Nghiên cứu cơ chế phản ứng giữa một số kháng sinh β lactam và enzym PBP2a bằng các phương pháp hóa tin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN HỌA MI NGHIÊN C U CƠ CHẾ PHẢN NG GIỮA MỘT SỐ KHÁNG SINH β-LACTAM VÀ ENZYM PBP2a BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA TIN U N ÁN TIẾN S HÓA HỌC Hà Nội – 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - NGUYỄN HỌA MI NGHIÊN C U CƠ CHẾ PHẢN NG GIỮA MỘT SỐ KHÁNG SINH β-LACTAM VÀ PBP2a BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HĨA TIN Chun ngành: Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số: 62 44 31 01 U N ÁN TIẾN S HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS.TSKH ĐẶNG ỨNG VẬN GS.TS TRƯƠNG NGUYỆN THÀNH Hà Nội – 2012 MỤC LỤC STT NỘI DUNG DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG L MỞ ĐẨU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN CHƢƠNG 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT V PHÁP TÍNH 2.1 MƠ PHỎNG ĐỘNG LỰC CƠ HỌC 2.1.1 Mẫu học phân tử (M/M) 2.1.2 Phƣơng pháp động lực phân tử M 2.2.2 Cơ cở phƣơng pháp tính gần 2.3 PHƢƠNG PHÁP QM/MM (HYBRID MECHANICS/MOLECULAR MECH 2.3.1 Phƣơng pháp lai hóa QM/MM tron CHƢƠNG 3: CHUẨN BỊ INPUT VÀ NGHIÊN CỨU CHO HỆ CỤ THỂ 3.1 ĐIỀU KIỆN TÍNH VỚI PHƢƠNG PH 3.1.1 Nghiên cứu đặc điểm tâm hoạ gần tâm 3.1.2 Nghiên cứu tính hoạt động pr 3.1.3 Tính lƣợng tự gắn kết củ nitrocefin lên cấu trúc khác n PBP2a 3.2 ĐIỀU KIỆN TÍNH VỚI PHƢƠNG PH (ONIOM) 3.2.1 Các mơ hình tâm hoạt hóa 3.2.2 Các mơ hình enzym CHƢƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO L 4.1 KẾT QUẢ TÍNH MM/ND 4.1.1 Về tồn khe hẹp gần tâm SER403 PBP2a 4.1.2 Về tính linh động phối tử c tâm hoạt động phức ax michaelis methicillin(MC1) với PBP2a 4.1.3 Năng lƣợng tự gắn kết nitroce lên cấu trúc khác PB 4.2 KẾT QUẢ TÍNH QM/MM 4.2.1 Đƣờng lƣợng phản ứng hoạt hóa 4.2.2 Đƣờng lƣợng phản ứng protein 4.2.3 Lý cho khác biệt hoạ NC1 4.2.4 Thảo luận KẾT LUẬN TÀI LIÊU THAM KHẢO PHỤ LỤC STT Bảng 4.1 Bảng 4.2 Bảng 4.3 Bảng 4.4 Bảng 4.5 Bảng 4.6 Bảng4.7 Bảng 4.8 Bảng 4.9 DANH MỤC CÁC HÌNH STT TÊN HÌNH Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 1.4 Hình 1.5 Hình 2.1 Hình 2.2 Hình 2.3 Hình 2.4 khoảng cách tâm khối; r1A2B r2A1B : khoảng cách site không phân tử 10 Hình 2.5 11 Hình 2.6 Trang 12 Hình 2.7 13 Hình 2.8 14 Hình 3.1 15 Hình 3.2 16 Hình 3.3 17 Hình 3.4 18 Hình 3.5 19 Hình 3.6 20 Hình 4.1 21 Hình 4.2 22 Hình 4.3 23 Hình 4.4 24 Hình 4.5 25 Hình 4.6 26 Hình 4.7 27 Hình 4.8 28 Hình 4.9 29 Hình 4.10 30 Hình 4.11 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG U N ÁN KÝ HIỆU SA QM/MM MM/MD ONIOM MM PBP2a MRSA PBP DFT NR Phức michaelis Phức axyl cấu trúc apo 1MWU 1MWS PBP2a* SER403 MC1 NC1 MM-PBS MD QM MM+, AMBER (CHARMM), MM+ AMBER BIO+ (CHAR OPLS UHF RHF RMSD RMSF MO-LCA SCF LA LAC LAH 10 N 29.292625 24.908124 86.719376 H29.977483 25.205003 86.035712 S32.591258 21.498574 87.286806 O C O C H ===RC (MC1, ONIOM) === H c H C H H H H H O H H H S H C H C H N H C H C H C H O H C H C H 32.451914 30.410805 86.663752 H 31.689967 31.426242 87.916456 C O O N ===TS1 (MC1, ONIOM) === C c O C C H C H C O C H C 31.817207 25.415461 87.659382 C 30.640472 25.904005 88.241862 S 27.463928 31.161716 88.162774 C 26.075545 32.388244 87.821034 167 C H N H C H C H C H O H C H C H C H 31.507663 30.546277 86.205848 H 30.439635 31.315210 87.409230 O O N C === Int (MC1, ONIOM) === O c C C C H C H C O C H C S O C C C O N C C H C H C H O H C H C H C H O H 25.715464 34.059170 86.511008 H 27.326042 34.077774 87.243077 O N 27.424216 27.860154 87.573015 C 28.417221 27.340998 88.328858 168 O 28.301586 C 29.720663 C 30.520004 C 31.778630 C 32.241416 C 31.477516 C 30.231645 O 29.438499 C 30.042428 O 29.996339 C 30.879571 H 25.020570 H 25.827743 H 24.651685 H 25.103357 H 26.300622 H 25.789327 H 26.754865 H 25.560988 H 27.196160 H 27.591589 H 32.391299 H 33.220934 H 31.865533 H 30.964509 H 29.320530 H 30.277568 H 31.650114 H 31.379717 H 30.258539 === TS2 (MC1, ONIOM) === c 22.433247 169 H C H C H C H O H O H N H C H O H C H C H C H C H C H C H O H 31.401731 30.593697 86.187187 H 30.290311 31.327094 87.371905 C O C H === P (MC1, ONIOM) === H c H C H H H H H O H H H S H C H C H N H C H C H 30.745673 23.625317 88.997204 H 29.064827 23.041118 89.052766 C 25.048718 28.342555 86.885623 O 25.436751 28.473742 85.740964 170 H 29.952919 H 31.642959 H 31.165365 H 30.206344 === RC (NC1, ONIOM) === c 22.143905 C 22.632214 H 22.924683 H 21.776679 O 23.682749 H 24.187829 S 29.217712 N 27.164554 C 27.556026 O 26.331639 C 29.295273 O 28.924442 C 31.649646 C 26.528000 O 26.993196 O 25.351014 C 31.090853 C 32.389876 C 31.901783 N 33.407955 O 33.266781 O 34.380157 N O 32.352230 31.585544 O 33.479959 C 27.608344 H 26.885439 171 H C H H O H H C 29.075463 28.894320 88.077522 30.006054 29.139250 88.585404 S N C O C O C C O O C C C N 33.010862 32.417920 88.666953 O 32.774750 31.202778 88.640765 O 34.010584 89.223804 32.887087 N 32.400796 36.883423 86.895844 O 31.712982 37.675843 86.240981 O C H C C H H H N C H 27.954924 26.671543 85.794067 S 31.965331 25.465096 88.106942 H C H C === Int (NC1, ONIOM) === H c C C C H H H C O H H C S H N C C 27.265420 30.393800 87.554723 O 25.847758 27.856376 85.012892 H C H 172 C C O H C C C C O H O C C H C H C N 33.825360 31.551041 88.644174 O 33.342816 30.410611 88.543000 O 34.932905 89.169840 31.745392 N 33.952868 36.290600 87.727703 O 33.378334 37.322422 87.343267 O C H H C H C H C H 29.850257 22.706327 88.157640 C 25.501205 27.563406 86.134315 C H C H C H C H C H N H 28.288041 27.345067 86.255290 S 31.481491 25.844602 88.941391 === TS2 (NC1, ONIOM) === c C H H O H S N C O C O C C O O C 31.765787 32.551895 87.769970 C 33.160312 32.604756 88.148125 173 C 33.289499 N 33.905367 O 33.419916 O 35.012227 N 34.049158 O 33.474566 O 35.232112 C 26.594774 H 25.780776 C 28.727799 C 26.453712 H 26.035025 C 29.764796 H 29.857633 H 30.225624 C 29.267523 H 30.189163 H 29.534937 C 31.895200 H 32.590746 C 31.252308 H 31.352145 C 30.451091 H 29.863632 C 25.530579 C 29.563724 H 29.047708 C 30.944633 H 31.453586 C 31.225000 H 30.197632 C 31.940194 H 31.497466 174 H 25.710236 27.889732 C 28.538392 30.307594 C 26.421668 27.068779 H 26.005649 26.150955 C 29.745610 25.283533 H 29.841166 24.519366 H 30.200546 26.205079 C 29.129142 29.006240 H 30.046598 29.170489 H 29.425468 28.349834 C 31.874120 24.645477 H 32.563125 24.830640 C 31.257011 23.468956 H 31.373766 22.552899 C 30.458547 23.562052 H 29.890083 22.729266 C 25.509935 27.572041 C 29.376132 31.432906 H 28.845253 32.328443 C 30.751884 31.443834 H 31.270700 30.528542 C 31.014804 33.864572 H 29.983830 33.883200 C H 31.721812 35.038500 31.268969 35.966147 C 33.685397 33.867202 H 34.719539 33.873206 N 27.695365 26.667556 H 28.270581 27.360917 S 31.488844 25.890499 ===RC (MC1 simplified, QM) === H 175 C 28.276525 25.863006 87.098310 C 26.034411 32.142546 86.807200 N26.395032 30.828435 87.232642 H27.654944 25.340610 87.828848 C26.571669 30.596850 88.625938 C30.519801 29.357810 87.184069 C26.608297 29.503639 86.817858 H30.727039 29.731340 88.196945 O26.901095 29.051234 85.718513 H31.358628 29.686618 86.556528 C27.098416 29.177278 88.279980 C27.470497 26.761735 86.128172 C24.483679 32.417549 86.911573 H29.205518 30.995848 86.476334 O24.137465 33.609432 86.935838 H28.970684 25.176112 86.606286 O23.743020 31.379839 86.918868 H26.322562 32.284342 85.758524 ===TS1 (NC1 simplified, QM) H25.653319 30.597549 89.226362 === H26.617742 28.343374 88.794609 H 24.164848 25.470124 87.083919 H27.731085 33.520327 87.192987 H26.240919 33.887205 88.100187 C24.500748 26.393458 86.570578 H28.188373 29.092609 88.315943 H24.862844 26.113061 85.566616 H23.611018 27.034876 86.438404 O25.497083 27.056978 87.289351 ===RC (NC1 simplified, QM) === H25.599424 28.503455 86.760412 H 23.901173 25.913373 88.113093 S30.448390 27.414535 87.344730 C24.165198 26.809537 87.532325 N27.760217 28.011922 87.173026 H24.312914 26.506919 86.484178 C27.989289 29.265643 86.654481 H23.297206 27.492524 87.564367 O27.037454 26.571152 85.335439 O25.323419 27.374459 88.097061 C26.785774 29.992621 86.087685 H25.547935 28.161809 87.523631 O26.908514 31.065625 85.514337 S30.657986 27.506393 87.204999 O25.600784 29.438137 86.296808 N28.001950 27.906039 86.714755 C28.683127 27.254630 87.964404 C28.072123 29.276560 86.427020 H28.691960 27.531332 89.024520 O26.736884 26.562767 85.191213 C29.185408 29.886095 86.744053 C26.771737 30.031948 86.045804 C27.959576 25.941083 87.582588 O26.928837 31.136045 85.496321 H27.359782 25.524566 88.393982 O25.706161 29.451128 86.402403 C30.436655 29.267706 87.302160 C28.881633 27.189341 87.614226 H30.654675 29.641774 88.313470 H28.702271 27.427972 88.666030 H31.300527 29.538963 86.681498 C29.225193 29.924976 86.664839 176 C 27.151085 26.784025 86.536862 H29.244353 30.908753 86.383600 H28.583668 25.174102 87.11702 177 ... tài “ Nghiên cứu chế phản ứng số kháng sinh β- lactam enzym PBP2a phương pháp Hóa tin? ?? nhằm đến có đóng góp vào việc giải vấn đề nan giải nói trên, tức nghiên cứu lý giải chế kháng sinh β- lactam. .. NGUYỄN HỌA MI NGHIÊN C U CƠ CHẾ PHẢN NG GIỮA MỘT SỐ KHÁNG SINH β- LACTAM VÀ PBP2a BẰNG CÁC PHƯƠNG PHÁP HĨA TIN Chun ngành: Hóa lí thuyết Hóa lí Mã số: 62 44 31 01 U N ÁN TIẾN S HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG... chế kháng β- lactam MRSA bật nên giả thiết kháng β- lactam MRSA sau: Cơ chế thứ nhất34,108 việc sản sinh enzym β- lactamase có khả thủy phân β- lactam Theo chế đề xuất phổ biến việc kháng kháng sinh