - 750mg/24giờ Dược động học, chế tác dụng, tác dụng không mong muốn thuốc xin đọc chương " kháng sinh " Pyrazinamid 5.1 Tác dụng Là thuốc kìm khuẩn lao có cấu trúc tương tự nicotinamid Trong môi trường acid, thuốc diệt trực khuẩn lao tế bào đơn nhân với nồng độ 12,5mcg/ml 5.2 Dược động học Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá Uống sau đạt nồng độ tối đa máu khuếch tán nhanh vào mô dịch thể Thời gian bán thải thuốc khoảng 10 đến 16 5.3 Áp dụng điều trị Pyrazinamid thường phối hợp với thuốc chống lao khác để điều trị lao tháng đầu, sau thay thuốc khác Liều trung bình 20 30mg/kg thể trọng/ 24 dùng cách ngày liều 50mg/kg không vượt gam/24 5.4 Tác dụng không mong muốn Thuốc gây lên số tác dụng khơng mong muốn như: đau bụng, chán ăn, buồn nôn, nôn, sốt, nhức đầu, đau khớp Đặc biệt lưu ý, thuốc gây tổn thương tế bào gan, vàng da 15 % số bệnh nhân Do vậy, điều trị cần kiểm tra chức gan trước điều trị Nếu có dấu hiệu giảm chức gan phải ngừng thuốc Do cạnh tranh với acid uric hệ vận chuyển tích cực ống thận, pyrazinamid gây tăng acid uric máu Pyrazinamid làm giảm tác dụng hạ acid uric probenecid, aspirin, vitamin C làm tăng tác dụng hạ glucose máu sulfonamid chống đái tháo đường Các thuốc chống lao khác 6.1 Ethionamid - Là thuốc vừa kìm khuẩn vừa diệt khuẩn Uống hấp thu từ từ qua đường tiêu hoá, sau đạt nồng độ tối đa máu thải trừ chủ yếu qua thận dạng chuyển hoá - Thuốc định vi khuẩn lao kháng với thuốc nhóm Ngồi ra, ethionamid dùng phối hợp với dapson, rifampin để điều trị phong với liều 1mg/kg thể trọng - Một số tác dụng khơng mong muốn gặp như: chán ăn, buồn nôn, nôn, lỏng, rối loạn thần kinh trung ương ( đau đầu, co giật, ngủ ), viêm dây thân kinh ngoại vi ethionamid gây rối loạn chức gan, cần phải theo dõi chức gan trước điều trị - Thuốc dùng với liều tăng dần Khởi đầu 500mg cách ngày tăng 125 mg đến đạt 15 - 20 mg /kg thể trọng không vượt gam /24 6.2 Acid paraminosalocylic (PAS) Là thuốc kìm khuẩn lao có chế tác dụng giống sulfonamid, khơng có tác dụng vi khuẩn khác Liều dùng: 200 - 300mg/kg/24 giờ, tối đa 14 - 16gam/24 PAS gây ỉa lỏng, nôn, đau bụng Để hạn chế tác dụng không mong muốn cần uống vào lúc no 6.3 Cycloserin Là kháng sinh có phổ tác dụng rộng, hiệu lực với trực khuẩn lao yếu thuốc định trực khuẩn lao kháng thuốc nhóm với liều 15 20 mg/kg/24 6.4 Kanamycin Amikacin 10 Hai thuốc thuộc nhóm kháng sinh aminoglycosid có tác dụng nhiều loại vi khuẩn In vitro, kanamicin amikacin có nồng độ ức chế tối thiểu trực khuẩn lao 10mcg/ml Liều điều trị lao 1g/24giờ Tác dụng, chế tác dụng độc tính xin đọc chương " kháng sinh " 6.5 Reomycin Là peptid vòng chiết xuất từ Streptomyces reolus Hiện phân lập loại reomycin Ia, Ib, IIa, IIb, reomycin Ia, Ib có tác dụng chống lao với liều tiêm bắp 15 - 30mg/kg/24 Thuốc gây nên số tác dụng khơng mong muốn như: rụng tóc, tổn thương thận, rối loạn tạo máu, đau chỗ tiêm Sự kháng thuốc vi khuẩn Tỉ lệ vi khuẩn lao kháng thuốc ngày tăng, nguyên nhân chủ yếu dùng thuốc không phác đồ phối hợp, liều lượng thời gian dùng thuốc chất lượng thuốc Sự kháng thuốc xếp thành loại: - Kháng thuốc tiên phát: kháng thuốc xảy bệnh nhân chưa dùng thuốc chống lao lần Nguyên nhân vi khuẩn lao kháng thuốc lan truyền từ bệnh nhân khác sang - Kháng thuốc mắc phải hay cong gọi kháng thuốc thứ phát kháng thuốc sau dùng thuốc chống lao tháng Nguyên nhân dùng thuốc không gây nên chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc - Đa kháng thuốc tượng vi khuẩn lao kháng lại loại thuốc chống lao có kháng rifampicin INH kháng với thuốc chống lao khác `- Cơ chế kháng thuốc: Có giả thuyết giải thích chế kháng thuốc vi khuẩn lao + Thuyết chọn lọc gen đột biến: trình nhân lên số vi khuẩn xuất hiện tượng đột biến gen kháng thuốc với tần số định Khi điều trị không tạo nên khuyếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc gây nên kháng thuốc mắc phải 11 + Thuyết thích ứng: Theo số tác giả, có kháng thuốc số vi khuẩn lao thích ứng với có mặt thuốc chống lao nên tồn phát triển Sự kháng thuốc đột biến gen Để đối phó với kháng thuốc vi khuẩn lao, ngăn ngừa chọn lọc tạo chủng kháng thuốc lan truyền chủng kháng thuốc cộng đồng, cần phải áp dụng nguyên tắc điều trị lao Nguyên tắc dung thuốc chống 8.1 Chỉ dùng thuốc chống lao cho bệnh nhân chắn bị nhiễm lao 8.2 Cần phải cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp 8.3 Khơng sử dụng đơn độc loại thuốc chống lao để tránh kháng thuốc 8.4 Phối hợp loại thuốc lúc thời gian điều trị công (2 đến tháng ) uống lúc ngày 8.5 Sử dụng thuốc liều, thời gian, uống lần ngày thường xuyên theo dõi chặt chẽ tác dụng không mong muốn thuốc bệnh khỏi hẳn * Phối hợp loại thuốc điều trị công, uống ngày, dùng liều đầy đủ, dùng lần 24 * Chỉ dùng thuốc chống lao cho bệnh nhân chắn bị nhiễm lao * Không sử dụng đơn độc bất ký loại thuốc chống lao để tránh tượng kháng thuốc * Phối hợp loại thuốc đến loại thuốc giai đoạn điều trị công lúc, để tăng tác dụng điều trị chống tượng kháng thuốc * Sử dụng liều, thuốc, uống lần / 24 * Thời hạn dùng thuốc tháng theo dõi chặt chẽ đến khỏi hẳn Kéo dài - 12 tháng 12 ... dùng thuốc chống lao lần Nguyên nhân vi khuẩn lao kháng thuốc lan truyền từ bệnh nhân khác sang - Kháng thuốc mắc phải hay cong gọi kháng thuốc thứ phát kháng thuốc sau dùng thuốc chống lao tháng... dùng thuốc không gây nên chọn lọc vi khuẩn kháng thuốc - Đa kháng thuốc tượng vi khuẩn lao kháng lại loại thuốc chống lao có kháng rifampicin INH kháng với thuốc chống lao khác `- Cơ chế kháng thuốc: ... kháng thuốc vi khuẩn lao, ngăn ngừa chọn lọc tạo chủng kháng thuốc lan truyền chủng kháng thuốc cộng đồng, cần phải áp dụng nguyên tắc điều trị lao Nguyên tắc dung thuốc chống 8.1 Chỉ dùng thuốc chống