NGHIÊN cứu ỨNG DỤNG PHÁC đồ GRAALL 2005 điều TRỊ BẠCH cầu cấp DÒNG LYMPHO NGƯỜI lớn

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) bệnh lý ác tính thuộc hệ tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân tế bào lympho B lympho T Bệnh thường gặp trẻ em người lớn BCCDL người lớn chiếm khoảng 20% trường hợp bạch cầu cấp (BCC) người lớn [1],[2],[3] Hiện nay, điều trị BCCDL trẻ em cho kết quả khả quan, người lớn lại hiệu quả đặc biệt giai đoạn điều trị sau cơng Hóa trị liệu đem lại kết quả tốt trẻ em bị bệnh BCCDL, với tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn tồn gần 98% thời gian sống khơng khơng bệnh (DFS) năm khoảng 80% [4],[5] Ngược lại, người lớn cho kết quả lui bệnh hoàn toàn 80 - 90% thời gian sống không bệnh năm 30 - 40% [6] Bệnh BCCDL người lớn tuổi thường gia tăng yếu tố tiên lượng xấu như: tăng tỷ lệ nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) dương tính, tăng bất thường nhiễm sắc thể gen, độc tính thuốc hóa trị quan tăng lên, xuất nhiều gen đa kháng thuốc, đáp ứng với hóa trị [6] Trên giới, nhiều nghiên cứu liên tục được thực nhằm mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Nhiều nhóm nghiên cứu Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi phác đồ khác Các phác đồ bản điều trị công gần tương tự Theo Huguet [7] điều trị BCCDL Ph- người lớn phác đồ GRAALL 2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên cứu 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 93.5%, tử vong giai đoạn công 6%, thời gian sống không bệnh 3,5 năm 55%, thời gian sống toàn 3,5 năm 60% Theo A de Labarthe CS [8] điều trị BCCDL Ph+ người lớn (GRAALL 2003) tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 100%, thời gian sống không bệnh 1,5 năm 51%, thời gian sống toàn 1,5 năm 65% Theo Thomas [9] nghiên cứu 20 bệnh nhân BCCDL Ph+ điều trị phác đồ phác đồ HyperCVAD + Imatinib cho kết quả 100% bệnh nhân đạt lui bệnh, thời gian sống không bệnh sau năm 64%, thời gian sống toàn sau năm 84% Kết quả khả quan so với nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 thay đổi phác đồ giữ nguyên phác đồ GRAALL nhóm Ph- thay phác đồ HyperCVAD + Imatinib nhóm Ph+ Phác đồ GRAALL 2005 giai đoạn củng cố dùng methotrexate, aracytine cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh yếu tố tăng trưởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy nhiễm trùng Để góp phần tìm hiểu hiệu quả điều trị phác đồ GRAALL 2005 bệnh BCCDL người lớn Việt Nam, thực luận án với mục tiêu sau: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh BCCDL người lớn Nghiên cứu hiệu số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 Nghiên cứu độc tính số biến chứng qua giai đoạn điều trị phác đồ GRAALL 2005 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ Có khoảng 4000 trường hợp BCCDL được chẩn đoán hàng năm Hoa Kỳ chiếm khoảng 12% tất cả trường hợp BCC, 60% bệnh nhân 20 tuổi [10] BCCDL chiếm khoảng 20% bệnh BCC người lớn Tần suất bệnh BCCDL khác biệt tùy vùng địa lý Tần suất cao gặp châu Âu, Bắc Mỹ châu Đại dương Tần suất thấp gặp châu Á châu Phi [2] Tại Việt Nam, khoảng 400 trường hợp BCCDL người lớn năm, chiếm 20% tổng số BCC người lớn [10] 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH Khởi phát tiến triển bệnh BCCDL nhiều đột biến liên tiếp nhau, làm biến đổi chức tế bào, làm thoát khỏi kiểm tra tăng sinh bình thường, ngăn chặn biệt hóa tế bào đề kháng chu trình chết bình thường tế bào (apoptosis) [2] Trong hầu hết tất cả trường hợp BCCDL, nguyên bào lympho có thay đổi di truyền mắc phải Đột biến bao gồm số lượng cấu trúc nhiễm sắc thể Như chuyển đoạn (trong hầu hết trường hợp bất thường), đảo đoạn, đoạn, đột biến điểm khuếch đại gen Cơ chế bao gồm biểu bất thường protein sinh ung thư chuyển đoạn nhiễm sắc thể gây Sự tăng sinh khơng kiểm sốt được tế bào lympho chưa trưởng thành tủy xương dẫn đến đàn áp tế bào máu bình thường gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt [2],[6] 1.3 BỆNH NGUYÊN 1.3.1 Các bệnh di truyền Có khoảng 5% bệnh BCCDL kết hợp với yếu tố di truyền Ở trẻ em mắc bệnh Down nguy bị BCC cao gấp 10 đến 30 lần bình thường Một số bệnh di truyền kèm với gia tăng đứt đoạn nhiễm sắc thể nguyên nhân gây bệnh BCCDL Nguy BCC trẻ sinh đôi với trẻ bị BCC năm đầu sau sinh 20% Tần số bị bệnh bạch cầu anh em ruột với trẻ bị bệnh bạch cầu gấp lần trẻ khác Ở người lớn chưa thấy có yếu tố di truyền [3] 1.3.2 Vi rus Mặc dù khơng có chứng trực tiếp cho thấy vi rus gây bệnh BCCDL Tuy nhiên, có chứng thấy có liên quan vi rus bệnh lý tăng sinh dòng lympho Burkitt lymphoma, Ebstein Barr virus được cho có khả gây bệnh Human T – cell leukemia virus (HTLV – 1) được cho tác nhân gây bệnh BCCDL T [3] 1.3.3 Tia xạ Tần số bệnh bạch cầu có mối tương quan với liều tia xạ Phụ nữ mang thai mà tiếp xúc trực tiếp tia xạ làm tăng nguy BCCDL sinh số lần phơi nhiễm tia xạ nhiều nguy cao Những người bị nhiễm xạ (chẳng hạn nạn nhân bom nguyên tử, bệnh nhân được điều trị số bệnh tia xạ) gia tăng nguy mắc bệnh [3] 1.3.4 Hóa chất Chẳng hạn benzene thuốc hóa chất sử dụng điều trị ung thư Tiếp xúc với thuốc trừ sâu benzene trước lúc mang thai làm tăng nguy bệnh BCCDL trẻ em [3] 1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 1.4.1 Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy  Hội chứng thiếu máu: da xanh, niêm nhạt, mệt mỏi, tim đập nhanh, khó thở, tiển triển nhanh vịng vài ngày đến vài tuần  Hội chứng xuất huyết: xuất huyết da, chấm, nốt xuất huyết, bầm máu, chảy máu niêm mạc, xuất huyết nội tạng, giảm tiểu cầu hay đông máu nội mạch rải rác  Sốt nhiễm trùng giảm bạch cầu hạt nguyên nhân khác cytokin gây sốt (như: interleukin - 1, interleukin-6 yếu tố hoại tử khối u) được phóng thích từ tế bào non ác tính [1],[2],[11] 1.4.2 Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính thâm nhiễm  Gan, lách, hạch to  Triệu chứng não màng não: xâm lấn tế bào ác tính  Thâm nhiễm tinh hồn, buồng trứng, da, nướu răng…  Tổn thương thận hạch chèn ép thiếu máu, tăng acid uric  Những biểu khác đau xương khớp, mệt mỏi, ăn, sụt cân, mồ hôi…[1],[12],[13] 1.5 BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM  Máu ngoại vi: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào; tiểu cầu giảm bình thường; bạch cầu tăng, giảm bình thường, có hay khơng có xuất tế bào non ác tính máu ngoai vi  Tủy xương: tỷ lệ tế bào tế bào non >20% tế bào có nhân tủy  Hóa tế bào: thường gặp Myeloperoxydase (-), PAS (+) (periodic acid - schiff)  Dấu ấn miễn dịch tế bào: diện dấu ấn dòng Lympho B T  Rối loạn đơng máu, gặp - 5% bệnh nhân, hầu hết BCCDL tế bào T  Hội chứng tiêu khối u: Tăng LDH mức độ tăng tương ứng với số lượng tế bào ác tính Tăng acid uric, creatinine, urea, can xi máu gây suy thận rối loạn điện giải  Chụp X quang để phát u tuyến ức hạch trung thất, tràn dịch màng phổi  Dịch não tủy xét nghiệm quan trọng để tìm tế bào non ác tính Ở số bệnh nhân BCCDL có tế bào non ác tính dịch não tủy, mà khơng có triệu chứng thần kinh [3],[14],[15] 1.6 XẾP LOẠI BẠCH CẦU CẤP LYMPHO 1.6.1 Xếp loại hình thái học tế bào Theo FAB xếp loại BCCDL thành thể L1, L2 L3 [1],[4] Bảng 1.1: Xếp loại FAB năm 1986 Đặc điểm hình thái Kích thước tế bào Nhiễm sắc chất Hình dạng nhân Hạt nhân Lượng bào tương Bào tương nhuộm màu kiềm Không bào bào tương L1 Nhỏ Mịn kết cụm Đều, chẻ L2 Lớn Mịn Khơng đều, có L3 Lớn Mịn Đều, từ hình oval lõm Không phân biệt thể chẻ lõm Một nhiều, đến trịn Một nhiều, khơng thấy Ít lớn, rõ ràng Trung bình lớn, rõ ràng Trung bình Nhạt Nhạt Đậm Thay đổi Thay đổi Nhiều Hình 1.1: Bạch cầu cấp dịng Lympho thể L1 Hình 1.2: Bạch cầu cấp dịng Lympho thể L2 Hình 1.3: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L3 1.6.2 Xếp loại miễn dịch học Trước việc xếp loại bệnh BCC chủ yếu theo bảng xếp loại FAB được chấp nhận phổ biến, phương pháp có ưu điểm dễ thực chi phí thấp Tuy nhiên chủ yếu dựa vào hình thái học trường hợp tế bào non ác tính khơng biệt hóa biến đổi dị hình đặc biệt tế bào mang dấu ấn hai dòng (biphenotypic leukemia) phương pháp gặp nhiều hạn chế Ngày người ta biết rằng: dòng tế bào trình phát triển biểu kháng nguyên lên màng tế bào tạo máu tùy theo giai đoạn phát triển Các kháng nguyên màng tế bào ác tính BCC được xác định kỹ thuật miễn dịch tế bào dòng chảy (flow-cytometry) Các kháng nguyên gọi cụm CD (cluster of differentiation) Một số kháng nguyên thường phát dòng định giai đoạn biệt hóa định Do dùng để phân biệt đánh giá tuổi tế bào cách xác Dựa sở kháng thể đơn dòng gắn kết với kháng nguyên bề mặt, nhà khoa học xây dựng được hệ thống kháng nguyên tế bào tạo máu từ non đến trưởng thành Bằng kỹ thuật miễn dịch tế bào dòng chảy, người ta phân biệt được tế bào dòng tủy hay dòng lympho, lympho B hay lympho T giai đoạn để phân nhóm điều trị, theo dõi hiệu quả điều trị tiên lượng bệnh BCC [2],[16],[17] Phân tích kiểu hình miễn dịch tiêu chuẩn xác định chẩn đoán BCCDL, phân loại chi tiết dòng B, dòng T Hơn nữa, kiểu hình miễn dịch chun biệt lúc chẩn đốn giúp ích cho việc đánh giá tồn lưu tế bào ác tính phương pháp đếm tế bào dịng chảy Hầu hết thử nghiệm kiểu hình miễn dịch sử dụng mẫu máu hay mẫu tuỷ nhuộm với dấu ấn bề mặt bào tương, cịn nhuộm mẫu tủy sinh thiết với kháng thể đơn dòng [18],[19] Hầu hết trường hợp BCCDL (khoảng 75%) dòng B Dòng được phân loại nhỏ hơn, liên quan đến mức độ biệt hoá trưởng thành phát triển bình thường tế bào B BCCDL B phổ biến với dấu ấn miễn dịch tế bào B CD34, TdT, CD19, CD22, CD79a, CD10, cytoplamic µ (cµ) immunoglobuline bề mặt (sIg) [16] BCCDL T chiếm khoảng 25-35% được phân làm nhiều dạng dựa giai đoạn biệt hố tế bào T BCCDL T có biểu dấu ấn CD2, dấu ấn bào tương CD3 (cCD3), CD7, CD5 biểu CD4, CD8 CD1a [18],[20],[21] Sự đồng thể dấu ấn miễn dịch khác khơng phải dịng lympho khác nguyên bào lympho cả dòng B T Các dấu ấn dòng tủy CD13 CD33 thường gặp [17] Tóm lại, để xác định dòng dựa vào dấu ấn miễn dịch: Dấu ấn non: CD34, HLA-DR, TdT, CD45 Dòng B: CD10, CD19, cCD22, CD20, cCD79A, CD24, cμ, sIg Dòng T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7 Dòng tủy : cMPO, CD117, CD13, CD33, CD11c, CD14, CD15  Kiểu hình miễn dịch dịng B Pro-B: TdT+, CD19/22/79a+, CD10–, cμ–, sIg– Common precursor-B: TdT+, CD19/20/22/79A+, CD10+,cμ–, sIg– Pre-B: TdT+, CD19/20/22/79a+, CD10+, cμ+, sIg– Burkitt: TdT–, CD19/22/79a+, CD10+, sIg+  Kiểu hình miễn dịch dịng T Pro/immature T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+/– Common T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+, CD4+/CD8+, CD1a+ Mature T: TdT+/-, CD3+, CD2/5/7+, CD4+ or CD8+, CD1a– [22],[17] 10 1.6.3 Xếp loại theo bất thường nhiễm sắc thể gen Khảo sát bất thường nhiễm sắc thể (NST) gen thời điểm chẩn đốn quan trọng cho phân nhóm tiên lượng, giúp lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp dấu ấn để theo dõi tồn lưu tế bào ác tính q trình điều trị Bất thường NST gồm có bất thường số lượng cấu trúc, chiếm từ 50 đến 65% trường hợp BCCDL Những bất thường số lượng tăng hay giảm số lượng NST; thay đổi cấu trúc đoạn, đảo đoạn chuyển đoạn NST Một số chuyển đoạn NST tạo tổ hợp gen đặc trưng bệnh BCCDL t(9;22) tạo tổ hợp gen BCR/ABL; t(1;19), t(4;11), t(12;21) tạo tổ hợp gen E2A/PBX1, MLL/AF4 TEL/AML1 tương ứng Bất thường NST yếu tố tiên lượng quan trọng BCCDL [23],[24],[25], [26] Các bất thường NST gen phổ biến: o Chuyển đoạn t(9;22) (q34;q11): Khoảng 20 - 30% bệnh nhân BCCDL người lớn có mang NST Philadelphia (Ph) với tạo thành tổ hợp gen BCR/ABL mã hóa cho protein BCR/ABL Tỷ lệ chí lên đến 50% nhóm bệnh nhân 50 tuổi Kết quả chuyển đoạn t(9;22) bệnh BCCDL hình thành nên kiểu bản BCR/ABL có điểm nối exon e1 e1a2, mã hóa protein p190BCR-ABL Trong số trường hợp, điểm gãy xảy vùng major-BCR (M-BCR) tạo kiểu bản b3a2 b2a2 mã hóa protein p210BCR-ABL Đối với BCCDL trẻ em với Ph dương dạng p190BCR-ABL chiếm hầu hết Ngược lại, BCCDL người lớn với Ph dương dạng p190BCR-ABL thấy 45 – 77%, lại p210 BCR-ABL.Chuyển đoạn t(9;22) cho tiên lượng xấu [2],[23] Minor BCR/ABL mRNA Major BCR/ABL mRNA e1 e1 a2 e1a2 b2 a2 b2a2 b2 b3 a2 b3a2 e1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN Chuyên ngành : Huyết học truyền máu Mã số : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN HÀ THANH PGS.TS NGUYỄN TẤN BỈNH HÀ NỘI - 2015 LỜI CAM ĐOAN Tôi HUỲNH VĂN MẪN, nghiên cứu sinh khóa 30, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học truyền máu, xin cam đoan: Đây luận án bản thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Nguyễn Hà Thanh Thầy Nguyễn Tấn Bỉnh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác được công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, được xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 10 tháng 01 năm 2015 Người viết cam đoan Huỳnh Văn Mẫn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ATP : Adenosin Triphosphate BCC : Bạch cầu cấp BCCDL : Bạch cầu cấp dòng lympho BCCDT : Bạch cầu cấp dòng tủy BCH : Bạch cầu hạt BCR – ABL : Break Cluster Region - Abelson BGMT : Bordeaux – Grenoble – Marseille – Toulouse BN : Bệnh nhân BV TMHH : Bệnh viện truyền máu huyết học CALGB : The Cancer and Leukemia Group B cCD : cytoplasmic Cluster of Differentiation antigen (dấu ấn nội bào) CD : Cluster of Differentiation antigen (dấu ấn tế bào) cDNA : Complementary DeoxyriboNucleic acid CI : Confidence interval (hay độ tin cậy) CNS : Central Nervous System (hay hệ thần kinh trung ương) CR : Complete remission (lui bệnh hoàn toàn) CVAD : Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone DFS : Disease Free Survival (thời gian sống không bệnh) DNA : Deoxyribonucleic acid ECOG : The Eastern Cooperative Oncology Group (danh từ riêng) EFS : Event Free Survival (thời gian sống khơng có biến cố) FAB : French – American – British Cooperative Working Group (nhóm nhà khoa học Anh – Pháp – Mỹ) FISH : Fluoresence in situ hybridization FRALLE : French Acute Lymphoblastic Leukemia GCSF : Granulocyte colony-stimulating factor (yếu tố tăng trưởng bạch cầu) GIMEMA : The Group for Adult Hematologic Diseases (danh từ riêng) GMALL : German Multicenter Trials of Adult Acute Lymphocytic Leukemia GRAALL : Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Hb : Hemoglobin (huyết sắc tố) HLA-DR : Human Leucocyte Antigen - DR (kháng nguyên bạch cầu người lớp DR) LALA : Lymphoblastic Acute leukemia in Adults LDH : Lactate dehydrogenase Mito-FLAG : Mitoxantron, Fludarabine, Aracytine, GCSF MRC-UKALL: Medical Research Council-United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia MRD : Minimal Residual Disease (bệnh tồn lưu tối thiểu) NST : Nhiễm sắc thể NCI : National Cancer Institution OS : Overall Survival (thời gian sống toàn bộ) PAS : Periodic acid – schiff PCR : Polymarase chain reaction Ph : Philadelphia, hay nhiễm sắc thể Philadelphia Ph(+) : Philadelphia dương tính RNA : RiboNucleic acid RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction TDD : Tiêm da TKTU : Thần kinh trung ương TM : Tĩnh mạch UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on Childhood Leukeamia (danh từ riêng) VTMHHTU : Viện Truyền máu Huyết học trung ương WHO : World Health Organization (tổ chức y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỂ 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH 1.3 BỆNH NGUYÊN 1.3.1 Các bệnh di truyền 1.3.2 Vi rus .4 1.3.3 Tia xạ .4 1.3.4 Hóa chất 1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG .5 1.4.1 Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy 1.4.2 Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính thâm nhiễm 1.5 BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM 1.6 XẾP LOẠI BẠCH CẦU CẤP LYMPHO 1.6.1 Xếp loại hình thái học tế bào 1.6.2 Xếp loại miễn dịch học 1.6.3 Xếp loại theo bất thường nhiễm sắc thể gen 10 1.7 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG 12 1.8 ĐIỀU TRỊ 12 1.8.1 Hóa trị liệu 12 1.8.2 Phác đồ GRAALL 2005 14 1.8.3 Điều trị hỗ trợ 23 1.8.4 Theo dõi đáp ứng với điều trị 25 1.9 MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY 27 1.9.1 Kháng thể đơn dòng: Rituximab 27 1.9.2 Dasatinib 27 1.10 TÁC DỤNG PHỤ CỦA MỘT SỐ THUỐC .28 1.11 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN 29 1.11.1 Tình hình nghiên cứu nước ngồi 29 1.11.2 Tình hình nghiên cứu Việt Nam .35 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 38 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 38 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ .38 2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 39 2.3.1 Đánh giá lâm sàng xét nghiệm lúc chẩn đoán 39 2.3.2 Chẩn đoán 40 2.3.3 Phân nhóm nguy theo GRAALL 40 2.3.4 Điều trị phác đồ GRAALL 2005 41 2.3.5 Theo dõi đánh giá kết quả điều trị 45 2.3.6 Đánh giá độc tính 46 2.3.7 Thu thập xử lý số liệu .46 2.4 KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI 47 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA CÁC BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 49 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 49 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 51 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 53 3.1.4 Phân nhóm nguy trước điều trị .57 3.2 HIỆU QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 59 3.2.1 Đáp ứng sau điều trị công 59 3.2.2 Đánh giá thời gian sống 63 3.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị 69 3.3 ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG CỦA PHÁC ĐỒ .79 3.3.1 Độc tính số biến chứng nhóm BCCDL Ph(-) .79 3.3.2 Độc tính số biến chứng nhóm BCCDL Ph(+) 81 3.3.3 Thất bại điều trị 83 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 84 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA CÁC BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU 84 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu 84 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 85 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 86 4.2 HIỆU QUẢ VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 90 4.2.1 Đáp ứng sau điều trị công 90 4.2.2 Thời gian sống 96 4.2.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị 103 4.3 ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG .108 4.3.1 Độc tính số biến chứng qua giai đoạn điều trị 108 4.3.2 Thất bại điều trị 110 KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ 115 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Xếp loại FAB năm 1986 Bảng 1.2: Các yếu tố tiên lượng BCCDL 12 Bảng 1.3: Các phương pháp phát MRD BCCDL 26 Bảng 1.4: Tác dụng phục số thuốc 28 Bảng 1.5: Tóm tắt cơng trình nghiên cứu BCCDL người lớn nước 32 Bảng 1.6: Tóm tắt cơng trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước có imatinib, khơng ghép tủy .32 Bảng 1.7: Tóm tắt cơng trình nghiên cứu BCCDL Ph+ trước có imatinib, có ghép tủy 33 Bảng 1.8: Tóm tắt cơng trình nghiên cứu BCCDL Ph+ có imatinib .34 Bảng 1.9: Tóm tắt cơng trình nghiên cứu BCCDL Ph(-) .34 Bảng 1.10: Tóm tắt cơng trình nghiên cứu BCCDL Ph(+) 35 Bảng 1.11: Tóm tắt cơng trình nghiên cứu BCCDL người lớn nước.37 Bảng 2.1: Bảng đánh giá độc tính huyết học theo NCI 46 Bảng 3.1: Tỷ lệ đáp ứng theo đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán 69 Bảng 3.2: Tỷ lệ đáp ứng theo đặc điểm cận lâm sàng lúc chẩn đốn .70 Bảng 3.3: Thời gian sống tồn thời gian sống không bệnh theo tuổi giới tính .71 Bảng 3.4: Thời gian sống toàn thời gian sống không bệnh theo đặc điểm lâm sàng .73 Bảng 3.5: Thời gian sống toàn thời gian sống không bệnh theo đặc điểm cận lâm sàng .74 Bảng 3.6: Thời gian sống toàn thời gian sống khơng bệnh theo đặc điểm hình thái, dấu ấn miễn dịch, dịch não tủy, MRD sau công thời điểm đạt đáp ứng .77 Bảng 4.1: So sánh tỉ lệ lui bệnh với phác đồ nước 93 Bảng 4.2: So sánh tỉ lệ lui bệnh tác giả nước 93 Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ lui bệnh BCCDL Ph+ có imatinib 94 Bảng 4.4: Bảng so sánh thời gian sống BCCDL tác giả nước .101 Bảng 4.5: Bảng so sánh thời gian sống BCCDL tác giả nước .101 Bảng 4.6: So sánh với nghiên cứu điều trị BCCDL Ph+ với imatinib 102 Bảng 4.7: Tỉ lệ tử vong điều trị công 111 Bảng 4.8: So sánh tỉ lệ tái phát nghiên cứu .112 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1: Biểu đồ 1.2: Biểu đồ 3.1: Biểu đồ 3.2: Biểu đồ 3.3: Biểu đồ 3.4: Biểu đồ 3.5: Biểu đồ 3.6: Biểu đồ 3.7: Biểu đồ 3.8: Biểu đồ 3.9: Biểu đồ 3.10: Biểu đồ 3.11: Biểu đồ 3.12: Biểu đồ 3.13: Biểu đồ 3.14: Biểu đồ 3.15: Biểu đồ 3.16: Biểu đồ 3.17: Biểu đồ 3.18: Biểu đồ 3.19: Mối liên quan số lượng tế bào ác tính đợt hóa trị 13 Biểu đồ đại diện cho số lượng tế bào non ác tính được phát qua phương pháp đánh giá 26 Phân bố giới tính mẫu nghiên cứu .49 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .50 Phân bố bệnh nhân theo lý vào viện 51 Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm lâm sàng lúc chẩn đoán 52 Phân bố số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán 53 Phân bố số lượng tiểu cầu lúc chẩn đoán 53 Phân bố nồng độ hemoglobine lúc chẩn đoán .54 Các bất thường số sinh hóa lúc chẩn đốn 54 Phân bố đặc điểm hình thái (theo FAB) 55 Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm dấu ấn miễn dịch 55 Phân bố bệnh nhân theo bất thường di truyền tế bào sinh học phân tử 56 Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm dịch não tủy lúc chẩn đốn 57 Phân bố bệnh nhân theo nhóm nguy 57 Đáp ứng sau điều trị công .59 Tỷ lệ đáp ứng theo nhóm bệnh 60 Phân bố bệnh nhân theo kết quả MRD phương pháp tế bào dòng chảy .61 Tỷ lệ đạt đáp ứng di truyền tế bào sinh học phân tử theo nhóm đột biến .62 Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn tất cả bệnh nhân nghiên cứu 63 Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh tất cả bệnh nhân nghiên cứu 64 Biểu đồ 3.20: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống tồn nhóm BCCDL-B và-T .65 Biểu đồ 3.21: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh nhóm BCCDL-B T .66 Biểu đồ 3.22: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống tồn nhóm BCCDL Ph+ Ph- .67 Biểu đồ 3.23: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống khơng bệnh nhóm BCCDL Ph+ Ph- .68 Biểu đồ 3.24: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống tồn theo nhóm tuổi 71 Biểu đồ 3.25: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống khơng bệnh theo nhóm tuổi 72 Biểu đồ 3.26: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn theo số lượng bạch cầu 75 Biểu đồ 3.27: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo số lượng bạch cầu 76 Biểu đồ 3.28: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống toàn theo MRD 78 Biểu đồ 3.29: Kaplan Meier biểu diễn thời gian sống không bệnh theo MRD sau công 78 Biểu đồ 3.30: Tỷ lệ độc tính liên quan huyết học giai đoạn điều trị BCCDL Ph- 79 Biểu đồ 3.31: Tỷ lệ độc tính khơng phải huyết học theo giai đoạn điều trị BCCDL Ph- .80 Biểu đồ 3.32: Tỷ lệ độc tính liên quan huyết học giai đoạn điều trị BCCDL Ph+ 81 Biểu đồ 3.33: Tỷ lệ độc tính khơng phải huyết học theo giai đoạn điều trị BCCDL Ph+ 82 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Bạch cầu cấp dịng Lympho thể L1 Hình 1.2: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L2 Hình 1.3: Bạch cầu cấp dịng Lympho thể L3 Hình 1.4: Cấu trúc đoạn tổ hợp gen BCR/ABL 10 Hình 1.5: Cơ chế hoạt động imatinib 22 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 48 Sơ đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân giai đoạn điều trị 58 ... bệnh BCCDL người lớn Nghiên cứu hiệu số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 Nghiên cứu độc tính số biến chứng qua giai đoạn điều trị phác đồ GRAALL 2005 3 Chương TỔNG... quả khả quan so với nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 thay đổi phác đồ giữ nguyên phác đồ GRAALL nhóm Ph- thay phác đồ HyperCVAD + Imatinib nhóm Ph+ Phác đồ GRAALL 2005 giai đoạn củng... đáp ứng cho bệnh nhân giảm độc tính suốt q trình điều trị 21 1.8.2.2 Phác đồ GRAALL 2005 cho nhóm BCCDL Ph+ Phác đồ GRAAL 2005 Ph+ kết hợp phác đồ hóa trị liệu chuẩn (HyperCVAD) thuốc điều trị