Nội dung của bài viết trình bày về hiệu quả của Diệp hạ châu trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn, hiệu chuyển đổi huyết thanh HBeAg của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Tenofovir. Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và Tenofovir sau 6 tháng nghiên cứu bước đầu ghi nhận có hiệu quả tốt hơn dùng Tenofovir đơn thuần trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH HbeAg CỦA CHẾ PHẨM DIỆP HẠ CHÂU (DIỆP HẠ CHÂU‐ XUN TÂM LIÊN‐ CỎ MỰC‐ BỒ CƠNG ANH) KẾT HỢP TENOFOVIR TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN ĐÃ ĐIỀU TRỊ CĨ HBV‐DNA ÂM TÍNH, HBeAg CỊN DƯƠNG TÍNH Lý Chung Huy*, Lê Trung Nam*, Cao Ngọc Nga**, Cao Thị Phi Oanh*** TĨM TẮT Đặt vấn đề: Diệp hạ châu được nghiên cứu cho thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn. Trong nghiên cứu này, chúng tơi muốn thấy hiệu quả của chế phẩm Diệp hạ châu (Diệp hạ châu‐ Xun tâm liên‐ Cỏ mực‐ Bồ cơng anh) kết hợp với Tenofovir trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn đã điều trị Tenofovir 12 tháng có HBV DND âm tính, HBeAg còn dương tính. Mục tiêu: Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu chuyển đổi huyết thanh HBeAg của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Tenofovir. Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, ngẫu nhiên, có đối chứng, 63 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn được chia thành 2 nhóm: Nhóm 1 dùng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Tenofovir, nhóm 2 dùng Tenofovir đơn thuần, dùng trong 6 tháng, đánh giá sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau 3 tháng, sau 6 tháng nghiên. Kết quả: Nhóm dùng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Tenofovir có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau 6 tháng cao hơn so với dùng Tenofovir đơn thuần. Kết luận: Việc kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và Tenofovir sau 6 tháng nghiên cứu bước đầu ghi nhận có hiệu quả tốt hơn dùng Tenofovir đơn thuần trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn. Từ khóa: Viêm gan siêu vi B, Diệp hạ châu, Tenofovir, HBeAg. ABSTRACT ASSESSMENT OF HBEAG SEROCONVERSION EFFECT OF PRODUCT PHYLLANTHUS URINARIA (PHYLLANTHUS URINARIA – ANDROGRAPHIS PANICUTATA – ECLIPTAE PROSTRATA – LACTUCAE INDICA) AND TENOFOVIR ON THE TREATED CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS WITH HBV DNA – NEGATIVE, HBEAG – POSITIVE. Ly Chung Huy, Le Trung Nam, Cao Ngoc Nga, Cao Thi Phi Oanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 366 ‐ 371 Background/aim: Phyllanthus urinaria has been reported to effect in therapy the chronic hepatitis B. In this study, we want to show the effect of product Phyllanthus urinaria and Tenofovir on the treated chronic hepatitis B patients with HBV DNA‐ negative, HBeAg‐ positive. Objectives: To evaluate HBeAg seroconversion effect of product Phyllanthus urinaria and Tenofovir. Methods: The first period, accidental and controlled clinical trial, 63 chronic hepatitis B patients who were treated by Tenofovir in 12 months, HBV DNA – negative, HBeAg – positive. They were assigned into 2 groups: * Khoa Y học cổ truyền, Đại học Y Dược TP. HCM ** Bộ mơn Nhiễm, Khoa Y, Đại học Y Dược TP.HCM *** Bệnh viện đa khoa Quận 2 Tác giả liên lạc: ThS. Lý Chung Huy ĐT: 0989974868 Email: chunghuy83@gmail.com 366 Chun Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học Group 1 was used product Phyllanthus urinaria and Tenofovir, group 2 was used pure Tenofovir for 6 months. To evaluate HBeAg seroconversion three months later and six months later. Result: HBeAg seroconversion patients 6 months later in group 1 were higher than group 2. Conclusion: After researching in 6 months, we find that the combination of the product Phyllanthus urinaria and Tenofovir exerts a better effect in treating chronic hepatitis B patients in comparison to using pure Tenofovir regading HBeAg seroconversion effect. Keywords: Chronic hepatitis B, Phyllanthus urinaria, Tenofovir, HBeAg chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau 6 tháng ĐẶT VẤN ĐỀ điều trị bệnh nhân viêm gan B mạn chiếm Từ nhiều năm trước, các nhà khoa học thuộc 19%(3).Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về việc lĩnh vực Y học cổ truyền đã sử dụng nhiều dược kết hợp thuốc YHCT với Tenofovir nên dựa vào thảo trong điều trị viêm gan siêu vi B và cũng kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi muốn thực nhận xét có kết quả. Diệp hạ châu là một trong hiện đề tài kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và các dược thảo được sử dụng rộng rãi trong điều Tenofovir với mục đích xem xét vai trò của chế trị viêm gan siêu vi B mạn trong lĩnh vực Y học phẩm Diệp hạ châu (Diệp hạ châu ‐ Xun tâm cổ truyền hiện nay, với tác dụng kháng HBV, liên ‐ Cỏ mực ‐ Bồ cơng anh) kết hợp với điều hòa miễn dịch, hạ men gan và bảo vệ tế bào Tenofovir trong khả năng chuyển đổi huyết gan. Đây là dược phẩm đầu tiên trong hệ thống thanh HBeAg như thế nào đối với những bệnh của Ấn Độ đã được cấp bằng chuẩn hóa(1). nhân viêm gan B mạn đã điều trị Tenofovir có Tenoforvir là thuốc được FDA cho phép sử HBV DNA đã âm tính, nhưng HBeAg vẫn còn dụng trong điều trị viêm gan siêu vi B từ 8/2008 dương tính. và qua nhiều nghiên cứu cho thấy Tenofovir có Mục tiêu nghiên cứu hiệu qủa cải thiện mơ học, ngay cả đột biến kháng Lamivudine và Adeforvir, có thể làm mất Mục tiêu tổng qt HBsAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg.Và Xác định tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh trong điều trị viêm gan B mạn thì việc mong HBeAg của chế phẩm Diệp hạ châu (Diệp hạ muốn trong điều trị tốt nhất là mất HBsAg châu ‐ Xun tâm liên ‐ Cỏ mực ‐ Bồ cơng anh) nhưng hiếm khi có được. Vì vậy đối với điều trị kết hợp với Tenofovir trên bệnh nhân viêm gan viêm gan siêu vi B mạn tính có HBeAg dương siêu vi B mạn. tính thì mong mất HBeAg hoặc có sự chuyển đổi Mục tiêu cụ thể huyết thanh HBeAg, xuất hiện AntiHBe nhằm Xác định tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh làm rút ngắn thời gian điều trị đặc hiệu cho HBeAg sau 3 tháng, 6 tháng điều trị bằng chế bệnh nhân. Tuy nhiên trên bệnh nhân Việt Nam phẩm Diệp hạ châu kết hợp Tenofovir. thì tỷ lệ đáp ứng của Tenofovir theo nghiên cứu của Lê Thanh Phng, sau 12 tháng điều trị có 64,4% bệnh nhân đạt HBV DNA dưới 400 copies/ml, nhưng tỷ lệ mất HBeAg chỉ chiếm có 4%. Đã có nhiều nghiên cứu kết hợp thuốc YHCT và Lamivudine trong điều trị viêm gan B mạn và chứng minh có hiệu quả hơn so dùng Lamivudine đơn thuần. Nghiên cứu của Lý Chung Huy và cộng sự khi kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và Lamivudine thì hiệu quả Nhiễm Khảo sát các tác dụng phụ của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Tenofovir sau mỗi 3 tháng điều trị. ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, mở có đối chứng sắp xếp ngẫu nhiên. Gồm 2 nhóm: nhóm 1 dùng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Tenofovir và nhóm 2 dùng Tenofovir đơn 367 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học thuần. Được thực hiện tại bệnh viện Quận 2 và bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Dân số mẫu 60 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn ở cả 2 phái nam và nữ, đã điều trị Tenofovir có HBV DNA âm tính, HBeAg còn dương tính. Chia thành 2 nhóm, mỗi nhóm 30 bệnh nhân. Phương tiện nghiên cứu uống rượu. Các bệnh lý nội khoa cấp tính và mãn tính khác như suy tim, suy thận, bệnh ác tính hay bệnh gan tiến triển nặng hay bệnh gan mất bù. Phụ nữ có thai, phụ nữ đang cho con bú. Biến số Biến số kiểm sốt Là các biến số cần làm trước khi nghiên cứu. Gồm hai loại thuốc Chế phẩm Diệp hạ châu (Diệp hạ châu 800mg ‐ Xuyên tâm liên 200mg ‐ Cỏ mực 200mg ‐ Bồ công anh 200mg) được bào chế dưới dạng viên nang và sản xuất bởi công ty Khang Minh ‐ Việt Nam, được cấp phép của Bộ y tế và được lưu hành trên toàn quốc. Liều dùng: 2 viên x 3 lần/ngày. Tenofovir của công ty STADA Việt Nam, viên uống với liều 300mg/ngày (ngày 1 lần) Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân tỉnh táo, chịu hợp tác, bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn đã điều trị Tenofovir 12 tháng có HBV DNA âm tính nhưng HBeAg còn dương tính. Tuổi >15, khơng phân biệt giới, đồng ý tham gia nghiên cứu. Tuổi (>15 tuổi), giới tính, mức ALT trước khi điều trị, các chỉ số đường huyết lúc đói, số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, creatinin, AST, GGT trước khi điều trị, các triệu chứng của bệnh trước khi điều trị. Biến số độc lập Gồm 2 nhóm, nhóm 1: kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu với Tenofovir (DHC ‐ TDF) và nhóm 2: Điều trị bằng Tenofovir đơn thuần (TDF). Biến số phụ thuộc Gồm ALT, HBeAg, Anti HBe, mật độ HBV DNA, công thức máu: số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu Creatinine máu, đường huyết lúc Tiêu chuẩn loại trừ đói AST, GGT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị, và Bệnh nhân đồng nhiễm HCV, HIV hay các bệnh viêm gan do các nguyên nhân khác, có các triệu chứng lâm sàng. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm dân số trước nghiên cứu. Bảng 1: Đặc điểm dân số trước nghiên cứu Đặc tính Giới Tuổi Nam Nữ 40 ALT ban đầu(U/L) Cơng thức máu Creatinin máu (µmol/l) Đường huyết lúc đói (mmol/l) 368 WBC (K/UL) RBC (M/UL) PLT (K/UL) Tổng cộng 37 (58,73%) 26 (41,27%) (11,1%) 45 (71,4%) 11 (17,5%) TDF 18 (58,06%) 13 (41,94%) (9,6%) 24(77,4%) (12,9%) 36,87± 12,07 6,54 ± 1,40 4,36 ± 0,53 234,93 ± 67,08 94,0 ± 10,97 TDF + DHC 19 (59,37%) 13 (40,63%) (12,5%) 21 (65,6%) (21,9%) 31,21 ± 13,05 6,32 ± 1,37 4,39 ± 0,54 230,53 ± 65,85 90,31 ± 13,06 P P= 0,07 P = 0,53 P = 0,86 P = 0,79 P = 0,22 5,15 ± 0,40 5,26 ± 0,86 P = 0,51 >0,05 >0,05 Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học 63 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong đó có 32 bệnh nhân thuộc nhóm TDF + DHC và 31 bệnh nhân thuộc nhóm TDF. Trong quá trình thực hiện, khơng có bệnh nhân nào bỏ dở điều trị hay khơng tn thủ điều trị. Trong đó, giới nam chiếm đa số là 58,73% và nhóm tuổi chủ yếu từ 20 đến 40 tuổi chiếm 71,4%, nồng độ ALT ban đầu, của 2 nhóm cũng khác nhau khơng có ý nghĩa thống kê. Các chỉ số trước nghiên cứu về số lượng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, creatine máu, đường huyết lúc đói của cả 2 nhóm đều đa số nằm trong giới hạn bình thường và sự khác biệt giữa 2 nhóm khơng có ý nghĩa thống kê. Khi so sánh giữa 2 nhóm thì sau 3 tháng nồng độ trung bình men ALT của nhóm nghiên cứu là 30,81 ± 11,43 IU/L và của nhóm chứng là 36,03 ± 11,83 IU/L với sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Sau 6 tháng nồng độ trung bình men ALT của nhóm nghiên cứu 29,09 ± 11,80 IU/L và của nhóm chứng là 31,06 ± 10,37 IU/L với sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Khơng có trường hợp nào có tình trạng tăng men ALT đột ngột, chứng tỏ bệnh nhân vẫn đang đáp ứng điều trị. Đặc điểm men ALT sau điều trị của 2 nhóm Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg (+) sang HBeAg (‐) và xuất hiện Anti HBe (+) sau 3 tháng của nhóm điều trị bằng chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Tenofovir là 1/32 bệnh nhân chiếm 3,13%, so với nhóm chứng điều trị bằng Tenofovir có tỷ lệ là 1/31 chiếm 3,25% với sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê. Sau 6 tháng điều trị tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg (+) sang HBeAg (‐) và xuất hiện Anti HBe (+) của nhóm nghiên cứu tăng lên là 5/32 bệnh nhân, chiếm 15,63%, so với nhóm chứng có tỷ lệ là 1/31 chiếm 3,25% nhưng sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p0,05). Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của 2 nhóm sau 3 tháng, 6 tháng điều trị. Bảng 2: Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của 2 nhóm sau 3 tháng, 6 tháng điều trị Sau tháng Sau tháng Chuyển đổi huyết HBeAg Có Khơng Có Khơng Tổng Số n (%) (3,5%) 61 (96,5%) (9,5%) 57 (90,5%) Ta thấy tỷ lệ % có chuyển đổi huyết thanh của nhóm nghiên cứu cao hơn của nhóm chứng sau 6 tháng điều trị là 12,38%, tuy sự khác biệt khơng có ý nghĩa về mặt thống kê nhưng có ý nghĩa về mặt sinh học. Điều này chứng tỏ khi kết hợp chế phẩm Diệp hạ châu và Tenofovir thì hiệu quả chuyển đổi huyết thanh có phần cao Nhiễm TDF n (%) (3,2%) 30 (96,8%) (3,2%) 30(96,8%) TDF -DHC n (%) (3,1%) 31 (96,9%) (15,6%) 27 (84,4%) P p >0,05 p >0,05 hơn khi dùng Tenofovir đơn thuần. Khi so sánh với nghiên cứu của Ngơ Anh Dũng ‐ Phan Quan Chí Hiếu khi dùng thuốc nước Huỳnh kỳ ‐ Diệp hạ châu so với Diệp hạ châu trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn trong thời gian từ 4 tháng đến 24 tháng có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh của nhóm dùng Huỳnh kỳ ‐ Diệp hạ châu là 27% cao hơn tỷ lệ của chúng tơi(5). Điều này có 369 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 thể do trong nghiên cứu của Ngơ Anh Dũng ngồi Diệp hạ châu có tác dụng chuyển đổi huyết thanh thì Huỳnh Kỳ cũng có tác dụng chuyển đổi huyết thanh(4) và nghiên cứu tiến hành đánh giá trong thời gian dài hơn từ 4 tháng đến 24 tháng, tuy nhiên khi so với nhóm dùng Diệp hạ châu của Ngơ Anh Dũng ‐ Phan Quan Chí Hiếu thì tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh là 17%(4) có phần tương đương với nghiên cứu của chúng tơi. Khi so sánh với nghiên cứu của Lý Chung Huy và cộng sự, tuy nghiên cứu là kết hợp giữa Lamivudine và chế phẩm Diệp hạ châu. Ở nhóm kết hợp có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg là 19% cao hơn nhóm đơn thuần dùng Lamivdine(3) và ở nghiên cứu này của chúng tơi thì thấy nhóm phối hợp giữa Tenofovir và chế phẩm Diệp hạ châu cũng có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg là tương đương (15%). Và so sánh với nghiên cứu của tác giả Lê Thanh Phng thì sau khi dùng Tenofovir 12 tháng tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg thấp chỉ chiếm 4%. Qua đó ta thấy khi kết hợp với chế phẩm Diệp hạ châu có khả năng giúp tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn so với khi dùng đơn thuần dù tỷ lệ này cũng khơng cao nhưng do chúng tơi nghiên cứu với số lượng bệnh nhân còn ít (32 bệnh nhân) và chỉ trong 6 tháng. Ta có thể hi vọng nếu ta tiếp tục nghiên cứu trong thời gian lâu hơn thì kết quả sẽ khả quan hơn. Đặc điểm về nồng độ HBV DNA Bệnh nhân trước nghiên cứu đã điều trị Tenofovir 12 tháng nên tất cả đều có HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện. Và sau 3 tháng và 6 tháng nghiên cứu thì tải lượng HBV DNA ở tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu của cả hai nhóm cũng đều dưới ngưỡng phát hiện (chiếm 100% HBV DNA 0,05). Còn nồng độ AST và GGT thì chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp với Tenofovir không làm tăng trị số AST, GGT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị và nhóm dùng Tenofovir đơn thuần cũng khơng làm tăng trên nồng độ AST, GGT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị. KẾT LUẬN Sau 6 tháng nghiên cứu bước đầu chúng tôi ghi nhận khi dùng chế phẩm Diệp hạ châu và Tenofovir có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg không cao ở thời điểm sau 3 tháng điều trị chỉ chiếm 3,25%, nhưng tỷ lệ này tăng lên sau 6 tháng điều trị là 15,63% và cao hơn so với dùng Tenofovir đơn thuần tuy nhiên sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê. Chun Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Sau 6 tháng nghiên cứu, chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Tenofovir trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn có đặc điểm: Chưa ghi nhận tác dụng phụ trên lâm sàng, không làm ảnh hưởng đến số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, chức năng thận, đường huyết. Khơng có hiện tượng tăng AST, GGT trong q trình điều trị. KIẾN NGHỊ Nếu có điều kiện chúng tơi sẽ nghiên cứu đề tài trong thời gian dài hơn, có thể tiếp tục nghiên cứu trong 12 tháng, 24 tháng để thấy hiệu quả về sự chuyển đổi huyết thanh hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO Nghiên cứu Y học Liu J, Lin H, Mc Intosh H (2001). “Genus Phyllanthus for chronic Hepatitis B virus infection: a systemic review”. Journal of viral Hepatitis, 8(5), pp. 358‐366. Lý Chung Huy (2012) “Hiệu quả điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn có HbeAg dương tính của chế phẩm Diệp hạ châu kết hợp Lamivudine. Tạp chí y học, TPHCM, tr 1‐6. Mc Culloch M, Broffman M, Gao J, Colford JM, Jr (2002), “Chinese herbal medicine and interferon in the treatment of chronic hepatitis B: a meta‐analysis of randomized, controlled trials”. Am J Public Health, 92(10), pp. 1619‐1628. Ngô Anh Dũng, Phan Quan Chí Hiếu (2009). “Hiệu quả chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm nồng độ HBV‐DNA của cao nước “Hồng kỳ ‐ Diệp hạ châu” trên bệnh nhân viêm gan vi rút B mạn tính”. Tạp chí y học, TPHCM. Ngày nhận bài báo: 01/11/2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/11/2013 Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Huy (2003). Cây thuốc và động vật làm thuốc Việt Nam. Nxb khoa học và kỹ thuật, tập II, tr. 462, 1138. Nhiễm 371 ... Triệu chứng lâm sàng Chế phẩm Diệp hạ châu (Diệp hạ châu ‐ Xuyên tâm liên ‐ Cỏ mực ‐ B công anh) khi kết hợp với Tenofovir hầu như không gây tác dụng phụ đáng kể nào sau 6 tháng điều trị trên b nh nhân ... Mục tiêu tổng quát HBsAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Và Xác định tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh trong điều trị viêm gan B mạn thì việc mong HBeAg của chế phẩm Diệp hạ châu (Diệp ... trị viêm gan siêu vi B mạn trong lĩnh vực Y học phẩm Diệp hạ châu (Diệp hạ châu ‐ Xuyên tâm cổ truyền hiện nay, với tác dụng kháng HBV, liên ‐ Cỏ mực ‐ B công anh) kết hợp