ĐÁNH GIÁ mật độ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN b mạn TÍNH điều TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ NGUYỄN HUY THÔNG ĐÁNH GIÁ MẬT ĐỘ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI –2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN HUY THÔNG ĐÁNH GIÁ MẬT ĐỘ XƯƠNG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ BẰNG TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE 300 MG Chuyên Ngành : Nội Khoa Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng Hà Nội –2018 DANH MỤC VIẾT TẮT BMD : Bone Mineral Density (Mật độ khoáng xương) BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) Cs : Cộng CSTL : Cột sống thắt lưng CSTL : Cột sống thắt lưng CXĐ : Cổ xương đùi CXĐ : Cổ xương đùi DXA : Dual Energy Xray Absorptiometry (Hấp thụ tia X lượng kép) LX : Loãng xương MĐX : Mật độ xương SD : Standard Deviation (độ lệch chuẩn) TAF : Tenofovir alafenamid TDF : Tenofovir disproxil fumarat WHO : World Health Organization (Tổ chức y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Viêm gan B mạn tính .3 1.1.1 Chẩn đoán .3 1.1.2 Chỉ định điều trị 1.1.3 Dấu ấn miễn dịch 1.2 Thuốc TDF 300mg TAF 25mg 1.2.1 Thuốc TDF 300mg 1.2.2 Thuốc TAF 25mg 1.3 Loãng xương 1.3.1 Định nghĩa .7 1.3.2 Chẩn đoán .8 1.3.3 Đo mật độ xương phương pháp DEXA 1.3.4 Viêm gan B mạn tính lỗng xương .9 1.4 Các nghiên cứu giới giảm mật độ xương bệnh nhân dùng TDF CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 Thời gian địa điểm nghiên cứu .11 2.2 Địa điểm nghiên cứu 11 2.3 Đối tượng nghiên cứu 11 2.3.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu 11 2.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ 12 2.4 Phương pháp nghiên cứu .12 2.4.1 Thiết kế nghiên cứu .12 2.4.2 Cỡ mẫu 12 2.4.3 Nội dung nghiên cứu .12 2.4.4 Các số nghiên cứu 13 2.4.5 Các kĩ thuật sử dụng nghiên cứu 14 2.4.6 Phân tích xử lý số liệu 14 2.4.7 Sai số khống chế .14 2.4.8 Đạo đức nghiên cứu 15 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 16 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu nhóm chứng 16 3.1.1 Đặc điểm giới 16 3.1.2 Đặc điểm tuổi 16 3.1.3 Đặc điểm số số lâm sàng, cận lâm sàng 17 3.1.4 Đặc điểm virus học .17 3.1.5 Đặc điểm yếu tố nguy 18 3.2 Kết đo mật độ xương nhóm nghiên cứu 18 3.3 So sánh mật độ xương nhóm nghiên cứu nhóm chứng 19 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 20 DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ .21 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới nhóm nghiên cứu nhóm chứng 16 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .16 Bảng 3.3: Đặc điểm số số lâm sàng, cận lâm sàng 17 Bảng 3.4: Đặc điểm virus học .17 Bảng 3.5: Đặc điểm yếu tố nguy 18 Bảng 3.6: Mật độ xương (g/cm2) CSTL CXĐ so với thời gian dùng TDF 300mg 18 Bảng 3.7: Mật độ xương (g/cm2) CSTL vị trí khác .19 Bảng 3.8: Mật độ xương (g/cm2) CSTL CXĐ so với tuổi 19 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo TDF .5 Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo TAF ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan B mạn tính nguyên nhân bệnh gan mạn tính ảnh hưởng đến khoảng 350 đến 400 triệu người toàn giới [1] Khoảng 15-40% bệnh nhân viêm gan B mạn tính có nguy biến chứng, gồm: xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) [2] Theo đánh giá tổ chức y tế giới (WHO) , Việt Nam nằm vùng lưu hành cao HBV nước có tỷ lệ nhiễm HBV cao giới [3] Tenofovir thuộc nhóm nucleotid analogue (NAs) khuyến cáo hàng đầu, có hiệu cao điều trị viêm gan B mạn tính [4],[5] Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) tiền chất tenofovir, FDA phê duyệt chất ức chế nucleotide điều trị viêm gan B mạn tính năm 2008 với liều 300mg/ ngày [6] Việc dùng thuốc ức chế nucleotid kéo dài suốt đời khơng làm tăng chi phí điều trị mà độc tính thuốc bác sĩ đặc biệt quan tâm [7] Giảm mật độ xương ghi nhận điều trị tenofovir kéo dài Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, thấy có giảm mật độ xương bệnh nhân điều trị tenofovir Nghiên cứu cho thấy giảm 2% mật độ xương (BMD) bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF [8],[9],[10],[11] Tenofovir alafenamide (TAF) 25mg, thuốc FDA công nhận năm 2016, điều trị viêm gan virus B với liều thấp TDF 300mg, hiệu giảm độc tính xương, thận [12] Ở Việt Nam bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị tenofovir disoproxil fumarate chưa ý đánh giá mật độ xương thường quy Hiện chưa có nghiên cứu mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị tenofovir disoproxil fumarate Vì lý trên, làm đề tài: “ Đánh giá mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị tenofovir disoproxil fumarate 300mg ” với mục tiêu Đánh giá mật độ xương bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 300mg So sánh mật độ xương nhóm bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 300mg TAF 25mg CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Viêm gan B mạn tính 1.1.1 Chẩn đoán Chẩn đoán viêm gan mạn theo Hướng dẫn Bộ Y tế 2014 [13] - HBsAg (+) > tháng HBsAg (+) Anti HBc IgG (+) - AST, ALT tăng đợt liên tục tháng - Có chứng tổn thương mơ bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác định sinh thiết gan đo độ đàn hồi gan Fibrotest số APRI) mà không nguyên khác Chẩn đoán theo Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Mỹ (AASLD) [14] - HBsAg dương tính > tháng - HBV-DNA huyết thanh>105 (copies/ml) với người có HBeAg (+) HBV-DNA huyết 104 - 105 (copies/ml) với người có HBeAg (-) - Nồng độ ALT/AST tăng cao liên tục kéo dài - Sinh thiết gan cho thấy mức độ viêm gan vừa nặng 1.1.2 Chỉ định điều trị Chỉ định điều trị dựa nhiều tiêu chí: + Lượng HBV-DNA + Mức độ enzyme gan huyết thanh, + Giai đoạn mức độ mô bệnh học Các yếu tố cân nhắc thêm: tuổi, tình trạng sức khỏe, nguy lây nhiễm, tiền sử gia đình HCC xơ gan biểu gan - Chỉ định điều trị viêm gan B theo hướng dẫn AASLD 2009 [15][16] BN viêm gan B mạn tính có ALT ≥ lần giới hạn bình thường HBV-DNA> 105 copies/ml với HbeAg (+) HBV-DNA.> 104 copies/ml với HbeAg (-) 14 Mật độ xương bình thường: T- score ≥ -1 Giảm mật độ xương: -1> T- score> -2,5 Loãng xương: T- score ≤ -2,5 Loãng xương nặng: T- score ≤ -2,5 có nhiều gẫy xương 2.4.4.3 Cận lâm sàng Cơng thức máu, sinh hóa máu (ure, creatinin, AST, ALT, canxi), HbeAg, AntiHbe, HBV-DNA 2.4.5 Các kĩ thuật sử dụng nghiên cứu Đo mật độ xương: sử dụng phương pháp đo hấp phụ tia X lượng kép máy DEXA Hologic Các xét nghiêm sinh hóa: AST, ALT, ure, cre, …đều thực máy phân tích hóa sinh tự động- máy Cobas 8000 hãng Roche Các dấu ấn HBV: HbeAg Anti HBe, xác định kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang HBV-DNA huyết tương xác định kĩ thuật Real- time PCR Hệ thống Cobas AmpliPrep/ Cobas Taqman 48 hãng Roche Ngưỡng phát 20IU/ml ( 116 copies/ml) Kỹ thuật thực labo khoa xét nghiệm Bệnh viện Bạch mai 2.4.6 Phân tích xử lý số liệu Phần mềm thống kê y học SPSS 16.0 Sự khác biệt có nghĩa thống kê p < 0,05 2.4.7 Sai số khống chế Sai số thu thập thông tin: thời gian dùng thuốc TDF Sai số: hỏi bệnh, lâm sàng, cận lâm sàng Hạn chế sai số: Quy chuẩn hệ thống chẩn đoán, đánh giá bệnh nhân nghiên cứu, thăm khám lâm sàng tỉ mỉ, cẩn thận Thiết kế mẫu bệnh án nghiên cứu chi tiết, thu thập số liệu đầy đủ, xác 15 2.4.8 Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu đồng ý Bệnh viện Bạch Mai, môn Nội tổng hợp Phòng Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội Được bệnh nhân chấp nhận tham gia nghiên cứu Các thông tin bệnh nhân giữ bí mật Khách quan đánh giá phân loại, trung thực xử l số liệu 2.4.4.3 Triệu chứng lâm sàng Mệt mỏi, chán ăn, vàng da, đau hạ sườn phải, đau xương, đau khớp, gãy xương 2.4.4.4 Cận lâm sàng Cơng thức máu, sinh hóa máu (AST, ALT, ure, creatinin, canxi), vi sinh (HbeAg, anti Hbe), HBV-DNA 16 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu nhóm chứng 3.1.1 Đặc điểm giới Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới nhóm nghiên cứu nhóm chứng Nhóm NC Nhóm chứng (n=) (n=) Giới tính n % n Tổng % n % Nam Nữ pNC-C 3.1.2 Đặc điểm tuổi Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi Nhóm NC Nhóm chứng (n=) (n=) Nhóm tuổi n % n pNC-C % 18 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 > 60 Trung bình (X ± SD) Thấp - cao 3.1.3 Đặc điểm số số lâm sàng, cận lâm sàng Bảng 3.3: Đặc điểm số số lâm sàng, cận lâm sàng 17 Nhóm NC (n=) Lâm sàng/ cận lâm sàng Nhóm chứng (n=) pNC-C Chiều cao (cm) Cân nặng (kg) Hồng cầu (T/L) HGB (g/L) Bạch cầu (G/L) Tiểu cầu (G/L) AST (U/L) ALT (U/L) Ure (mmol/l) Creatinin (µmol/l) MLCT (ml/ phút) HBV-DNA (copies/ml) 3.1.4 Đặc điểm virus học Bảng 3.4: Đặc điểm virus học Đặc điểm virus học Nhóm NC Nhóm chứng (n=) (n=) n % n pNC-C % HbeAg (+) Anti Hbe (+) 3.1.5 Đặc điểm yếu tố nguy Bảng 3.5: Đặc điểm yếu tố nguy Nhóm NC Nhóm chứng (n=) (n=) Yếu tố nguy n Mãn kinh % n pNC-C % 18 Tiền sử gãy xương Hút thuốc Uống rượu 3.2 Kết đo mật độ xương nhóm nghiên cứu Bảng 3.6: Mật độ xương (g/cm2) CSTL CXĐ so với thời gian dùng TDF 300mg Vị trí Thời gian CSTL (g/cm2) CXĐ (g/cm2) () () dùng (năm) 10 p Bảng 3.7: Mật độ xương (g/cm2) CSTL vị trí khác BMD Vị trí L1 L2 L3 L4 CSTL (g/cm2) () 19 Bảng 3.8: Mật độ xương (g/cm2) CSTL CXĐ so với tuổi BMD Tuổi 18-29 30-39 40-49 50-59 >60 p CSTL (g/cm2) () CXĐ (g/cm2) () 3.3 So sánh mật độ xương nhóm nghiên cứu nhóm chứng Chỉ số BMD T-score Nhóm NC Nhóm chứng () () pNC-C 20 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN 21 DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ KÊ HOẠCH NGHIÊN CỨU Các việc phải làm Thời gian tương ứng Tìm tài liệu Tháng - Tháng 3/ 2018 Thiết kế bệnh án nghiên cứu, viết đề cương Tháng - Tháng 6/2018 Liên hệ, chọn bệnh nhân theo dõi bệnh nhân Tháng 6/2018 – Tháng 6/2019 Xử lý số liệu Tháng - 8/2019 Viết luận văn Tháng - tháng 10/2019 TÀI LIỆU THAM KHẢO Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, Chen DS, Chen HL, Chen PJ, Chien RN Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update.Hepatol Int 2016;10:1-98 European Association for the Study of Liver EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease J Hepatol 2012;57:399-420 World Health Organization Global hepatitis report, 2017 Avalaible at : http:// www.who.int./publications/ global-hepatitis-report2017/en/ [ accessed:17/1/2018] Papatheodoridis G, Buti M, Cornberg M, et al European Association for the Study of the Liver EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B J Hepatol 2012; 57:167–85 Lok ASF, McMahon BJ Chronic hepatitis B: update 2009 AASLD practice guidelines Hepatology 2009; 50:1–36 Fontana RJ Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B.Hepatology 2009;49:S185-S195 Liaw YF, Chu CM Hepatitis B virus infection Lancet 2009; 373:582– 92 Fung S, Kwan P, Fabri M, et al Randomized comparison of Tenofovir Disoproxil Fumarate vs Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in patients with Lamivudine-resistance Chronic Hepatitis B Gastroenterology 2014; 146:980–8 Ridruejo E Treatment of chronic hepatitis B in clinical practice with entecavir or tenofovir World J Gastroenterol 2014;20:7169-80 10 Gill US, Zissimopoulos A, Al-Shamma S, Burke K, McPhail MJ, Barr DA, Kallis YN, Marley RT, Kooner P, Foster GR Assessment of bone mineral density in tenofovir-treated patients with chronic hepatitis B: can the fracture risk assessment tool identify those at greatest risk? J Infect Dis 2015;211:374-382 11 Bedimo R, Maalouf NM, Zhang S, Drechsler H, Tebas P Osteoporotic fracture risk associated with cumulative exposure to tenofovir and other antiretroviral agents AIDS 2012;26:825-831 12 EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection J Hepatol, 67(2), 370–398 13 Bộ Y tế (2014), “Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh viêm gan vi rút B”, (Ban hành kèm theo Quyết định số: 5448/QĐ-BYT ngày 30 tháng 12 năm 2014của Bộ trưởng Bộ Y tế) 14 AASLD practice guidelines Update (2009) Chronic Hepatitis B 15 Lok ASF, McMahon BJ( 2009), “ Chronic hepatitis B: Update 2009 AASLD Guidelines” , Hepatology (in Press),50(3) 16 Lok ASF, McMahon BJ Chronic hepatitis B (2007) Hepatology,45, 507-539 17 Hà Văn Mạo (2006), “ Dịch tễ học yếu tố nguy ung thư gan nguyên phát”, Nhà xuất y học, Hà Nội 18 Norihiro F, Hisashi N.et al(2002),"Clinical outcome of hepatiris B virus (HBV) genotyp B and C in Japanese patients with chronic infection",J.Trop.Med.Hyg, 67(20):151-157 19 Nguyễn Văn Mùi cộng (2008) " Viêm gan vi rút mạn tính" Bệnh học truyền nhiễm, Nhà xuất Y học, Hà Nội 20 Dientag J.L (2008) “Chronic viral hepatitis” Harrison principles of internal medicine 17th edition:1955-1971 21 Block TM, et al (2007), "Modecular virology of hepatitis B virus for clinicians" Clin liver dis, 11: 685-706 22 Dusheiko G.M (2007) “Hepatitis B” Text book of hepatology Third edition:865-875 23 Kao, J H(2008), " Diagnosis of hepatitis B virus infection through serological and virological markers",Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2:553-62 24 Bùi Đại cộng (2008) Viêm gan virus B D, Nhà xuất y học 25 Hall, G.M., et al., The effect of rheumatoid arthritis and steroid therapy on bone density in postmenopausal women Arthritis Rheum, 1993 36(11): p 1510-6 26 C.C, J and M.L.J , “Bone densitiometry”, proceeding of the 4th International symposium on osteoporosis and cocensus development conference 1993: p 275-289 27 Trần Ngọc Ân (2000), “ Bệnh loãng xương”, Bài giảng bệnh học Nội Khoa, NXB Y học Hà Nội, Tr 334-339 28 Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2004), “ Các nguyên nhân loãng xương điều trị”, Bài giảng bệnh học nội khoa dành cho đối tượng sau đại học, NXB Y học Hà Nội, tr 436-446 29 Gilbert L, He X, Farmer P, Rubin J, Drissi H, van Wijnen AJ, et al Expression of the osteoblast differentiation factor RUNX2 (Cbfa1/AML3/Pebp2alpha A) is inhibited by tumor necrosis factoralpha J Biol Chem 2002;277(4):2695-2701 30 Pignata S, Daniele B, Galati MG, Esposito G, Vallone P, Fiore F, et al Oestradiol and testosterone blood levels in patients with viral cirrhosis and hepatocellular 1997;9(3):283-286 carcinoma Eur J Gastroenterol Hepatol 31 Krieger NS, Frick KK, Bushinsky DA Mechanism of acid-induced bone resorption Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;13(4):423-436 32 Janes CH, Dickson ER, Okazaki R, Bonde S, McDonagh AF, Riggs BL Role of hyperbilirubinemia in the impairment of osteoblast proliferation associated with cholestatic jaundice J Clin Invest 1995;95(6):2581-2586 33 American Gastroenterological Association medical position statement: osteoporosis in hepatic disorders Gastroenterology 2003;125(3):937940 34 Collier JD, Ninkovic M, Compston JE Guidelines on the management of osteoporosis associated with chronic liver disease Gut 2002;50(Suppl 1):i1-i9 35 Chan HL, Fung S, Seto WK, et al (2016) Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial Lancet Gastroenterol Hepatol, 1(3),185-195 36 Zengfa Huang, Hui Wei, Cheng Cheng, et al (2017) Low bone mineral density in chronic hepatitis B virus infection: A case-control study Pak J Med Sci 2017 Mar-Apr; 33(2): 457–461 37 Lok ASF, McMahon BJ (2009),“Chronic hepatitis B: Update 2009 AASLD Guidelines”, Hepatology (in press), 50 (3) 38 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I.HÀNH CHÍNH: Họ tên: …………… Tuổi:……… BA: Giới: Nam/ Nữ Nghề nghiệp: Địa chỉ: Số điện thoại liên lạc II CHUYÊN MÔN: Thuốc điều trị viêm gan B mạn tính a Tenofovir disproxil fumarat 300 mg ( viên/ ngày ) Thời gian bắt đầu dùng: tháng năm b Tenofovir alafenamid 25 mg ( viên/ ngày ) Thời gian bắt đầu dùng: tháng năm Lâm sàng Chiều cao Cân nặng BMI Tiền sử mãn kinh/ hút thuốc lá/ uống rượu Tiền sử gãy xương Khác Cận lâm sàng Mã số Cận lâm sàng Kết Hồng cầu (T/L) HGB (g/L) Bạch cầu (G/L) Tiểu cầu (G/L) AST (U/L) ALT (U/L) Ure (mmol/l) Creatinin (µmol/l) MLCT (ml/ phút) HBV-DNA (copies/ml) HbeAg Anti Hbe Mật độ xương: Đo mật độ xương DEXA BMD (g/cm2 ) T-score CSTL CXĐ Người làm nghiên cứu ... fumarate 30 0mg ” với mục tiêu Đánh giá mật độ xương b nh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 30 0mg So sánh mật độ xương nhóm b nh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TDF 30 0mg TAF 2 5mg CHƯƠNG... độ xương b nh nhân viêm gan B mạn tính điều trị tenofovir disoproxil fumarate 2 Vì lý trên, làm đề tài: “ Đánh giá mật độ xương b nh nhân viêm gan B mạn tính điều trị tenofovir disoproxil fumarate. .. Huang, Hui Wei cộng sự, đánh giá mật độ xương 148 b nh nhân viêm gan B mạn tính, so sánh với 148 b nh nhân khỏe mạnh, giới Kết cho thấy mật độ xương b nh nhân viêm gan B mạn tính thấp có ý nghĩa