Đang tải... (xem toàn văn)
Nghiên cứu giá trị của HE4, CA125 và ROMA trong dự báo ung thư buồng trứng. Ba chỉ số CA 125, HE4, ROMA đều có giá trị dự báo ung thư buồng trứng được đánh giá là tốt đến rất tốt với diện tích dưới đường cong ROC tương ứng là 0,872; 0,894 và 0,912, trong đó ROMA cho kết quả cao nhất.
TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02), 14(01), 79 XX-XX, - 85,2016 2018 NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA HE4, CA125, THUẬT TỐN NGUY CƠ ÁC TÍNH BUỒNG TRỨNG (ROMA) TRONG CHẨN ĐOÁN TRƯỚC MỔ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG Võ Văn Khoa, Nguyễn Vũ Quốc Huy Đại học Y Dược Huế Mục tiêu: Nghiên cứu giá trị HE4, CA125 ROMA dự báo ung thư buồng trứng Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang, tiến cứu 277 bệnh nhân có khối u buồng trứng khám điều trị Khoa Phụ Sản, Bệnh viện Trung Ương Huế từ 1/2016 đến 11/2017 Tất bệnh nhân thu thập thông tin cá nhân, xét nghiệm nồng độ CA 125 HE4 huyết sử dụng kit HE4 hãng ARCHITECT, tính số ROMA ước tính nguy ác tính trước mổ Sau bệnh nhân phẫu thuật, trị số đối chiếu với kết mơ bệnh học để tính tốn giá trị chẩn đốn trước mổ Kết quả: Có 30 trường hợp ung thư buồng trứng, chiếm tỷ lệ 10,83% Giá trị trung vị CA 125, HE4, ROMA nhóm ung thư buồng trứng nhóm khơng ung thư là: 214,20 U/ml 17,45 U/ml; 90,00 pM 38,50 pM; 55,20% 4,47 Độ nhạy độ đặc hiệu CA 125, HE4, ROMA chẩn đoán ung thư buồng trứng là: 83,33% 78,14%; 50% 98,38%; 80% 84,62% Diện tích đường cong ROC CA 125, HE4, ROMA là: 0,872; 0,894; 0,912 Với điểm cắt tối ưu 9,35% số ROMA, độ nhạy độ đặc hiệu 86,7% 88,7% Kết luận: Ba số CA 125, HE4, ROMA có giá trị dự báo ung thư buồng trứng đánh giá tốt đến tốt với diện tích đường cong ROC tương ứng 0,872; 0,894 0,912, ROMA cho kết cao Chỉ số ROMA nên triển khai ứng dụng rộng rãi thực hành lâm sàng để giúp đánh giá, xử trí tiên lượng bệnh nhân có khối u buồng trứng nghi ngờ ung thư Từ khoá: Ung thư buồng trứng, CA 125, HE4, ROMA Abstract VALIDITY OF SERUM CA-125, HE4 AND ROMA IN PREOPERATIVE PREDICTION OF OVARIAN CANCER Objectives: To evaluate the validity of serum CA-125, HE4 and ROMA in preoperative prediction of ovarian cancer Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Võ Văn Khoa, email: vankhoa.hsv@gmail.com Ngày nhận (received): 08/06/2018 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 25/06/2018 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 29/06/2018 Tóm tắt Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Từ khóa: Ung thư buồng trứng, CA 125, HE4, ROMA Keys word: Ovarian cancer, CA 125, HE4, ROMA 79 PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH VÕ VĂN KHOA, NGUYỄN VŨ QUỐC HUY Materials and Methods: cross-sectional, descriptive study on 277 patients hospitalized at the OBGYN Department, Hue Central Hospital from Jan 2016 to November 2017 All patients have completed history taking, measurements of serum CA-125 and HE4 using ARCHITECT HE4 kits; ROMA calculated, and risk of preoperative malignancy estimated These values were matched postoperatively to the histopathological results to calculate the preoperative prediction values Results: There were 30 (10,8%) cases of ovarian cancer Median values of CA 125, HE4, and ROMA of ovarian cancer and benign ovarian were 214,20 U/ml and 17,45 U/ml; 90,00 pM and 38,50 pM; 55,20% and 4,47%, respectively The sensitivities and specificity associated with the ability of CA125, HE4, ROMA, to distinguish between malignant versus benign ovarian masses were 83,33% and 78,14%; 50% and 98,38%; 80% and 84,62%, respectively Areas under the ROC curve of CA-125, HE4, ROMA were 0,872; 0,894; and 0,912 respectively With optimal cutoff values 9,35% for ROMA, the sensitivity and specificity were 86.7% and 88.7%, respectively Conclusion: All three of CA 125, HE4, and ROMA have good validity in the diagnosis of ovarian cancer Areas under the ROC curve of CA-125, HE4, ROMA were 0,872; 0,894; and 0,912 respectively, of which ROMA gives the highest results The ROMA index should be widely applied in clinical practice to help assess, manage and predict patients with suspected ovarian cancer Keywords: Ovarian cancer, CA 125, HE4, ROMA Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 Đặt vấn đề 80 Ung thư buồng trứng (UTBT) bệnh lý ác tính xếp thứ phụ nữ toàn giới, xảy với tần suất 5-15/100.000 phụ nữ/năm nước phương Tây Tại Việt Nam, số liệu Globocan năm 2012 cho thấy tần suất mắc khoảng – 4,5/100.000 phụ nữ/năm, tỷ lệ lưu hành khoảng – 10 trường hợp/100.000 phụ nữ/năm [8] Khoảng 70% trường hợp ung thư buồng trứng khơng chẩn đốn trước đạt đến giai đoạn tiến triển Tỷ lệ sống sót năm liên quan đến ung thư buồng trứng 140 pmol/l âm tính: [HE4] ≤ 140pmol/l Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Đối tượng phương pháp nghiên cứu - Tính số ROMA [16] + Phụ nữ trước mãn kinh PI= -12,0 + 2,38*LN[HE4] + 0,0626*LN[CA125] ROMA = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100 Nếu ROMA ≥ 7,4%, nguy ác tính cao Nếu ROMA < 7,4%, nguy ác tính thấp + Phụ nữ sau mãn kinh: PI= -8,09 + 1,04*LN[HE4] + 0,732LN[CA125] ROMA = exp(PI) / [1 + exp(PI)] * 100 Nếu ROMA ≥ 25,3%, nguy ác tính cao Nếu ROMA < 25,3%, nguy ác tính thấp - Điều trị xét nghiệm mô bệnh học khối u buồng trứng Phân loại mô bệnh học khối u theo WHO Các trường hợp ung thư buồng trứng vượt giai đoạn phẫu thuật có kết tế bào dịch báng dương tính xem có “tiêu chuẩn vàng” dương tính - Phân tích tính toán giá trị chẩn đoán trị số số dựa tiêu chuẩn vàng mô bệnh học 2.2.3 Xử lý số liệu Số liệu nhập xử lý phần mềm SPSS 20.0 theo phương pháp thống kê y học Kiểm định Chi bình phương: cho biến phân loại Kiểm định Mann-Whitney để so sánh khác nhóm khơng phải phân phối chuẩn Kiểm định Hanley – McNeil để so sánh AUC TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02), 14(01), 79 XX-XX, - 85,2016 2018 đó, chúng tơi thực đề tài với mục tiêu: Nghiên cứu giá trị HE4, CA125 ROMA chẩn đoán trước mổ ung thư buồng trứng 81 PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH VÕ VĂN KHOA, NGUYỄN VŨ QUỐC HUY bệnh nhân chiếm 89,2%, nhóm u buồng trứng ác tính gồm 30 bệnh nhân chiếm 10,8%, có 25 bệnh nhân ung thư biểu mô, bệnh nhân u tế bào hạt, u tế bào mầm, u carcinoid Có khác biệt phân bố nhóm tuổi tình trạng kinh nguyệt với bênh ung thư buồng trứng, cụ thể nhóm bệnh nhân ung thư buồng trứng: 63,3% bệnh nhân ≥ 50 tuổi, 56,7% bệnh nhân mãn kinh (p< 0,01) Khơng có khác biệt số bệnh nhân bệnh ung thư buồng trứng (p= 0,220) Bảng Giá trị CA125, HE4, ROMA mẫu nghiên cứu Đơn Giá trị Nhóm nghiên cứu Khơng ung thư Ung thư vị lệch p (Trung vị (n=277) (n=247) (n=30) chuẩn Z Q25%-Q75%) 18,91 17,45 214,20 -6,647 35 U/ml Có nhiều nguyên nhân lành tính làm tăng CA 125, bao gồm mang thai, lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung (u lành), viêm tụy, kinh nguyệt, bệnh viêm nhiễm vùng chậu, bệnh gan Tuy nhiên khoảng gần 20% phụ nữ có ung thư buồng trứng khơng có tăng CA 125, phần lớn trường hợp có tăng CA 125 đơn lại không mắc bệnh ung thư [5] Trong nghiên cứu chúng tơi có trường hợp u lạc nội mạc tử dương tính giá trị HE4 >140 pmol/l phụ nữ mãn kinh > 70 pmol/l phụ nữ chưa mãn kinh Kết ghi nhận độ nhạy HE4 nghiên cứu 50% độ đặc hiệu 98,38% So sánh với độ nhạy dao động khoản 56,9%-80,8% từ nghiên cứu trước nước ngoài, kết chúng tơi có thấp Độ đặc hiệu nghiên cứu 98,38% tương đồng với nghiên cứu nước nước, hầu hết ≥ 90% Tác giả Tô Thị Thục Trang (2014) cho kết 97,3% [3] Gorp năm 2011 Chan K K năm 2013 cho kết 96,9%, gần giống với kết chúng tơi [9], [6] Chỉ có nghiên cứu Francis Jacob năm 2011 160 bệnh nhân cho kết tương đối thấp 84,6% [11], khác biệt có lẽ quần thể nghiên cứu tác giả bao gồm người khỏe mạnh (khơng có khối u buồng trứng) khảo sát cỡ mẫu nhỏ ROC 0,86 0,89 0,92 0,990 0,894 Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 Kết nghiên cứu ghi nhận diện tích dưới đường cong ROC HE4 0,894 Ghi nhận tương đồng với nghiên Tô Thị Thục Trang (2014) 0,92.Theo nghiên cứu hai tác giả nước Su Wei năm 2016: AUC/ROC = 0,99 Gorp năm 2011: AUC/ROC = 0,86 Như giá trị AUC/ROC HE4 hầu hết qua nghiên cứu > 0,86, điều nói lên HE4 xét nghiệm có giá trị cao chẩn đoán UTBT Trong nghiên cứu này, khảo sát đường cong ROC, nhận thấy điểm cắt tối ưu HE4 55,4 pM, điểm cắt ta có độ nhạy độ đặc hiệu 80% 91,5%, kết có giá trị tốt hẳn dùng điểm cắt theo chuẩn 4.3 Giá trị ROMA Biến số liên tục ROMA nghiên cứu Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Bảng So sánh giá trị chẩn đoán HE4 với tác giả khác Tác giả n Độ nhạy (%) Độ đặc hiệu (%) Gorp (2011) [9] 389 74,5 96,9 Francis Jacob (2011) [11] 160 83,3 84,6 Karlsen (2012) [12] 1218 63,2 90 Chan K K (2013) [6] 414 56,9 96,9 Vũ Bá Quyết (2014) [2] 85 63,6 94,7 Tô T Th Trang (2014) [3] 1290 80,8 97,3 Su Wei (2016) [17] 158 75 97,87 Chúng (2016) 277 50 98,38 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02), 14(01), 79 XX-XX, - 85,2016 2018 cung, u buồng trứng kèm viêm nhiễm tiểu khung cho kết CA 125 cao, bên cạnh có trường hợp ung thư tế bào hạt trường hợp u carcinoid có kết CA 125 HE4 hồn tồn bình thường Kết ghi nhận, tính theo tiêu chuẩn điểm cắt 35 U/ml độ nhạy CA 125 nghiên cứu 83,3% độ đặc hiệu 78,14% Diện tích đường cong ROC CA 125 0,872 với điểm cắt tối ưu 48,5U/ml độ nhạy 83,3% độ đặc hiệu 86,64% Do để tăng độ đặc hiệu CA 125 kiến nghị nên tăng điểm cắt lên khoảng 48,5 phù hợp 4.2 Giá trị HE4 Biến số liên tục HE4 nghiên cứu chúng tơi có dạng phân phối khơng chuẩn Do số liệu thống kê HE4 báo cáo số trung vị với độ phân tán số liệu bách phân vị Khi khảo sát giá trị trung vị HE4 quần thể nghiên cứu ghi nhận kết quả: 39,80 (30,50 - 50,10) pmol/l giá trị trung vị nhóm UTBT 90,00 pmol/l (57,47 – 447,97 ) pmol/l cao so với nhóm khơng UTBT 38,50 pmol/l (30,10 - 45,90) pmol/l Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Điều cho thấy nồng độ HE4 máu có mối tương quan với tình trạng có hay không UTBT Các quan sát ghi nhận tương tự với CA125 ROMA Hai biến số có dạng phân phối khơng chuẩn có mối tương quan với tình trạng UTBT Kết giá trị HE4 gần giống với kết Tô Thị Thục Trang [3] năm 2014 số trung vị HE4 44,7 pmol/l (36,7-55,2) pmol/l, thấp kết Francis Jacob (2011) [11] với số trung vị nhóm lành tính 50 (42- 62) pmol/l, nhóm ung thư 128 (79 - 572) pmol/l Sự khác biệt cỡ mẫu nghiên cứu khác thực quần thể người Châu Á Nghiên cứu thực quần thể phụ nữ có khối u buồng trứng nhập viện để phẫu thuật, dùng kết giải phẫu bệnh tiêu chuẩn vàng cho định có hay khơng có UTBT, với điểm cắt chọn cho HE4 gọi 83 Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 PHỤ KHOA – NỘI TIẾT, VÔ SINH VÕ VĂN KHOA, NGUYỄN VŨ QUỐC HUY 84 chúng tơi có dạng phân phối khơng chuẩn Do số liệu thống kê ROMA báo cáo qua số trung vị Trung vị ROMA 4,80% (2,53 - 8,47%) , giá trị trung vị nhóm khơng ung thư buồng trứng 4,47% (2,44- 7,02%) nhóm ung thư buồng trứng 55,20% (11,89- 95,0%), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p< 0,01) Theo tác giả Katarzyna M Terlikowska cộng (2016) [18] ghi nhận trung vị ROMA nhóm khơng ung thư nhóm ung thư buồng trứng: 12,4% 50,4% Theo Aneta Cymbaluk-Płoska (2016) [8] ghi nhận trung vị ROMA nhóm khơng ung thư nhóm ung thư buồng trứng: 11,3%, 96,12% Giá trị cao chúng tơi nhóm nghiên cứu số lượng khác với chúng tơi, Nhóm khơng ung thư ung thư buồng trứng: 35 25 bệnh nhân ROMA kết thuật toán sau kết hợp kết HE4 CA125 từ tính tốn khả ác tính khối u buồng trứng hay khối u vùng hạ vị phụ nữ kinh hay mãn kinh Độ nhạy độ đặc hiệu ROMA kết nghiên cứu chúng tôi: 80,0% 84,62% So sánh với kết với giá trị độ nhạy độ đặc hiệu với CA 125 HE4, nghiên cứu thấy ROMA cho độ nhạy cao độ đặc hiệu thấp HE4, lại cho độ nhạy thấp độ đặc hiệu cao CA125 Theo Võ Thành Nhân [1] nghiên cứu với n = 31 năm 2010, độ nhạy ROMA 88,2% độ đặc hiệu 64,3% Theo Dr Jaganathan, độ nhạy ROMA 91,4% Nghiên cứu Cristina Anton (2016) [4], với n = 128 cho thấy ROMA có độ nhạy 74,1% độ đặc hiệu 75,8% Nghiên cứu Su Wei cộng năm 2016 [17], n = 158 thu độ nhạy ROMA 93,75%; độ đặc hiệu 92,55 Theo Vũ Bá Quyết (2014) [2] độ nhạy ROMA 63,6% độ đặc hiệu 86,7%, nghiên cứu chúng tơi có độ nhạy độ đặc hiệu tương đương nghiên cứu khác Theo Karlsen M A [13], chẩn đốn ung thư buồng trứng, để có dự đốn xác khả lành tính hay ác tính khối u buồng trứng, với nhóm cịn kinh hay mãn kinh nên sử dụng ROMA khác Ở nhóm mãn kinh, nên sử dụng ROMA, dự đốn kết xác Ở nhóm cịn kinh, nên sử dụng riêng lẻ nồng độ HE4, cho kết tốt HE4 đặc hiệu CA125 bệnh u buồng trứng HE4 CA125 hay ROMA làm tăng độ nhạy chẩn đoán phân biệt khối u buồng trứng, nhiên HE4 có độ đặc hiệu Nghiên cứu chúng tơi nhận thấy nhóm trước mãn kinh CA125 cho độ nhạy cao nhất, sau mãn kinh ROMA cho độ nhạy cao, HE4 có độ đặc hiệu cao thời điểm Đường cong ROC diện tích đường cong (AUC) ROMA: 0,912, có giá trị tốt vấn đề chẩn đoán bệnh, với điểm cắt tối ưu 9,52% giá trị độ nhạy độ đặc hiệu 86,7% 88,7% Theo Su Wei (2016), AUC/ROC = 0,994, theo Cristina Anton (2016), AUC/ROC = 0,824 Kết luận Kết nghiên cứu cho thấy ba số CA 125, HE4, ROMA có giá trị dự báo ung thư buồng trứng đánh giá tốt đến tốt với diện tích đường cong ROC tương ứng 0,872; 0,894 0,912, ROMA cho kết cao Chỉ số ROMA nên triển khai ứng dụng rộng rãi thực hành lâm sàng để giúp đánh giá, xử trí tiên lượng bệnh nhân có khối u buồng trứng nghi ngờ ung thư Worldwide: IARC CancerBase No 11 [Internet] Lyon, France: IARC 2013 Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 04/Feb/2015 11 Jacob F., et al No benefit from combining HE4 and CA125 as ovarian tumor markers in a clinical setting”, Gynecol Oncol 2011; 121(3): 487-91 12 Karlsen M A., et al Evaluation of HE4, CA125, risk of ovarian malignancy algorithm (ROMA) and risk of malignancy index (RMI) as diagnostic tools of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass”, Gynecol Oncol 2012;127(2):379-83 13 Karlsen M A., Høgdall E.V., Christensen I.J., et al A novel diagnostic index combining HE4, CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer - An international multicenter study in women with an ovarian mass Gynecol Oncol 2015 Sep;138(3):640-6 14 Montagnana M., et al HE4 in ovarian cancer: from discovery to clinical application.Adv Clin Chem 2011;55:1-20 15 Moore RG, McMeekin DS, Brown AK, DiSilvestro P, Miller MC, Allard WJ, et al A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass Gynecol Oncol 2009;112:40–6 16 Moore RG, Jabre-Raughley M, Brown AK, Robison KM, Miller MC, Allard WJ, et al Comparison of a novel multiple marker assay vs the Risk of Malignancy Index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass Am J Obstet Gynecol 2010;203(3):228-6 17 Su Wei, Hui Li, Bei Zhang The diagnostic value of serum HE4 and CA-125 and ROMA index in ovarian cancer Biomedical reports 2016; 5:41 – 44 18 Terlikowska Katarzyna M., et al Preoperative HE4, CA125 and ROMA in the differential diagnosis of benign and malignant adnexal masses Journal of Ovarian Research 2016 Tập 16, số 02 Tháng 08-2018 Tập 14, số 04 Tháng 05-2016 Vũ Thanh Nhân cs Vai trị HE4 chẩn đốn UTBT Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh 2010;14 (phụ 4):495 - 499 Vũ Bá Quyết, Đặng Quang Hùng Nghiên cứu giá trị nồng độ HE4 huyết chẩn đốn u buồng trứng Tạp chí phụ sản 2014;12(2):35-39 Tô Thị Thục Trang Giá trị HE4 chẩn đốn ung thư biểu mơ buồng trứng Bệnh viện Từ Dũ, Luận án chuyên khoa II, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh 2014 Anton C, Carvalho FM, Oliveira EI, Maciel GA, Baracat EC, Carvalho JP A comparison of CA125, HE4, risk ovarian malignancy algorithm (ROMA), and risk malignancy index (RMI) for the classification of ovarian masses Clinics 2012;67(5):437-441 Bast RCJr, Xu FJ, Yu YH, Barnhill S, Zhang Z, Mills GB CA 125: the past and the future Int J Biol Markers 1998;13(4):179-87 Chan K K., et al.The use of HE4 in the prediction of ovarian cancer in Asian women with a pelvic mass.Gynecol Oncol 2013;128(2):239-44 Creasman WT, Ngan HY, Pecorelli S and Beller U: Carcinoma of the fallopian tube FIGO 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer Int J Gynaecol Obstet 2006; 95 (Suppl 1):S145-S160 Cymbaluk-Płoska1 Aneta, Anita Chudecka-Głaz1, Anna Surowiec MMP3 in Comparison to CA 125, HE4 and the ROMA Algorithm in Differentiation of Ovarian Tumors, Asian Pacific Journal of Cancer Prevention 2016; 17:2597-2603 Gorp Van T., Cadron I., Despierre E., et al HE4 and CA125 as a diagnostic test in ovarian cancer: prospective validation of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm, Br J Cance 2011; Mar 1;104(5):863-70 10 Ferlay J, et al GLOBOCAN Cancer Incidence and Mortality TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02), 14(01), 79 XX-XX, - 85,2016 2018 Tài liệu tham khảo 85 ... 0,01) Khơng có khác biệt số bệnh nhân bệnh ung thư buồng trứng (p= 0,220) Bảng Giá trị CA125, HE4, ROMA mẫu nghiên cứu Đơn Giá trị Nhóm nghiên cứu Khơng ung thư Ung thư vị lệch p (Trung vị (n=277)... hiệu cao giúp phát sớm ung thư buồng trứng, việc kết hợp tính thuật tốn để đánh giá khả ác tính buồng trứng gọi ROMA [15] Nghiên cứu HE4 ROMA chẩn đoán sớm ung thư buồng trứng thực khắp nơi giới... lẻ giá trị HE4 ROMA chẩn đoán ung thư buồng trứng cỡ mẫu nhỏ Do Kết nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu gồm 277 bệnh nhân, nhóm u buồng trứng lành tính gồm 247 Bảng Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu