ĐÁNH GIÁ mật độ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn TÍNH điều TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI ========== B Y T NGUYN HUY THễNG ĐáNH GIá MậT Độ XƯƠNG TRÊN BệNH NHÂN VIÊM GAN B MạN TíNH ĐIềU TRị BằNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI ========= NGUYN HUY THễNG ĐáNH GIá MậT Độ XƯƠNG TRÊN BệNH NHÂN VIÊM GAN B MạN TíNH ĐIềU TRị BằNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 8720107 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi vinh dự tự hào bảo vệ luận văn thạc sĩ y học Đại học Y Hà Nội Trong suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn này, tơi nhận quan tâm, giúp đỡ tận tình thầy cô, bạn bè người thân Với tất kính trọng lịng biết ơn chân thành, xin gửi lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban giám hiệu, phịng Đào tạo sau Đại học, Bộ mơn Nội tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập trường mơn Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Tiêu hóa, Khoa khám bệnh theo yêu cầu bệnh viện Bạch Mai, Trung tâm y khoa số Tôn Thất Tùng, bệnh viện Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập làm nghiên cứu Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Trần Ngọc Ánh, trưởng khoa Nội tổng hợp bệnh viện đại học Y Hà Nội, Ths Phạm Thị Thùy Ths Vũ Bích Thảo, Khoa khám bệnh theo yêu cầu bệnh viện Bạch Mai hết lịng giúp đỡ tơi học tập, hồn thành số liệu nghiên cứu Đặc biệt xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng, người thầy tận tình hướng dẫn, hết lịng tạo điều kiện giúp đỡ suốt thời gian kể từ xây dựng đề cương đến hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn ý kiến đóng góp q báu thầy, hội đồng chấm luận văn Cuối cùng, xin bày tỏ tình yêu biết ơn với bố mẹ, em trai, bạn bè cổ vũ, động viên chỗ dựa vững giúp vượt qua khó khăn q trình học tập nghiên cứu Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019 Nguyễn Huy Thông LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Nguyễn Huy Thông - học viên Bác sỹ nội trú, chuyên ngành Nội khoa, khóa 42 Trường đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân thực hướng dẫn cô PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn trung thực, xác khách quan, xác nhận sở nghiên cứu Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày 28 tháng 08 năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Huy Thông DANH MỤC VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nội dung VGB Viêm gan B TDF Tenofovir disoproxil fumarate MĐX Mật độ xương DEXA Dual-Energy X-ray Absorptiometry BN Bệnh nhân LX Loãng xương BMI Bone mass index WHO World Health Organization ( Tổ chức Y tế Thế giới) IGF-1 Insulin-like Growth Factor -1 CSTL Cột sống thắt lưng CXĐ Cổ xương đùi PTH Parathyroid Hormon (Hormon tuyến cận giáp) Hb Hemoglobin TC Tiểu cầu PT Tỷ lệ Prothrombin INR International Normalized Ratio AST Aspartat transaminase ALT Alanin aminotransferase GGT Gamma Glutamyl Transferase (gamma GT) CLD Loạn sản xương bệnh gan TAF Tenofovir alafenamide MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Viêm gan B mạn tính .3 1.1.1 Dịch tễ học .3 1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn tính 1.1.3 Tiêu chuẩn điều trị 1.1.4 Dấu ấn miễn dịch .4 1.1.5 Thuốc TDF 300mg 1.2 Bệnh loãng xương 1.2.1 Cấu trúc chức xương 1.2.2 Loãng xương .9 1.3 Mối quan hệ viêm gan B mạn tính lỗng xương 11 1.3.1 Sinh lý bệnh suy chức gan tác động lên xương 11 1.3.2 Sinh lý bệnh học loãng xương viêm gan B 12 1.3.3 Cơ chế gây giảm mật độ xương TDF 16 1.4 Tình hình nghiên cứu mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính giới Việt Nam 17 1.4.1 Trên giới 17 1.4.2 Tại Việt Nam 18 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Thời gian địa điểm nghiên cứu .19 2.2 Đối tượng nghiên cứu 19 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 19 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 19 2.3.3 Nhóm tham chiếu 20 2.3 Phương pháp nghiên cứu .20 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .20 2.3.2 Cỡ mẫu 20 2.3.3 Nội dung nghiên cứu .20 2.4 Xử lý kết .23 2.5 Đạo đức nghiên cứu .25 2.6 Các biến số nghiên cứu 25 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Đánh giá mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg .28 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 28 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu 31 3.1.3 Đặc điểm mật độ xương đối tượng nghiên cứu 32 3.2 So sánh mật độ xương nhóm nghiên cứu với nhóm tham chiếu 35 3.3 Tìm hiểu số yếu tố liên quan đến mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính 37 3.3.1 Mối liên quan MĐX trung bình với tuổi, giới, BMI .37 3.3.2 Mối liên quan MĐX trung bình với tình trạng lạm dụng rượu, hút thuốc 40 3.3.3 Mối liên quan MĐX CSTL CXĐ 41 3.4 Liên quan T-score với thời gian phát viêm gan B .42 3.4.1 Liên quan tỷ lệ giảm MĐX T-score trung bình với thời gian phát viêm gan B .42 3.4.2 Tương quan tuyến tính T- score CSTL CXĐ với thời gian phát viêm gan B .43 3.4.3 Ngưỡng cut-off thời gian phát viêm gan B dự báo nguy giảm mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính .44 3.5 Liên quan T-score với thời gian điều trị TDF 300 mg 45 3.5.1 Liên quan tỷ lệ giảm MĐX T-score trung bình với thời gian điều trị TDF 300mg 45 3.5.2.Tương quan tuyến tính T- score CSTL CXĐ với thời gian điều trị TDF 300mg 46 3.5.3 Ngưỡng cut-off thời gian điều trị TDF 300 mg dự báo nguy giảm mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính .47 Chương 4: BÀN LUẬN .48 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu .48 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới 48 4.1.2 Đặc điểm BMI 50 4.1.3 Đặc điểm tiền sử lạm dụng rượu 51 4.1.4 Đặc điểm thời gian phát viêm gan B mạn tính 51 4.1.5 Đặc điểm thời gian điều trị thuốc TDF 300 mg 52 4.1.6 Đặc điểm lâm sàng 52 4.1.7 Đặc điểm cận lâm sàng 53 4.2 Đánh giá mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 300 mg 55 4.2.1 Đặc điểm mật độ xương nhóm nghiên cứu 55 4.2.2 So sánh mật độ xương nhóm nghiên cứu nhóm tham chiếu .57 4.3 Tìm hiểu số số yếu tố liên quan đến mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính 58 4.3.1 Liên quan mật độ xương với tuổi 58 4.3.2 Liên quan mật độ xương với giới 60 4.3.3 Liên quan mật độ xương với BMI 60 4.3.4 Liên quan mật độ xương với tình trạng lạm dụng rượu, hút thuốc 62 4.3.5 Liên quan mật độ xương thời gian sử dụng TDF 300mg .63 4.3.6 Mở rộng, thuốc thay TDF làm giảm BMD 64 4.3.7 Một số ưu nhược điểm nghiên cứu 65 KẾT LUẬN 66 KIẾN NGHỊ 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm BMI đối tượng nghiên cứu phân bố theo nguy loãng xương 29 Bảng 3.2 Đặc điểm BMI đối tượng nghiên cứu theo tiêu chuẩn WHO năm 2000 29 Bảng 3.3 Tỷ lệ lạm dụng rượu nhóm đối tượng nghiên cứu 29 Bảng 3.4 Thời gian phát viêm gan B mạn tính .30 Bảng 3.5 Thời gian điều trị thuốc TDF 300 mg .30 Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng thường gặp 31 Bảng 3.7 Chỉ số tế bào máu ngoại vi đông máu 31 Bảng 3.8 Chỉ số hóa sinh đối tượng nghiên cứu 32 Bảng 3.9 MĐX trung bình (g/cm2) CSTL CXĐ 32 Bảng 3.10 So sánh giá trị trung bình MĐX CSTL CXĐ 33 Bảng 3.11 Phân loại mật độ xương CSTL theo T-score 33 Bảng 3.12 Phân loại mật độ xương CXĐ theo T-score 34 Bảng 3.13 Tỷ lệ LX, giảm MĐX T- score trung bình CSTL CXĐ 34 Bảng 3.14 So sánh tỷ lệ theo nhóm tuổi nhóm nghiên cứu .35 Bảng 3.15 Mật độ xương trung bình (g/cm2) nhóm nghiên cứu so với nhóm tham chiếu cột sống thắt lưng (CSTL) .35 Bảng 3.16 Mật độ xương trung bình (g/cm2) nhóm nghiên cứu so với nhóm tham chiếu cổ xương đùi (CXĐ) 36 Bảng 3.17 Mối liên quan MĐX trung bình (g/cm2) tuổi .37 Bảng 3.18 Tỷ lệ giảm MĐX theo CSTL CXĐ nam nữ 38 Bảng 3.19 Mối liên quan tỷ lệ giảm MĐX, T-score trung bình CSTL CXĐ với BMI phân loại theo nguy loãng xương 39 Bảng 3.20 Mối liên quan MĐX trung bình (g/cm 2) BMI phân loại theo WHO năm 2000 39 65 quan TDF bệnh nhân viêm gan B với mật độ xương Từ tạo điều kiện cho nghiên cứu đánh giá xác hơn, tổng quát để ứng dụng thực tế lâm sàng Tuy nhiên, nghiên cứu tồn số hạn chế sau: Thứ nhất, nghiên cứu mang tính chất mơ tả cắt ngang nên chưa đánh giá giảm mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính theo thời gian, đánh giá sau dùng TDF 300mg bắt đầu có giảm mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính Thứ hai, nghiên cứu chưa đánh giá liên quan mức độ hoạt động viêm gan mạn tính, tình trạn hoạt động virus viêm gan B với mật độ xương Cuối cùng, thời gian tiến hành nghiên cứu hẹn hẹp, số lượng bệnh nhân hạn chế, chưa đánh giá quần thể lớn thông số mật độ xương trung bình xác, cụ thể 66 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu mật độ xương CSTL CXĐ phương pháp DEXA cho 89 bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg Khoa khám bệnh theo yêu cầu, Bệnh viện Bạch Mai Trung tâm Y khoa số Tôn Thất Tùng, Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ tháng 7/2018 đến tháng 8/2019, rút số kết luận sau: Đặc điểm mật độ xương bệnh nhân viêm gan B điều trị TDF 300mg - BN viêm gan B mạn tính chủ yếu gặp nam giới (70,8%), tuổi trung bình 42,5 ± 12,6 tuổi, thời gian phát viêm gan B trung bình 5,99 ± 5,06 năm Thời gian điều trị thuốc TDF 300 mg trung bình 42,27 ± 33,32 tháng, tháng, nhiều 13 năm - Mật độ xương nhóm nghiên cứu thấp so với nhóm tham chiếu người khỏe mạnh nhóm tuổi (p < 0,01) - MĐX trung bình CSTL CXĐ là: 0,88 ±0,14 0.86± 0,11 - T-score trung bình CSTL CXĐ là: -0,99 ± 0,89 - 0,52 ±0,79 - T-score trung bình CSTL thấp so với CXĐ (p < 0.01) - Tỷ lệ LX giảm MĐX CSTL là: 53,9% 6,7% Tại CSTL, MĐX thấp vị trí L1, cao vị trí L4 - Tỷ lệ LX giảm MĐX CXĐ là: 32,6% 0% Tại CXĐ, MĐX thấp vị trí TG Ward’s, cao vị trí LMC - T-score CSTL T-score CXĐ có mối liên quan trung bình đồng biến (r = 0,345; p = 0,00) - MĐX nhóm nhóm nghiên cứu giảm dần theo tuổi (p < 0,05), giảm dần theo BMI vị trí CXĐ (p < 0,05) - T-score trung bình nhóm BN phát viêm gan B ≥ năm thấp nhóm phát < năm vị trí CSTL CXĐ (p > 0,05) - T-score trung bình nhóm BN điều trị TDF 300mg ≥ năm thấp nhóm điều trị < năm vị trí CSTL CXĐ (p > 0,05) Mối liên quan số yếu tố mật độ xương bệnh nhân viêm 67 gan B mạn tính - Khơng có mối liên quan T-score với BMI, lạm dụng rượu, hút thuốc lá, nồng độ hemoglobin, số lượng tiểu cầu, nồng độ men gan (AST, ALT), PT%, bilirubin toàn phần - T-score CXĐ có mối liên quan q thấp khơng đáng kể nghịch biến với thời gian phát viêm gan B mạn tính (r = 0,0004), khơng có ý nghĩa thống kê với p = 0.8577 theo phương trình: T-score CXĐ = 0,003 Thời gian phát viêm gan B mạn tính (năm) - 0,499 - Ngưỡng cut-off thời gian phát viêm gan B có giá trị tiên lượng yếu dự báo nguy giảm MĐX năm có Se = 52.54 % Sp = 63.33% (AUC = 0,466; p = 0,988) - T-score CSTL thời gian điều trị TDF 300 mg có mối liên quan thấp không đáng kể nghịch biến (r = 0,0004), p = 0,8585 khơng có ý nghĩa thống kê theo phương trình: T- score CSTL = - 0,0005 Thời gian điều trị TDF 300mg (tháng) - 0,9692 - T-score CXĐ thời gian điều trị TDF 300 mg mối liên quan thấp không đáng kể nghịch biến (r = 0,0022), p = 0.6657 ý nghĩa thống kê theo phương trình: T- score CXĐ = - 0,0011 Thời gian điều trị TDF 300mg (tháng) + 0,470 - Ngưỡng cut-off thời gian điều trị TDF 300mg có giá trị tiên lượng yếu dự báo nguy giảm MĐX 24 tháng có Se = 78,18 % Sp = 32,35% (AUC = 0,53; p = 0.749) 68 KIẾN NGHỊ Bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 300mg nhiều năm cần đo mật độ xương nhằm phát giảm mật độ xương, lỗng xương từ có chiến lược điều trị dự phòng kịp thời TÀI LIỆU THAM KHẢO World Health Oganization (2008), Hepatitis B World Health Organization (2018), Global hepatitis report Collier J (2007), "Bone disorders in chronic liver disease", Hepatology, 46(4), tr 1271–1278 Guichelaar MM and Hay JE ( 2005), "Evaluation and management of osteoporosis in liver disease", Clin Liver Dis, 9(4), tr 747–766 Mounach A Wariaghli G and Achemlal L (2010), "Osteoporosis in chronic liver disease: a case-control study", Rheumatol Int, 30(7), tr 893-9 Lane NE Rouillard S (2001), "Hepatic osteodystrophy", Hepatology, 33(1), tr 301-7 Hui Wei, Zengfa Huang and Cheng Cheng (2017), "Low bone mineral density in chronic hepatitis B virus infection: A case-control study", Pak J Med Sci, 33(2), tr 457–461 Marcellin P, Gane E, Buti M et al (2013), "Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open label follow-up study", Lancet 381, tr 468–75 Papatheodoridis G, Buti M, Cornberg M et al (2012), "European Association for the Study of the Liver EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B", J Hepatol, 57, tr 167–85 10 Jha V and Prasad N (2016), " CKD and Infectious Diseases in Asia Pacific: Challenges and Opportunities.", Am J Kidney Dis, 68(1), tr 148-160 11 Cacoub P, Saadoun D, Bourliere M et al (2005), " Hepatitis B virus genotypes and extrahepatic manifestations", J Hepatol, 43(5), tr 764-770 12 Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT et al ( 2015), "Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013", Lancet, 386(10003), tr 1546-5 13 AASLD (2009), "A Chronic hepatitis B AASLD Guideline Hepatology", 8, tr 20 - 36 14 Nguyễn Văn Mùi cộng (2008), Viêm gan vi rút mạn tính - Bệnh học truyền nhiễm, Nhà xuất Y học, Hà Nội 15 Dientag J.L (2008), Chronic viral hepatitis - Harrison principles of internal medicine 17th edition 16 Block TM, Guo H and Guo JT (2007), "Modecular virology of hepatitis B virus for clinicians", Clin liver dis, 11, tr 685-706 17 Kao and J H (2008), "Diagnosis of hepatitis B virus infection through serological and virological markers", Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2, tr 553-62 18 Bùi Đại cộng (2008), Viêm gan virus B D, Nhà xuất y học 19 Abdul Basit S., Dawood A., Ryan J et al (2017), "Tenofovir alafenamide for the treatment of chronic hepatitis B virus infection", Expert Review of Clinical Pharmacology, 10(7), tr 707–716 20 Nguyễn Văn Tuấn Nguyễn Đình Ngun (2007), Lỗng xương ngun nhân, chẩn đốn, điều trị phịng ngừa, Nhà xuất Y học, Hà Nội 21 Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012), Loãng xương - Bệnh học nội khoa tập 2,, Nhà xuất Y học, Hà Nội 22 Phan Thị Thu Anh (2004), Sinh lý bệnh chức gan, Sinh lý bệnh học, Nhà xuất Y học, Hà Nội 23 López-Larramona G., Lucendo A J and González-Delgado L (2013), "Alcoholic liver disease and changes in bone mineral density", Revista Espanola de Enfermedades Digestivas, 105(10), tr 609–621 24 Luxon B (2011), "Bone disorders in chronic liver diseases", Curr Gastroenterol Rep, 13(1), tr 40-48 25 Hui Wei Zengfa Huang, Cheng Cheng, (2017 ), "Low bone mineral density in chronic hepatitis B virus infection: A case-control study", Pak J Med Sci , 33(2), tr 457–461 26 Nakchbandi I.A and Van der Merwe S.W (2009), "Current understanding of osteoporosis associated with liver disease", Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 6(11), tr 660-670 27 Gabriela Handzlik-Orlik, Michał Holecki, Krzysztof Wilczyński et al (2016), "Osteoporosis in liver disease: pathogenesis and management", Ther Adv Endocrinol Metab, 7(3), tr 128-135 28 Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012), Loãng xương, Bệnh học nội khoa tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội 29 Lê Anh Thư (2012), Loãng xương- Phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp, Tổng hội Y học – Hội thấp khớp học Việt Nam,, Hà Nội 30 Kramer M et al, (1992), "The ICD-10 classification of mental disorders: a review of its developments and contents", World Health Organization 31 Pepris P, Pares A, Guañabens N et al (1992), "Reduced spinal and femoral bone mass and deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholics", Alcohol and Alcoholism,, 27(6), tr 619-625 32 Standards Drinks (2005), "International Center for Alcohol Policies" 33 Wariaghli G., Mounach A., Achemlal L et al (2010), "Osteoporosis in chronic liver disease: a case–control study", Rheumatology international, 30(7), tr 893-899 34 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases European Association for the Study of the Liver (2009), Journal of Hepatology, 51, tr 237–267 35 Zengfa Huang, Hui Wei, Cheng Cheng et al (2017), " Low bone mineral density in chronic hepatitis B virus infection: A case-control study", Pak J Med Sci., 33(2), tr 457–461 36 Fung S, Kwan P, Fabri M et al (2017), "Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) vs emtricitabine (FTC)/TDF in lamivudine resistant hepatitis B: A 5-year randomised study", J Hepatol, 66(1), tr 11 37 Loria I., Albanese C., Giusto M et al (2010), " Bone disorders in patients with chronic liver disease awaiting liver transplantation", ransplantation proceedings Elsevier, 42(4), tr 1191-1193 38 Mounach A Wariaghli G., Achemlal L et al (2010), "Osteoporosis in chronic liver disease: a case–control study ", Rheumatology international, 30(7), , tr 893-899 39 Hoàng Thị Nhung (2016), Khảo sát mật độ xương số yếu tố liên quan bệnh nhân xơ gan, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 40 Nguyễn Thị Hịa (2017), Khảo sát tình trạng lỗng xương bệnh nhân xơ gan rượu, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 41 Nguyễn Đức Cường (2017), "Thực trạng nhiễm vi rút viêm gan B cộng đồng dân cư tỉnh Quảng Bình năm 2017", Thơng tin khoa học & cơng nghệ Quảng Bình, 42 Châu Hữu Hầu (1995), Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học nhiễm virus viêm gan cộng đồng dân cư huyện Tân Châu, tỉnh An Giang, Luận án Phó Tiến sĩ Y Dược, Học viện Qn Y, Bộ Quốc Phịng 43 Ngơ Viết Lộc (2011), Nghiên cứu tình hình nhiễm vi rút viêm gan B đánh giá kết can thiệp cộng đồng số xã, phường tỉnh Thừa Thiên Huế Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Dược Huế, Huế 44 Đỗ Quốc tiệp cộng (2013), "Tình trạng nhiễm kiến thức, hành vi phịng chống nhiễm vi rút viêm gan B người đến xét nghiệm Trung tâm Y tế dự phòng Quảng Bình năm 2013", Y học dự phịng, 7(180), tr 47-53 45 Viên Chinh Chiến (1997), Tìm hiểu tình hình nhiễm vi rút viêm gan B số thành phố miền Trung góp phần đánh giá hiệu sử dụng vắc xin viêm gan B, Luận án Phó Tiến sĩ Y - Dược, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 46 Upkar S Gill, Alexandra Zissimopoulos, Safa Al-Shamma et al (2015), "Assessment of Bone Mineral Density in Tenofovir-Treated Patients With Chronic Hepatitis B: Can the Fracture Risk Assessment Tool Identify Those at Greatest Risk?", Major article, 211, tr 374-382 47 Hajarizadeh B, Wallace J, Richmond J1 et al (2015), "Hepatitis B knowledge and associated factors among people with chronic hepatitis B", Aust N Z J Public Health, 39(6) 48 Patterson SJ, George J, Strasser SI et al (2011), "Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following failure of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B.", Gut, 60(2), tr 247-54 49 Hoàng Thị Nhung (2016), Khảo sát mật độ xương số yếu tố liên quan bệnh nhân xơ gan, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 50 Bùi Thị Bích Vân (2013), Nghiên cứu nồng độ vitamin D huyết bệnh nhân xơ gan, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà nội, Hà Nội 51 Collier J.D, Ninkovic M and Compston J.I (2002), "Guidelines on the management of osteoprosis associate with chonic disease", Gut, 50(sulppl l), tr il-i9 52 Robert S, O’Shea, Srinivasan Dasarathy et al (2010), "Alcoholic Liver Disease", Hepatology, tr 307-328 53 Cristina Cijesvchi, Catalina Mihai et al (2005), "Osteoporosis in liver cirrhosis, Romanian Journal of Gastroentorology", tr 337-341 54 Hoàng Trọng Thảng (2006), "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, biến đổi men transaminase gamma glutamyl transpeptidase bệnh gan rượu", Y học Việt Nam 55 Larramona, Alfredo J, Lucendo et al (2011), " Hepatic osteodystrophy: An important matter for consideration in chronic liver disease", World J Hepatol, 3(12), tr 300-307 56 Fung S Chan HL, Seto WK et al (2016), "Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial", Lancet Gastroenterol Hepatol, 1(3), tr 185-195 57 Cheng-Li Lin Chien-Hua Chen, Chia-Hung Kao (2015), "Association Between Chronic Hepatitis B Virus Infection and Risk of Osteoporosis", Medicine (Baltimore) 94(50) 58 Mi Jin Kim, Myung Suk Shim, Moon Kyu Kim, et al (1999), Effect of Chronic Alcohol Ingestion on Bone Mineral Density in Males without Liver Cirrhosis, Korean J Med ; 57, pp.304–312 59 Olofsson, H., Byberg, L., Mohsen, R., Melhus, H., Lithell, H., & Michaëlsson, K (2005) Smoking and the Risk of Fracture in Older Men Journal of Bone and Mineral Research, 20(7), 1208–1215 60 Cheung T.C, Hunter D, Bellamy N, et al (1999), Corticosteroids, osteoporosis and the Australian rheumatologist APLAR Journal of Rheumatology, 3(1), pp.326-330 61 Phạm Văn Tú (2002) Nhận xét mật độ xương nam giới bình thường từ 50 tuổi trở lên phương pháp đo hấp thụ tia X lượng kép, Luận văn Thạc sĩ Y học Trường đại học Y Hà Nội 62 Đặng Hồng Hoa (2008), Nghiên cứu mật độ xương vùng cổ xương đùi người bình thường phương pháp hấp thụ tia X lượng kép Luận văn tiến sĩ y học học viện Quân Y tr 101-125 63 Childs-Kean, L M., Egelund, E., & Jourjy, J (2018) Tenofovir alafenamide (TAF) for the treatment of chronic hepatitis B monoinfection Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 64 Agarwal, K., Brunetto, M., Seto, W K., Lim, Y.-S., Fung, S., Marcellin, P., et al Chan, H L Y (2018) 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection Journal of Hepatology, 68(4), 672–681 65 Fung S Chan HL, Seto WK, et al (2016), "Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial.", Lancet Gastroenterol Hepatol, 1(3), tr 185-195 66 Asahina Y Seto WK, Brown TT, et al (2018), "Improved Bone Safety of Tenofovir Alafenamide Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate Over Years in Patients With Chronic HBV Infection", Clin Gastroenterol Hepatol, 3565(18), tr 30633-5 67 Abdul Basit, S., Dawood, A., Ryan, J., & Gish, R (2017) Tenofovir alafenamide for the treatment of chronic hepatitis B virus infection Expert Review of Clinical Pharmacology, 10(7), 707–716 68 Childs-Kean, L M., Egelund, E., & Jourjy, J (2018) Tenofovir alafenamide (TAF) for the treatment of chronic hepatitis B monoinfection Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 69 Agarwal, K., Brunetto, M., Seto, W K., Lim, Y.-S., Fung, S., Marcellin, P., Chan, H L Y et al, (2018) 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection Journal of Hepatology, 68(4), 672–681 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành chính: Họ tên:… Mã bệnh án: Tuổi: Giới: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Số điện thoại: Ngày khám: II Tiền sử: Tiền sử thân: * Thời gian phát viêm gan B mạn tính: năm * Thời gian điều trị TDF 300mg: năm * Hút thuốc lá: Có □ Khơng □ * Uống rượu: Có □ Khơng □ * Đau xương khớp mạn tính: * Rối loạn tiêu hóa: Có Có □ □ Không Không □ □ * Bệnh lý khác kèm theo: Tiền sử gia đình: III Đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 300mg 10 Đặc điểm lâm sàng Chiều cao: cm Cân nặng: kg BMI: (BMI=(Cân nặng)/((Chiều cao)2) Chỉ số BMI < 18.5 18,5-22,9 ≥ 23 Đánh giá Gầy Bình thường Thừa cân Mệt mỏi, chán ăn: Có □ Khơng □ Vàng mắt, vàng da: Có □ Khơng □ Đau mỏi thắt lưng, hơng: Có □ Khơng □ Đau mỏi khớp: Có □ Khơng □ 11 Đặc điểm cận lâm sàng Bảng đặc điểm số triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan B mạn tính Chỉ số cận lâm sàng Cơng thức máu Sinh hóa máu RBC Hb Hct BC ĐNTT TC Ure Cre Glucose AST ALT GGT Bilirubin toàn phần Cholesterol toàn phần Triglycerid HDL LDL AFP Kết Giá trị bình thường Đánh giá 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 1.BT 2.Giảm 3.Tăng 1.BT 1.BT 1.BT 1.BT 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 2.Giảm 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng 3.Tăng  Siêu âm ổ bụng: * Gan nhiễm mỡ: Có * Khác:  Định lượng HBV DNA: □ Không 12 Kết đo mật độ xương: Mật độ xương cột sống thắt lưng Vị trí BMD(g/cm2) T-Score MĐX MĐX BT Giảm T ≥-1 -2.5 ≤ T