đảm bảo chất lượng dược phẩm thực hành tốt sản xuất thuốc và thanh tra

thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP thực hành tốt sản xuất thuốc, đảm bảo chất lượng dược phẩm, GMP thuốc, HACCP thực phẩm chức năng, thủ tục thẩm tra HACCP

Đảm bảo chất lợng dợc phẩm Thực hành tốt sản xuất thuốc tra Phần 1: WHO-GMP Nguyên tắc dợc phẩm Lời nói đầu Đảm bảo chất lợng Thực hành tốt sản xuất thuốc Vệ sinh điều kiện vệ sinh Thẩm định Khiếu nại Thu hồi sản phẩm Sản xuất kiểm nghiệm theo hợp đồng Tự tra tra chất lợng Nhân 10 Đào tạo 11 Vệ sinh cá nhân 12 Nhà xởng 13 Thiết bị 14 Nguyên vật liệu 15 Hồ sơ tài liệu 16 Thực hành tốt sản xuất thuốc 17 Thực hành tốt kiểm nghiệm Phần 2: WHO-GMP: Nguyên liệu ban đầu 18 Hoạt chất 19 Tá dợc Phần 3: WHO-GMP: Các dạng thuốc chuyên biệt 20 Sản phẩm vô trùng 21 Sản phẩm sinh học 22 Sản phẩm dùng thử nghiệm lâm sàng 23 Sản phẩm thuốc từ dợc liệu 24 Sản phẩm thuốc phóng xạ PhÇn Thanh tra 25 H−íng dÉn tra tr−íc cÊp phÐp 26 Thanh tra B¸o c¸o tra Thẩm định quy trình sản xuất Ngời đợc ủy quyền, vai trò, chức đào tạo Phần Thực hành tốt sản xuất thuốc nguyên tắc sản xuất dợc phẩm Lời giới thiệu Bản dự thảo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) đợc xây dựng theo yêu cầu Hội đồng Y tế Thế giới lần thứ 20 (Nghị WHA20.34) năm 1967 nhóm chuyên gia thực Sau dự thảo đợc trình lên Hội đồng Y tế Thế giới lần thứ 21 dới tiêu đề Dự thảo Quy định thực hành tốt sản xuất kiểm tra chất lợng thuốc biệt dợc đà đợc chấp nhận Văn sửa đổi đà đợc Ban Chuyên gia WHO Tiêu chuẩn Dợc phẩm thảo luận năm 1968 đợc ban hành phần phụ lục báo cáo thứ 22 Ban Văn đợc tái (có sửa chữa) vào năm 1971 Phụ chơng Dợc điển quốc tế xuất lần thứ Năm 1969, Hội đồng Y tế Thế giới đa khuyến nghị ban hành tài liệu Hệ thống Chứng nhận WHO Chất lợng Dợc phẩm Lu thông Thị trờng Quốc tế lần thứ Nghị WHA22.50, Hội đồng đồng thời chấp thuận văn GMP nh phần Hệ thống Các dự thảo sửa đổi Hệ thống Chứng nhận văn GMP đợc trí thông qua Nghị WHA28.65 năm 1975 Từ ®ã ®Õn nay, HƯ thèng Chøng nhËn ®· ®−ỵc më réng vµ bao gåm viƯc chøng nhËn cho: - thc thú y sử dụng cho động vật nuôi lấy thịt; - nguyên liệu ban đầu sử dụng sản xuất dợc phẩm, nh luật pháp Quốc gia Thành viên xuất Quốc gia Thành viên nhập quy định phải kiểm soát; - thông tin an toàn hiệu (Nghị WHA41.18, năm 1988) Năm 1992, dự thảo quy định sửa đổi GMP đợc trình bày thành ba phần, nhng có Phần I Phần II đợc tái sử dụng tài liệu "Quản lý chất lợng ngành công nghiệp dợc phẩm: lý luận yếu tố bản" vạch khái niệm chung đảm bảo chất lợng nh thành tố hay cấu phần chủ yếu GMP - thuộc trách nhiệm chung giới chức lÃnh đạo cao nh ngời quản lý sản xuất kiểm tra chất lợng hÃng Những thành tố bao gồm vệ sinh, thẩm định, tự tra, nhân sự, nhà xởng, trang thiết bị, nguyên vật liệu hồ sơ tài liệu "Thực hành tốt sản xuất kiểm tra chất lợng" đa hớng dẫn cho hoạt động đợc tiến hành riêng biệt nhân viên sản xuất kiểm tra chất lợng nhằm thực thi nguyên tắc chung đảm bảo chất lợng Hai phần sau đà đợc bổ sung hớng dẫn sâu hơn, phận cấu thành không tách rời thực hành tốt sản xuất dợc phẩm Tất văn hớng dẫn đợc truy cập website Tỉ chøc Y tÕ ThÕ giíi (http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/ qualityassurance/gmp/gmpcover/html) Trong nh÷ng năm vừa qua, đà có bớc phát triển đáng kể GMP, đà xuất tài liệu hớng dẫn cấp quốc gia quốc tế, kể sửa đổi Vì cần thiết phải xem xét lại nguyên tắc kết hợp với khái niệm thẩm định Những vấn đề lu ý chung Các dợc phẩm đà đợc cấp giấy phép (giấy phép lu hành) nên đợc sản xuất nhà sản xuất đợc cấp giấy phép (ngời sở hữu giấy phép sản xuất), hoạt động nhà sản xuất đợc quan có thẩm quyền quốc gia định kỳ tra Văn hớng dẫn thực GMP đợc sử dụng nh tiêu chuẩn để đánh giá tình trạng thực GMP - thành phần Hệ thống Chứng nhận WHO Dợc phẩm Lu thông Thị trờng Quốc tế, thông qua việc đánh giá hồ sơ xin cấp phép sản xuất, sở cho việc tra sở sản xuất Hớng dẫn đợc sử dụng để làm tài liệu đào tạo cho cán tra dợc phủ, nh cho cán sản xuất kiểm tra chất lợng đảm bảo chất lợng ngành công nghiệp Hớng dẫn áp dụng cho tất thao tác sản xuất dợc phẩm dạng thành phẩm, kể trình sản xuất quy mô lớn bệnh viện, nh sản xuất để cung cấp cho mục đích nghiên cứu thử lâm sàng Nguyên tắc thực hành tốt nêu dới đợc coi dẫn chung, đợc vận dụng để đáp ứng nhu cầu cụ thể Tuy nhiên, áp dụng biện pháp thay khác, cần phải đánh giá tính tơng đơng chúng đảm bảo chất lợng Về tổng thể, hớng dẫn không bao hàm khía cạnh an toàn nhân viên tham gia sản xuất hay việc bảo vệ môi trờng; yêu cầu luật pháp quốc gia quy định Khái niệm phân tích mức độ nguy hiểm liên quan đến nguy sản xuất an toàn cho nhân viên đợc khuyến nghị (Phụ lục 7: áp dụng phơng pháp luận phân tích rủi ro diểm kiểm tra tới hạn dợc phẩm Nhà sản xuất phải đảm bảo an toàn cho ngời lao động có biện pháp cần thiết nhằm ngăn ngừa ô nhiễm môi trờng bên Nên sử dụng tên chung không sở hữu (INN) dợc chất WHO quy định có, với tên khác sản phẩm Giải thích thuật ngữ Các định nghĩa nêu dới áp dụng cho thuật ngữ sử dụng tài liệu hớng dẫn Chúng có nghĩa khác đợc dùng hoàn cảnh khác Hoạt chất dợc dụng Bất kỳ chất hỗn hợp chất dự định đợc sử dụng sản xuất dạng bào chế dợc phẩm, đợc sử dụng, trở thành thành phần hoạt tính dạng bào chế Những chất nh đợc dùng với mục đích đem lại tác dụng dợc lý tác dụng trực tiếp khác chẩn đoán, chữa trị, làm giảm nhẹ, điều trị phòng ngừa bệnh tật, có tác dụng lên cấu trúc chức thÓ Chèt giã (Airlock) Mét khu vùc kÝn cã hai cửa trở lên, nằm hai nhiều phòng, ví dụ nh nằm phòng có mức khác nhau, với mục đích để kiểm soát luồng không khí phòng cần vào Một chốt gió đợc thiết kế để sử dụng cho ngời hàng hoá và/hoặc trang thiết bị Ngời đợc uỷ quyền Là ngời đợc quan quản lý quốc gia thừa nhận có trách nhiệm đảm bảo lô thành phẩm đà đợc sản xuất, kiểm nghiệm duyệt xuất xởng theo luật lệ quy chế hành nớc Lô Là lợng xác định nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói, sản phẩm đợc chế biến quy trình đơn lẻ loạt quy trình có tính đồng Đôi cần phải chia lô thành số mẻ, sau tập trung lại để hình thành lô đồng cuối Trong trờng hợp tiệt trùng công đoạn cuối, cỡ lô đợc xác định công suất nồi hấp Trong sản xuất liên tục, lô phải tơng ứng với phần xác định sản xuất với đặc trng riêng đồng dự kiến Cỡ lô đợc xác định nh lợng sản phẩm cố định lợng sản phẩm sản xuất khoảng thời gian cố định Số lô Là kết hợp rõ ràng số và/hoặc chữ để nhận dạng lô, đợc ghi nhÃn, hồ sơ lô, phiếu kiểm nghiệm tơng ứng, vv Hồ sơ lô Tất tài liệu có liên quan đến việc sản xuất lô bán thành phẩm thành phẩm Chúng thể lịch sử lô sản phẩm, tình liên quan đến chất lợng sản phẩm cuối Bán thành phẩm Sản phẩm đà qua tất công đoạn sản xuất, trừ công đoạn đóng gói Hiệu chuẩn Một loạt thao tác nhằm thiết lập điều kiện định, mối quan hệ giá trị có đợc thiết bị hay hệ thống đo đạc (đặc biệt cân) ghi lại, kiểm soát, giá trị thể vật liệu đo lờng, so với giá trị tơng ứng đà đợc biết đến chuẩn đối chiếu Cần xác lập giới hạn chấp nhận kết đo lờng Khu vực Một khu vực có thực biện pháp kiểm soát môi trờng xác định tiểu phân vi sinh vật, đợc xây dựng sử dụng theo cách thức cho giảm việc đem vào, tạo nên lu giữ yếu tố gây tạp nhiễm phạm vi khu vực Chuyến hàng (hay đợt giao hàng) Một lợng dợc phẩm đợc sản xuất nhà sản xuất đợc cung cấp đợt (tại thời điểm) theo đề nghị hay đơn đặt hàng cụ thể Một chuyến hàng bao gồm nhiều thùng hàng công-ten-nơ bao gồm sản phẩm nhiều lô Tạp nhiễm Là nhiễm không mong muốn tạp chất có chất hoá học vi sinh, tiểu phân lạ vào nguyên liệu ban đầu sản phẩm trung gian trình sản xuất, lấy mẫu, đóng gói đóng gói lại, bảo quản vËn chun Thao t¸c quan träng Mét thao t¸c trình sản xuất gây biến ®ỉi vỊ chÊt l−ỵng d−ỵc phÈm NhiƠm chÐo ViƯc nhiƠm nguyên liệu ban đầu, sản phẩm trung gian, thành phẩm vào nguyên liệu ban đầu hay sản phẩm khác trình sản xuất Thành phẩm Một dạng bào chế hoàn thiện đà trải qua tất công đoạn sản xuất, kể đóng gói vào bao bì cuối dán nhÃn Kiểm tra trình sản xuất Những kiểm tra đợc thực trình sản xuất nhằm giám sát, cần, điều chỉnh quy trình để đảm bảo sản phẩm đạt tiêu chuẩn đà định Việc kiểm soát môi trờng trang thiết bị coi phần việc kiểm tra trình sản xuất Sản phẩm trung gian Sản phẩm đà chế biến phần phải tiếp tục qua công đoạn sản xuất khác trở thành bán thành phẩm Thuốc tiêm truyền thể tích lớn Những dung dịch vô trùng để dùng đờng tiêm truyền với bao bì đóng gói thành phẩm tích từ 100ml trở lên Sản xuất (Manufacture) Tất hoạt động từ mua nguyên liệu sản phẩm, sản xuất, kiểm tra chất lợng, xuất xởng, bảo quản, phân phối hàng thành phẩm biện pháp kiểm soát có liên quan khác Nhà sản xuất Một công ty thực hoạt động ví dụ nh sản xuất, đóng gói, đóng gói lại, dán nhÃn dán nhÃn lại dợc phẩm Giấy phép lu hành (giấy phép sản phẩm, giấy chứng nhận đăng ký) Tài liệu pháp lý quan quản lý dợc quốc gia có thẩm quyền cấp, xác định thành phần chi tiết công thức sản phẩm tiêu chuẩn dợc điển tiêu chuẩn đợc công nhận khác thành phần hoạt chất sản phẩm, thân sản phẩm, kể chi tiết quy cách đóng gói, nhÃn tuổi thọ Công thức gốc Một tài liệu tài liệu rõ nguyên liệu ban đầu khối lợng chúng, nguyên liệu bao gói, với mô tả quy trình điểm cần thận trọng để sản xuất lợng xác định thành phẩm, nh dẫn chế biến, kể kiểm tra trình sản xuất Hồ sơ gốc Một tài liệu tài liệu dùng làm gốc cho hồ sơ lô (hồ sơ lô trắng) Đóng gói Tất thao tác, kể đóng chai dán nhÃn, bán thành phẩm trở thành thành phẩm Đóng chai sản phẩm vô trùng điều kiện vô trùng, sản phẩm đợc tiệt trùng công đoạn cuối thờng không đợc coi phần đóng gói Nguyên liệu bao gói Nguyên vật liệu, kể vật liệu có in ấn, sử dụng đóng gói dợc phẩm, trừ đóng gói bên để vận chuyển Nguyên liệu bao gói đề cập đến đợc gọi bao bì sơ cấp thứ cấp tuỳ thuộc vào viƯc chóng cã tiÕp xóc trùc tiÕp víi s¶n phÈm hay không Dợc phẩm Một nguyên liệu sản phẩm dự định sử dụng cho ngời thú y, đợc trình bày dạng bào chế thành phẩm dạng nguyên liệu ban đầu dùng cho dạng thành phẩm đó, phải chịu điều chỉnh luật lệ dợc quốc gia xuất và/hoặc quốc gia nhập Sản xuất (Production) Tất thao tác có liên quan đến việc bào chế dợc phẩm, từ nhận nguyên liệu, qua công đoạn chế biến, đóng gói đóng gói lại, dán nhÃn dán nhÃn lại, hoàn thiện thành phẩm Thẩm định (Qualification) Một hoạt động nhằm chứng minh sở nhà xởng, hệ thống trang thiết bị hoạt động xác thực đem lại kết nh mong muốn Nghĩa từ "validation" đợc mở rộng để bao gồm khái niệm qualification Đảm bảo chất lợng Xem Phần (trang - 35) Kiểm tra chất lợng Xem Phần (trang - 35) Biệt trữ Tình trạng nguyên liệu ban đầu nguyên liệu bao gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm thành phẩm đợc tách riêng biệt cách học, biện pháp hiệu khác, chờ đợi định cho phép xuất xởng, loại bỏ tái chế Đối chiếu Việc so sánh lợng lý thuyết lợng thực tế Phục hồi Việc đa phần hay toàn lô sản xuất trớc (hoặc dung môi đà đợc chng cất lại sản phẩm tơng tự) có chất lợng đạt quy định, vào lô sản xuất khác công đoạn xác định trình sản xuất Phục hồi bao gồm việc loại bỏ tạp chất khỏi chất thải để có đợc chất tinh khiết phục chế nguyên vật liệu đà qua sử dụng để dùng lại cho mục đích khác Chế biến lại Việc đem toàn phần lô/mẻ thuốc chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối trớc đóng gói) bán thành phẩm lô/mẻ đơn lẻ trở lại bớc sản xuất trớc trình sản xuất đà đợc thẩm định, không đáp ứng đợc tiêu chuẩn chất lợng đà định trớc Quá trình chế biến lại cần thiết sản phẩm sinh học, trờng hợp đó, việc chế biến lại phải đà đợc thẩm định phê duyệt trớc giấy phép lu hành Tái chế Việc đem sản phẩm chế biến, sản phẩm trung gian (sản phẩm sinh học cuối trớc đóng gói) bán thành phẩm lô/mẻ đơn lẻ chế biến lại theo quy trình sản xuất khác không đạt tiêu chuẩn đà định Việc tái chế nh trờng hợp không mong muốn không đợc phê duyệt trớc giấy phép sản phẩm Khu vực khép kín Những sở nhà xởng đảm bảo tách biệt hoàn toàn phơng diện, kể việc di chuyển nhân viên trang thiết bị, theo quy trình đợc thiết lập tốt, đợc kiểm soát giám sát chặt chẽ Khu vực khép kín bao gồm rào chắn học nh hệ thống xử lý không khí tách biệt, nhng không thiết phải đặt hai nhà riêng biệt Tiêu chuẩn Một danh mục yêu cầu cụ thể mà sản phẩm nguyên vật liệu sử dụng thu đợc trình sản xuất phải đạt đợc Tiêu chuẩn đợc dùng làm sở để đánh giá chất lợng Quy trình thao tác chuẩn (SOP) Một quy trình văn đà đợc phê duyệt, ®−a c¸c chØ dÉn cho viƯc thùc hiƯn c¸c thao tác, không thiết phải cụ thể cho sản phẩm nguyên liệu (ví dụ: vận hành, bảo dỡng làm vệ sinh máy; thẩm định; làm vệ sinh nhà xởng kiểm soát môi trờng; lấy mẫu tra) Một số SOP đợc sử dụng để bổ sung cho hồ sơ sản phẩm hồ sơ sản xuất lô gốc cho sản phẩm cụ thể Nguyên liệu ban đầu Một chất có chất lợng xác định đợc sử dụng sản xuất dợc phẩm, nhng nguyên liệu bao gói Thẩm định (validation) Một hoạt động nhằm chứng minh quy trình thao tác, quy trình chế biến, máy móc, nguyên vật liệu, hoạt động hệ thống thực đem lại kết nh mong muốn, theo nguyên tắc GMP Quản lý chất lợng công nghiệp dợc: lý luận yếu tố Trong công nghiệp dợc nói chung, quản lý chất lợng đợc xác định phần chức quản lý, đóng vai trò thiết lập thực sách chất lợng, dự định định hớng tổng thể công ty ®èi víi vÊn ®Ị chÊt l−ỵng, ®· ®−ỵc giíi chøc lÃnh đạo cao công ty thức tuyên bố chấp nhận Những yếu tố quản lý chất lợng gồm có: - sở hạ tầng hay hệ thống chất lợng phù hợp, bao gồm cấu tổ chức, quy trình thao tác, quy trình chế biến nguồn lực; - hoạt động có tính hệ thống cần thiết để đảm bảo có đủ tin cậy sản phẩm (hay dịch vụ) đáp ứng yêu cầu định chất lợng Tổng thể toàn hoạt động đợc gọi thuật ngữ đảm bảo chất lợng Trong nội công ty, đảm bảo chất lợng đợc sử dụng nh phơng tiện quản lý Trong trờng hợp sản xuất theo hợp đồng, đảm bảo chất lợng đợc sử dụng để tạo tin cậy nhà cung cấp Khái niệm đảm bảo chất lợng, GMP, kiểm tra chất lợng khía cạnh tơng hỗ quản lý chất lợng Các yếu tố đợc mô tả nhằm nhấn mạnh mối quan hệ tầm quan trọng chúng sản xuất kiểm soát dợc phẩm Đảm bảo chất lợng 1.1 Nguyên tắc Đảm bảo chất lợng khái niệm rộng bao trùm tất vấn đề có ảnh hởng chung riêng biệt tới chất lợng sản phẩm Đó toàn kế hoạch đợc xếp đặt với mục đích để đảm bảo dợc phẩm có chất lợng đáp ứng đợc mục đích sử dụng chúng Vì đảm bảo chất lợng kết hợp GMP với yếu tố khác, kể yếu tố nằm phạm vi hớng dẫn này, ví dụ nh thiết kế phát triển sản phẩm 1.2 Hệ thống đảm bảo chất lợng phù hợp cho sản xuất dợc phẩm phải đảm bảo là: a) Sản phẩm đợc thiết kế phát triển theo cách thức cho đảm bảo đáp ứng đợc yêu cầu GMP nguyên tắc có liên quan khác, ví dụ nh Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) Thực hành tốt thử lâm sàng (GCP); b) Các thao tác sản xuất kiểm tra chất lợng đợc nêu rõ ràng dới dạng văn nguyên tắc GMP ®−ỵc vËn dơng; 10 h−íng dÉn vỊ GMP, vÝ dơ nh Cộng đồng Châu Âu phân biệt quy trình quan trọng không quan trọng quan điểm thẩm định quy trình Giải thích thuật ngữ Các định nghĩa dới áp dụng cho thuật ngữ sử dụng hớng dẫn Chúng có ý nghĩa khác dùng ngữ cảnh khác Hiệu chuẩn Việc thực kiểm tra kiểm tra lại để đảm bảo thiết bị đo lờng (ví dụ đo nhiệt độ, trọng lợng, độ pH) dùng quy trình sản xuất quy trình phân tích (trong sản xuất kiểm tra chất lợng) cho kết đo lờng xác giới hạn xác định Chứng nhận Bớc rà soát cuối phê duyệt thức kết thẩm định hay thẩm định lại, sau phê duyệt quy trình để sử dụng thờng xuyên Kiểm tra thử thách/trờng hợp xấu Một điều kiện loạt điều kiện bao trùm tình giới hạn dới trình chế biến, dẫn đến hội thất bại lớn quy trình sản phẩm, so với điều kiện lý tởng Thẩm định lắp đặt Việc thực kiểm tra để đảm bảo việc lắp đặt trang thiêt bị (ví dụ nh máy móc, thiết bị đo lờng, hệ thống phụ trợ, khu vực sản xuất) dùng quy trình sản xuất đợc lựa chọn phù hợp đợc lắp đặt đúng, hoạt động theo tiêu chuẩn đặt Quy trình sản xuất (Trong hớng dẫn này, manufacturing process đợc dùng đồng nghĩa với production process) Việc chuyển đổi nguyên liệu ban đầu thành thành phẩm (dợc chất dạng bào chế dợc phẩm) thông qua thao tác đơn lẻ trình tự thao tác, bao gồm yếu tố lắp đặt, nhân viên, hồ sơ tài liệu môi trờng Thẩm định vận hành Việc xác minh có ghi vào hồ sơ hệ thống hệ thống hoạt động nh mong muốn tất thông số vận hành dự kiến Thẩm định thiết bị 154 Hoạt động lập kế hoạch, thực ghi lại kết kiểm tra máy móc thiết bị để chứng minh hoạt động nh dự kiến Dụng cụ hệ thống đo lờng phải đợc hiệu chuẩn Thẩm định lại Việc thẩm định lặp lại quy trình đà duyệt (hoặc phần nó) để đảm bảo quy trình tiếp tục đạt tiêu chuẩn đặt Thẩm định Việc thu thập đánh giá số liệu, giai đoạn xây dựng quy trình, tiếp tục qua hết công đoạn sản xuất, để đảm bảo quy trình sản xuất, bao gồm máy móc thiết bị, nhà xởng, nhân viên nguyên vật liệu - có đủ khả đạt đợc kết dự kiến cách liên tục không đổi Thẩm định việc lập chứng hồ sơ hệ thống hoạt động nh mong muốn Cũng có định nghĩa khác, ví dụ nh định nghĩa nêu hớng dẫn GMP cho dợc phẩm Đề cơng thẩm định (hay kế hoạch thẩm định) Một tài liệu mô tả hoạt động đợc tiến hành trình thẩm định, kể tiêu chuẩn chấp nhận đợc, để duyệt quy trình sản xuất, phần nó, cho sử dụng thờng quy Báo cáo thẩm định Một tài liệu tập hợp ghi chép, kết đánh giá chơng trình thẩm định đà hoàn thành Báo cáo thẩm định có đề xuất cải thiện quy trình và/hoặc máy móc thiết bị Quy định chung Thẩm định phần không tách rời đảm bảo chất lợng, nhng việc sử dụng thuật ngữ liên quan đến sản xuất thờng gây khó khăn Nh đà giải thích trên, thẩm định liên quan đến việc xem xét cách có hệ thống thiết bị, quy trình hệ thống, nhằm xác định chúng có thực chức yêu cầu cách đầy đủ quán nh đà đợc hay không Một thao tác đà đợc thẩm định thao tác đà đợc chứng minh đem lại mức độ đảm bảo cao việc sản xuất lô đồng nhất, đạt tiêu chuẩn quy định, đợc phê duyệt thức Không giống nhiều quy định khác GMP, thân thẩm định không cải thiện quy trình Thẩm định khẳng định phủ định, nh trờng hợp xảy quy trình đà đợc xây dựng phù hợp đợc kiểm soát Tốt hoạt động xây dựng quy trình giai đoạn sau phải đợc kết thúc 155 giai đoạn thẩm định Giai đoạn bao gồm việc sản xuất sản phẩm nghiên cứu mở rộng quy trình từ sản xuất thí điểm thành sản xuất thức Trong trờng hợp này, GMP thực hành sản xuất đợc quan tâm thẩm định lại, ví dụ quy trình đà đợc chuyển giao từ nghiên cứu sang sử dụng cho sản xuất, sau đà có điều chỉnh (đối với nguyên liệu ban đầu, máy móc thiết bị, v.v.) thẩm định lai theo định kỳ Cần lu ý số nớc, phải có số liệu thẩm định quy trình nộp hồ sơ đăng ký (trong hồ sơ xin cấp phép lu hành) Tuy nhiên, cho tất quy trình sản xuất ngành công nghiệp dợc phẩm khắp giới đợc thẩm định thích đáng giai đoạn nghiên cứu Nh vậy, thẩm định đợc thảo luận bối cảnh rộng hơn, nh hoạt động đợc triển khai nghiên cứu phát triển, đợc tiếp tục đạt tới giai đoạn sản xuất toàn quy mô Trong thực tế, giai đoạn nghiên cứu phát triển quy trình, bớc sản xuất thao tác quan trọng đợc nhận dạng Thực hành thẩm định tốt yêu cầu phối hợp chặt chẽ phận, ví dụ nh phận liên quan đến việc nghiên cứu phát triển, sản xuất, bảo trì, đảm bảo chất lợng kiểm tra chất lợng Điều đặc biệt quan trọng quy trình đợc đa vào sản xuất toàn quy mô sau giai đoạn phát triển sản phẩm sản xuất thí điểm Để thúc đẩy việc thẩm định sau này, để đánh giá việc thẩm định tra chất lợng đợc quan quản lý tra, tất hồ sơ phản ánh việc chuyển giao nên đợc lu giữ tập hồ sơ riêng (Tài liệu chuyển giao công nghệ) Thẩm định đầy đủ mang lại lợi ích cho nhà sản xuất theo nhiều cách: Nâng cao hiểu biết quy trình, giảm nguy xảy cố quy trình, đảm bảo quy trình hoạt động hiệu Làm giảm nguy phí cho sai hỏng Giảm nguy việc vi phạm quy định quan quản lý Một quy trình đợc thẩm định đầy đủ không cần phải có nhiều kiểm tra trình sản xuất kiểm nghiệm sản phẩm cuối Loại hình thẩm định quy trình Tuỳ thuộc vào thời điểm thực thẩm định mối liên hệ với sản xuất, thẩm định dạng tiên lợng, đồng thời hồi cứu hay thẩm định lại (thẩm định nhắc lại) Thẩm định tiên lợng đợc thực giai đoạn nghiên cứu cách phân tích nguy quy trình sản xuất đà đợc chia nhỏ thành nhiều bớc riêng lẻ; bớc sau đợc đánh giá dựa kinh nghiệm đà có để xác định xem chúng có dẫn tới tình quan trọng hay không Khi nhận diện đợc 156 tình mang tính định, nguy đợc đánh giá, nguyên nhân tiềm tàng đợc điều tra đánh giá xác suất mức độ, kế hoạch thử nghiệm đợc vạch ra, u tiên đợc xác định Sau bớc thực đánh giá thử nghiệm, tiến hành đánh giá tổng thể Nếu nh kết thu đợc chấp nhận quy trình đạt yêu cầu Các quy trình không đạt yêu cầu phải đợc sửa đổi hoàn thiện đợc chứng minh thông qua việc thẩm định đạt yêu cầu Thẩm định loại cần thiết nhằm giới hạn nguy xảy sai sãt s¶n xt, vÝ dơ nh− pha chế thuốc tiêm Thẩm định đồng thời đợc thực sản xuất bình thờng Phơng pháp có hiệu giai đoạn phát triển đà dẫn đến hiểu biết đầy đủ yếu tố quy trình Ba lô sản xuất thức phải đợc theo dõi toàn diện tốt (Việc theo dõi kỹ ba lô sản xuất đợc coi thẩm định tiên lợng) Tính chất tiêu chuẩn kiểm tra trình sản xuất kiểm nghiệm sản phẩm cuối đợc việc đánh giá kết theo dõi Thẩm định ®ång thêi cïng víi ph©n tÝch xu h−íng, bao gåm độ ổn định, cần đợc tiến hành mức độ thích hợp suốt tuổi thọ sản phẩm Thẩm định hồi cứu liên quan đến việc xem xét kinh nghiệm đà có sản xuất dựa với giả định thành phần, quy trình máy móc thiết bị không thay đổi; kinh nghiệm kết kiểm tra trình sản xuất kiểm nghiệm thành phẩm đợc đánh giá Những khó khăn thất bại đợc ghi nhận sản xuất đợc phân tích để xác định giới hạn thông số quy trình Có thể tiến hành phân tích xu hớng để xác định mức độ thông số quy trình nằm khoảng cho phép Thẩm định hồi cứu rõ ràng biện pháp đảm bảo chất lợng, không nên áp dụng cho quy trình hay sản phẩm Thẩm định hồi cứu nên đợc tính đến số hoàn cảnh đặc biệt mà thôi, ví dụ nh yêu cầu thẩm định lần đợc đa áp dụng công ty Khi đó, thẩm định hồi cứu hữu ích việc xác lập u tiên cho chơng trình thẩm định Nếu kết thẩm định hồi cứu khả quan, điều cho thấy không cần phải lu ý tức thời tới quy trình, quy trình đợc thẩm định theo lịch bình thờng Đối với thuốc viên nén đà đợc nén khuôn nhạy cảm với áp lực, máy móc thiết bị đạt yêu cầu, thẩm định hồi cứu cách kiểm tra toàn diện quy trình sản xuất tổng thể dạng bào chế Trái lại, không nên áp dụng thẩm định hồi cứu sản xuất sản phẩm vô trùng Thẩm định lại cần thiết để đảm bảo thay đổi quy trình và/hoặc môi trờng chế biến, dù cố ý vô tình, ảnh hởng bất lợi đến đặc tính quy trình chất lợng sản phẩm 157 Thẩm định lại chia làm hai nhóm chính: Thẩm định lại sau có thay đổi có ảnh hởng tới chất lợng sản phẩm; Thẩm định lại định kỳ đợc tiến hành theo lịch trình đà định Thẩm định lại sau có thay đổi Thẩm định lại phải đợc thực có thay đổi có ảnh hởng tới quy trình sản xuất và/hoặc quy trình chuẩn, có ảnh hởng tới đặc tính đà đợc xác lập tạo nên hiệu sản phẩm Những thay ®ỉi nh− vËy cã thĨ bao gåm thay ®ỉi ®èi với nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, quy trình sản xuất, máy móc thiết bị, kiểm tra trình sản xuất, khu vực sản xuất, hệ thống hỗ trợ (nớc, nớc, v.v.) Mọi thay đổi nh có yêu cầu phải đợc xem xét lại nhóm thẩm định có trình độ, nhóm định xem ảnh hởng thay đổi có lớn tới mức cần tiến hành thẩm định lại hay không, có tới mức độ Thẩm định lại sau thay đổi dựa việc thực phép thử hoạt động nh đà dùng lần thẩm định cũ, bao gồm thử nghiệm quy trình nhỏ máy móc thiết bị có liên quan Những thay đổi điển hình cần phải thẩm định lại bao gồm: Những thay đổi nguyên liệu ban đầu Những thay đổi đặc tính vật lý, ví dụ nh tỷ trọng, độ nhớt, phân bố cỡ tiểu phân, loại tinh thể thay đổi, hoạt chất tá dợc, ảnh hởng đến đặc tính vật lý nguyên liệu hậu ảnh hởng bất lợi quy trình sản phẩm Thay đổi nguyên liệu bao gãi, vÝ dơ thay nhùa b»ng thủ tinh, cã thĨ đòi hỏi phải thay đổi quy trình đóng gói có ảnh hởng tới độ ổn định sản phẩm Thay đổi quy trình, ví dụ thay đổi thời gian trộn, nhiệt độ sấy chế độ làm nguội, ảnh hởng tới bớc chế biến chất lợng sản phẩm Thay đổi máy móc thiết bị, kể thiết bị đo lờng, ảnh hởng tới quy trình sản phẩm; công việc bảo trì sửa chữa, ví dụ thay phận thiết bị, ảnh hởng tới quy trình Thay đổi khu vực sản xuất hệ thống hỗ trợ, ví dụ xếp lại khu vực sản xuất và/hoặc hệ thống hỗ trợ, dẫn đến thay đổi quy trình Việc bảo dỡng sửa chữa hệ thống hỗ trợ, ví dụ nh hệ thống thông gió, làm thay đổi điều kiện môi trờng từ cần phải thẩm định lại, chủ yếu sản xuất sản phẩm vô trùng 158 Những thay đổi sai lệch không định trớc đợc phát tự tra kiểm tra, phân tích xu hớng liên tục số liệu quy trình Thẩm định lại theo định kỳ Những thay đổi quy trình xảy từ từ nhân viên vận hành có kinh nghiệm thực xác thao tác theo phơng pháp đà định Tơng tự nh vậy, máy móc hao mòn gây thay đổi Do cần phải thẩm định lại định kỳ thay đổi có chủ ý Quyết định áp dụng biện pháp thẩm định lại theo định kỳ phải dựa việc xem xét số liệu lịch sử, nghĩa số liệu có đợc từ việc kiểm tra trình sản xuất kiểm nghiệm thành phẩm sau lần thẩm định gần nhất, với mục đích để xác minh quy trình đợc kiểm soát Trong rà soát số liệu lịch sử đó, xu hớng thể số liệu cần phải đợc đánh giá Một số quy trình, ví dụ nh quy trình tiệt trùng, đòi hỏi phải kiểm tra quy trình thêm để bổ sung vào số liệu lịch sử Mức độ kiểm tra cần thiết thấy đợc rõ từ lần thẩm định ban đầu Ngoài ra, điểm sau cần đợc kiểm tra thẩm định lại theo định kỳ: Có thay đổi công thức gốc phơng pháp, cỡ lô, vv không ? Nếu có, ảnh hởng chúng sản phẩm đà đợc đánh giá cha ? Đà thực hiệu chuẩn theo chơng trình thời gian đà định cha? Đà thực việc bảo dỡng dự phòng theo chơng trình thời gian đà định cha? Đà cập nhật quy trình thao tác chuẩn (SOP) thích đáng cha? Đà thực SOP cha ? Đà thực chơng trình vệ sinh làm vệ sinh cha? Có thay đổi phơng pháp kiểm nghiệm không? Tiền đề cho việc thẩm định quy trình Trớc bắt đầu thẩm định quy trình, máy móc thiết bị sản xuất dụng cụ kiểm nghiệm nh công thức sản xuất phải đợc thẩm định Công thức bào chế dợc phẩm phải đợc nghiên cứu thật chi tiết đợc thẩm định giai đoạn phát triển sản phẩm, nghĩa trớc nộp hồ sơ xin phép lu hành Điều liên quan đến nghiên cứu tiền bào chế, nghiên cứu tơng thích hoạt 159 chất với tá dợc, thành phẩm với nguyên liệu bao gói, nghiên cứu độ ổn định, v.v Những khía cạnh khác sản xuất phải đợc thẩm định, kể dịch vụ quan trọng (nớc, khí, nitrogen, lợng, v.v.) thao tác hỗ trợ, nh làm vệ sinh máy móc thiết bị làm vệ sinh nhà xởng Việc đào tạo phù hợp động viên nhân viên tiền đề để thẩm định thành công Phơng pháp tiếp cận Hai cách tiếp cận thẩm định quy trình (ngoài việc thẩm định máy móc thiết bị dïng s¶n xt, hiƯu chn dơng kiĨm nghiƯm đo lờng, đánh giá yếu tố môi trờng, v.v.), tiếp cận thực nghiệm tiếp cận dựa phân tích số liệu lịch sử Tiếp cận thực nghiệm áp dụng cho thẩm định tiên lợng lẫn thẩm định đồng thời, có liên quan đến: Kiểm nghiệm sản phẩm với quy mô rộng Các thử nghiệm quy trình mô Thử nghiệm thách thức/trờng hợp xấu Kiểm soát thông số quy trình (chủ yếu thông số vật lý) Một dạng thực tiễn thẩm định quy trình, chủ yếu sử dụng cho sản phẩm không vô trùng, kiểm nghiệm thành phẩm mức độ rộng kiểm nghiệm chất lợng thông thờng Điều liên quan ®Õn viƯc lÊy mÉu réng r·i, v−ỵt xa møc lÊy mẫu cho kiểm tra chất lợng thông thờng để thử nghiệm tiêu chuẩn chất lợng bình thờng, nhng vài thông số định mà Ví dụ, cân tới vài trăm viên lô để xác định độ đồng khối lợng Sau kết đợc xử lý phơng pháp thống kê để xác định xem kết có theo phân bố hay không, xác định độ lệch chuẩn so với khối lợng trung bình Giới hạn tin cậy kết riêng lẻ giới hạn cho đồng lô đợc tính toán Nếu nh giới hạn tin cậy hoàn toàn nằm tiêu chuẩn dợc điển, đảm bảo chắn mẫu đợc lấy ngẫu nhiên đạt yêu cầu quy định Tơng tự nh thế, cần tiến hành lấy mẫu thử nghiệm mở rộng yêu cầu chất lợng Ngoài ra, công đoạn trung gian đợc thẩm định theo phơng pháp, ví dụ nh hàng tá mẫu đợc định lợng riêng rẽ thử nghiệm độ đồng hàm lợng để thẩm định công đoạn trộn tạo hạt quy trình sản xuất viên nén có hàm lợng nhỏ Sản phẩm (sản phẩm trung gian thành phẩm) đợc thử nghiệm đặc tính không thờng quy Bởi vậy, sử dụng thiết bị điện tử để xác định tiểu phân 160 nhìn thấy mắt thờng chế phẩm thuốc tiêm, thuốc viên nén/viên nang đợc thử nghiệm độ hoà tan, thử nghiệm không đợc tiến hành tất lô sản xuất Thử nghiệm quy trình mô đợc sử dụng chủ yếu để thẩm định quy trình đóng ống vô trùng thuốc tiêm tiệt trùng công đoạn cuối Thử nghiệm liên quan đến việc đóng vào ống môi trờng nuôi cấy điều kiện thông thờng, ủ kiểm soát phát triển vi khuẩn Trớc đây, mức tạp nhiễm dới 0,3% đợc coi đạt; nhiên, mức tạp nhiễm theo yêu cầu không 0,1% Thực nghiệm thách thức đợc thực để xác định chắn quy trình, nghĩa xác định lực vận hành thuận lợi thông số tiến gần tới giới hạn cho phép Việc sử dụng loạt thông số cho chất lợng nguyên liệu ban đầu lô thử nghiệm giúp ớc tính đợc mức độ quy trình có khả sản xuất thành phẩm đạt tiêu chuẩn Các thông số vật lý quy trình đợc theo dõi trình sản xuất thông thờng nhằm thu đợc thông tin bổ sung quy trình độ tin cậy Các thiết bị nhạy nhiệt lắp thêm vào nồi hấp máy tiệt trùng nhiệt-khô (ngoài đầu dò thông thờng) cho phép nghiên cứu sâu phân bố nhiệt cho nhiều lần tiệt trùng Việc đo lờng mức độ thẩm thấu nhiệt nên đợc áp dụng cho thuốc tiêm có độ nhớt cao tích lớn 5ml Máy dập viên có lắp đặt khoang nhạy với áp suất có ích cho việc thu thập số liệu thống kê độ đồng dập viên độ đồng khối lợng viên Trong cách tiếp cận dựa phân tích số liệu lịch sử, thử nghiệm đợc tiến hành thẩm định hồi quy, thay vào tất số liệu lịch sử sẵn có số lô đợc kết hợp đợc phân tích Nếu việc sản xuất đợc thực thuận lợi giai đoạn trớc thẩm định, số liệu có đợc từ kiểm tra trình sản xuất kiểm nghiệm cuối sản phẩm đợc kết hợp xử lý phơng pháp thống kê Kết quả, kể kết nghiên cứu lực quy trình, phân tích xu hớng, v.v cho thấy quy trình có đợc kiểm soát hay không Các biểu đồ kiểm tra chất lợng đợc dùng cho thẩm định hồi quy Tổng số khoảng 10 - 25 lô đợc sử dụng cho mục đích này, tốt lô đợc chế biến khoảng thời gian không 12 tháng, đem xem xét với (Những lô bị loại kiểm nghiệm thông thờng không đợc xem xét chúng thuộc dân số khác, nhng việc điều tra thất bại đợc tiến hành riêng.) Chọn thông số chất lợng quan trọng thành phẩm, ví dụ hàm lợng hay hoạt lực, độ đồng khối lợng, thời gian tan rÃ, độ hoà tan Kết phân tích thông số lô đem thẩm định đợc trích từ hồ sơ lô trớc tập hợp lại với nhau, kết lô đợc xử lý nh nhóm nhỏ Giá 161 trị trung bình tổng (trung bình quy trình) giới hạn kiểm soát đợc tính toán vẽ biểu đồ đồ thÞ theo h−íng dÉn ë nhiỊu Ên phÈm vỊ biĨu đồ kiểm soát Việc xem xét kỹ biểu đồ giúp ớc tính đợc độ tin cậy quy trình Một quy trình đợc coi đáng tin cậy số liệu biểu đồ nằm giới hạn kiểm soát biến thiên kết riêng lẻ ổn định có xu hớng giảm Nếu không, cần phải điều tra cần phải cải tiến quy trình (Cần lu ý biểu đồ kiểm soát lô đà sản xuất đợc xây dựng xong, trở thành dụng cụ hữu hiệu cho việc quản lý chất lợng sau Số liệu lô đợc thể biểu đồ, kết nằm giới hạn kiểm soát có yếu tố ảnh hởng đến quy trình, yếu tố cần đợc phát hiện, loại bỏ Bằng cách quán áp dụng phơng pháp khoảng thời gian, coi nh quy trình đợc cải thiện đáng kể) Bên cạnh đó, thông tin vấn đề liên quan đến sản phẩm đợc phân tích Độ tin cậy quy trình đợc chứng minh nh khoảng thời gian đáng kể, lô bị loại, bị khiếu nại, bị trả về, có nhiều phản ứng phụ không lờng hết, v.v Quy trình đợc xác nhận đà đợc thẩm định hồi quy kết phân tích thống kê đạt hồ sơ không ghi nhận vấn đề nghiêm trọng Tuy nhiên, cần nhấn mạnh phơng pháp không áp dụng đợc cho sản xuất sản phẩm vô trùng Tổ chức Có nhiều phơng pháp khả thi tổ chức thẩm định, số thành lập nhóm thẩm định Để làm đợc điều đó, ban lÃnh đạo định ngời chịu trách nhiệm thẩm định (gọi cán thẩm định), ngời sau thành lập lên nhóm thẩm định (có thể gọi đội hay ban) Nhóm ngời làm nhóm trởng, với đại diện tất phận chính: nghiên cứu phát triển, sản xuất, bảo trì, đảm bảo chất lợng kiểm tra chất lợng Thành phần nhóm cần đợc thay đổi theo thời gian để tạo hội cho ngời khác đóng góp ý kiến học hỏi thêm kinh nghiệm Nhóm thẩm định sau xây dựng chơng trình xác định phạm vi công việc, u tiên, lịch làm việc, nguồn lực cần thiết, v.v Chơng trình đợc gửi cho phòng phận để xem xét phê duyệt Cán thẩm định ngời chịu trách nhiệm xem xét phê duyệt cuối Bảng 1: Ví dụ u tiên chơng trình thẩm định quy trình 162 Loại quy trình Yêu cầu thẩm định Mới Mọi quy trình phải thẩm định trớc phê duyệt để đem áp dụng cho sản xuất thờng quy Đà có: Quy trình đợc Tất quy trình có ảnh hởng tới độ vô trùng thiết kế cho sản xuất sản môi trờng sản xuất phải đợc thẩm định; công phẩm vô trùng đoạn quan trọng công đoạn vô trùng Sản xuất không vô trùng Viên nén viên nang liều thấp chứa chất có hoạt tính cao: thẩm định quy trình trộn làm cốm có liên quan tới độ đồng hàm lợng Các loại viên nén viên nang khác: thẩm định quy trình nén viên đóng nang liên quan đến độ đồng khối lợng Phạm vi chơng trình thẩm định quy trình Các u tiên gợi ý cho chơng trình thẩm định đợc nêu Bảng Đối với quy trình mới, số lô sản xuất đủ quy mô (ví dụ lô) không đợc chuyển khỏi khu vực biệt trữ phòng kiểm tra chất lợng đà chấp thuận lô, việc thẩm định đợc hoàn thành, kết đợc trình bày xem xét, quy trình sản xuất đà đợc duyệt (chứng nhận đạt) Đề cơng báo cáo thẩm định Một gợi ý hệ thống đề cơng sau báo cáo thẩm định liên quan tới quy trình cụ thể đợc đa dới đây: Phần 1: Mục đích (của thẩm định) tiền đề Phần 2: Trình bày toàn quy trình quy trình con, sơ đồ diễn tiến, bớc quan trọng/nguy Phần 3: Đề cơng thẩm định, phê duyệt Phần 4: Thẩm định lắp đạt, vẽ Phần 5: Đề cơng/báo cáo thẩm định 5.1 Tiểu quy trình 5.1.1 Mục đích 5.1.2 Phơng pháp/quy trình, danh mục phơng pháp sản xuất, quy trình văn bản, có SOP, 163 5.1.3 Quy trình lấy mẫu kiểm nghiệm, tiêu chuẩn chấp nhận (mô tả chi tiết, tham chiếu quy trình đà xây dựng, nh mô tả dợc điển) 5.1.4 Báo cáo 5.1.4.1 Hiệu chuẩn thiết bị kiểm tra dùng trình sản xuất 5.1.4.2 Số liệu kiểm nghiệm (số liệu thô) 5.1.4.3 Kết (tóm tắt) 5.1.5 Phê duyệt quy trình thẩm định lại 5.2 Tiểu quy trình (tơng tự tiểu quy trình 1) 5.n Tiểu quy trình thứ n Phần 6: Đặc tính sản phẩm, số liệu kiểm nghiệm lô thẩm định Phần 7: Đánh giá, kể việc so sánh tiêu chuẩn chấp nhận khuyến nghị(kể tần suất tái thẩm định) Phần 8: Chứng nhận (duyệt) Phần 9: Nếu phù hợp, chuẩn bị tóm tắt báo cáo thẩm định dùng cho bên ngoài, ví dụ theo yêu cầu quan quản lý Đề cơng báo cáo thẩm định bao gồm chụp báo cáo nghiên cứu độ ổn định sản phẩm báo cáo tóm tắt, hồ sơ tài liệu thẩm định quy trình vệ sinh, thẩm định phơng pháp phân tích 164 Ngời đợc uỷ quyền, vai trò, chức đào tạo Vai trò vị trí ngời đợc uỷ quyền công ty Thi hành hệ thống chất lợng Nhiệm vụ thờng quy ngời đợc uỷ quyền Trình độ đào tạo Văn không đa quy định bổ sung lĩnh vực thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP) mà đợc dùng để hỗ trợ nhà sản xuất họ muốn tăng cờng hệ thống đảm bảo chất lợng Việc tham khảo tiêu chuẩn ISO 9000 phù hợp cần thiết nhà sản xuất cha thực đợc yêu cầu đầy đủ GMP Lý thiếu nguồn lực tham gia hạn chế vào việc sản xuất /kiểm nghiệm thuốc theo hợp đồng Đối với nhà sản xuất/labo kiểm nghiệm này, việc thực hệ thống chất lợng theo tiêu chuẩn ISO bớc hớng Những nhà sản xuất đà thực đầy đủ yêu cầu GMP mn vËn dơng tù ngun mét sè u tè nhÊt định có tiêu chuẩn ISO 9000, ví dụ nh sổ tay chất lợng Văn ý định gợi ý nhà sản xuất cần chứng nhận ISO bên cấp Hớng dẫn GMP WHO xuất định nghĩa ngời đợc uỷ quyền ngời (trong số cán chủ chốt sở sản xuất) chịu trách nhiệm xuất lô thành phẩm thị trờng Trong số hớng dẫn GMP văn pháp lý khác ngời ta sử dụng thuật ngữ ngời đủ trình độ để mô tả chức tơng đơng Vai trò vị trí ngời đợc uỷ quyền Ngời đợc uỷ quyền làm ngời kiểm soát chất lợng tổng thể thành viên nhóm hoạt động lĩnh vực sau: - Thực (và cần thiết thành lập) hệ thống chất lợng; - Tham gia việc xây dựng sổ tay chất lợng công ty; - Giám sát việc kiểm tra nội tự tra thờng kỳ; - Theo dõi phòng kiểm tra chất lợng; - Tham gia vào tra bên (thanh tra nhà cung cấp); - Tham gia chơng trình thẩm định Mặc dù ngời đợc uỷ quyền trách nhiệm quản lý nhiều hoạt động nằm chức (mặc dù họ nên tham gia vào hoạt động 165 nhiều tốt), nhng họ phải biết đợc thay đổi gây ảnh hởng tới tuân thủ kỹ thuật pháp chế liên quan đến chất lợng thành phẩm Khi khía cạnh hoạt động công ty không theo hớng dẫn GMP văn pháp quy có hiệu lực liên quan, ngời đợc uỷ quyền phải lu ý vấn đề cho giới chức lÃnh đạo cao cấp Nhiệm vụ cần phải đợc phản ánh mô tả công việc ngời đợc uỷ quyền Ngời đợc uỷ quyền phải điều kiện tiên để đợc cấp giấy phép sản xuất Ngời đợc uỷ quyền (cũng nh ngời chịu trách nhiệm sản xuất kiểm tra chất lợng) phải đợc quan quản lý dợc phê dut Ng−êi chđ së h÷u giÊy phÐp cã nghÜa vơ thông báo cho quan quản lý dợc, quan có trách nhiệm khác tuỳ theo quy định quèc gia, biÕt lËp tøc nÕu nh− ph¶i thay ngời đợc uỷ quyền dự kiến Điều kiện đảm bảo mức độ độc lập đáng kể ngời đợc uỷ quyền với giới quản lý công ty thùc hiƯn nhiƯm vơ, kĨ c¶ chịu sức ép phải bỏ qua tiêu chuẩn chuyên môn kỹ thuật Nh đợc hớng dẫn vỊ GMP WHO ban hµnh, ë mét sè n−íc, tuỳ thuộc vào luật pháp quy chế quốc gia, ngời ta định hai ngời đợc uỷ quyền: ngời sản xuất ngời kiểm tra chất lợng Một công ty có cấu phức tạp, hoạt động nhiều sở, có hai tính chất, họ định ngời đợc uỷ quyền riêng chịu trách nhiệm việc sản xuất để thử lâm sàng Kết họ cần có nhiều ngời đợc uỷ quyền, ngời chịu trách nhiệm kiểm soát chất lợng chung ngời khác chịu trách nhiệm chi nhánh hay địa điểm hoạt động Ngời cho phép xuất lô phải độc lập so với hoạt động sản xuất Cơ quan quản lý dợc cần phê duyệt ngời đợc uỷ quyền dựa sơ yếu lý lịch ngời Ngời đợc uỷ quyền nhiệm vụ chủ giao, mà quan chức giao, ví dụ nh quan quản lý dợc Họ cần thiết lập mối quan hệ công việc tốt với tra viên, cố gắng tối đa cung cấp thông tin theo yêu cầu đợc tra Ngời đợc uỷ quyền phụ thuộc vào nhiều đồng làm việc để đạt đợc mục tiêu chất lợng, uỷ quyền số nhiệm vụ cho nhân viên đợc đào tạo phù hợp giữ vai trò kiểm soát chất lợng chung Vì vấn đề đặc biệt quan trọng ngời đợc uỷ quyền phải thiết lập trì mối quan hệ làm việc tốt với ngời có trách nhiệm khác, đặc biệt ngời chịu trách nhiệm sản xuất kiểm tra chất lợng Thực hệ thống chất lợng Ngời đợc uỷ quyền có trách nhiệm cá nhân chuyên môn việc đảm bảo lô thành phẩm đợc sản xuất theo giấy phép lu hành, theo 166 quy định GMP tất điều khoản pháp lý hành có liên quan khác Điều không thiết có nghĩa họ phải giám sát trực tiếp tất hoạt động sản xuất kiểm tra chất lợng Họ phải lòng, cách trực tiếp thờng qua việc vận hành đắn hệ thống chất lợng, việc sản xuất kiểm nghiệm thực theo quy định liên quan Vì nhà sản xuất nên thiết lập trì hệ thống chất lợng toàn diện bao trùm tất khía cạnh GMP Bên cạnh quy định GMP, tài liệu tham khảo hữu ích khác tiêu chuẩn quốc tế ISO 9000 (9000-9004) Những tiêu chuẩn mô tả yêu cầu hệ thống chất lợng dùng cho mục đích đảm bảo chất lợng từ bên Yếu tố quan trọng tài liệu sổ tay chất lợng mô tả sách chất lợng mục tiêu (cam kết chất lợng) công ty, cấu tổ chức, trách nhiệm quyền hạn, với mô tả tham chiếu quy trình hệ thống chất lợng ghi thành văn Các hoạt động nghiên cứu phát triển việc chuyển giao kết từ phát triển sang sản xuất thờng quy, kể việc thiết kế sản phẩm gốc, công thức, xây dựng thẩm định quy trình, phải lấy nguyên tắc GMP làm dẫn Những lô sản xuất để thử nghiệm lâm sàng phải theo quy định tơng ứng GMP Vấn đề tối quan trọng chất lợng lô sản xuất thờng quy phải đáp ứng tiêu chuẩn đợc xây dựng từ lô nghiên cứu phát triển Chất lợng độ an toàn sản phẩm phụ thuộc vào việc áp dụng quy trình phù hợp dựa GMP, cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn đợc công nhận Quy trình chuẩn tiêu chuẩn đợc công nhận tách rời Trách nhiệm thờng xuyên ngời đợc uỷ quyền Trớc phê duyệt lô để xuất, ngời đợc uỷ quyền phải đảm bảo yêu cầu sau đà đợc đáp ứng: Lô đà đạt yêu cầu giấy phép lu hành giấy phép sản xuất cho sản phẩm Các nguyên tắc hớng dẫn GMP WHO đà đợc tuân thủ Các quy trình sản xuất kiểm nghiệm chính, khác nhau, đà đợc thẩm định Đà thực tất kiểm tra kiểm nghiệm cần thiết, đà xem xét đến điều kiện sản xuất hồ sơ sản xuất Bất kỳ thay đổi theo kế hoạch hay sai lệch sản xuất kiểm tra chất lợng đà đợc thông báo theo hệ thống báo cáo đà xác lập trớc 167 cho xuất sản phẩm Những thay đổi nh cần phải thông báo xin phép quan quản lý dợc Bầt kỳ hoạt động lÊy mÉu, kiĨm tra, kiĨm nghiƯm hay tra bỉ sung thay đổi theo kế hoạch sai lệch đà đợc thực đà triển khai Tất hồ sơ sản xuất kiểm tra chất lợng cần thiết đà đợc hoàn tất đợc cán giám sát đợc đào tạo phù hợp thông qua Những kiểm tra, tự tra kiểm tra chỗ đợc thực cán đợc đào tạo có kinh nghiệm Trởng phận kiểm tra chất lợng đà duyệt cho đạt Tất yếu tố có liên quan đà đợc cân nhắc, kể yếu tố liên quan cụ thể đến lô sản phẩm xem xét (ví dụ việc chia lô nhỏ đầu từ đầu vào chung, yếu tố liên quan đến đợt sản xuất liên tục) Trong số trờng hợp cụ thể, ngời đợc uỷ quyền phải chịu trách nhiệm việc xuất sản phẩm trung gian đợc sản xuất theo hợp đồng Trình độ đào tạo Các kỹ đòi hỏi ứng viên cho vị trí ngời đợc uỷ quyền nớc khác Trình độ giáo dục khoa học kinh nghiệm thực tế cán chủ chốt, kể ngời đợc uỷ quyền, đà đợc nêu hớng dẫn GMP WHO phát hành (phần 10: nhân sự) Những yêu cầu bổ sung bao gồm chủ đề nh nguyên tắc đảm bảo chất lợng GMP, nguyên tắc thực hành phòng kiểm nghiệm tốt áp dụng cho nghiên cứu phát triển nh kiểm nghiệm chất lợng, hiểu biết chi tiết nhiệm vụ trách nhiệm ngời đợc uỷ quyền/ngời có trình độ, tiêu chuẩn quốc tế ISO9000-9004 mối quan hệ với nhà cung cấp, nguyên tắc vấn đề nảy sinh pha chÕ phÈm, kiÕn thøc vỊ vi sinh, vµ nguyên tắc nh thực hành lấy mẫu kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, nguyên liệu bao gói thành phẩm Để tìm hiểu chi tiết vấn đề có liên quan xin tham khảo tài liệu tham kh¶o chän läc 168 ... liên quan đến việc sản xuất lô bán thành phẩm thành phẩm Chúng thể lịch sử lô sản phẩm, tình liên quan đến chất lợng sản phẩm cuối Bán thành phẩm Sản phẩm đà qua tất công đoạn sản xuất, trừ công... hệ thống đảm bảo chất lợng phải có đầy đủ nhân viên có lực, có đủ nhà xởng, máy móc thiết bị sở phù hợp 11 Thực hành tốt sản xuất dợc phẩm (GMP) 2.1 Thực hành tốt sản xuất phần đảm bảo chất lợng,... việc sản xuất, kiểm tra chất lợng xuất lô dợc phẩm; h) Có biện pháp để đảm bảo tới mức tối đa sản phẩm đợc nhà sản xuất bảo quản, đợc phân phối sau bảo quản cho trì đợc chất lợng suốt tuổi thọ sản