NGHIÊN cứu ỨNG DỤNG PHÁC đồ GRAALL 2005 điều TRỊ BẠCH cầu cấp DÒNG LYMPHO NGƯỜI lớn

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) bệnh lý ác tính thuộc hệ tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân tế bào lympho B lympho T Bệnh thường gặp trẻ em người lớn BCCDL người lớn chiếm khoảng 20% trường hợp bạch cầu cấp (BCC) người lớn [1],[2],[3] Hiện nay, điều trị BCCDL trẻ em cho kết quả khả quan, người lớn lại hiệu quả đặc biệt giai đoạn điều trị sau cơng Hóa trị liệu đem lại kết quả tốt trẻ em bị bệnh BCCDL, với tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn tồn gần 98% thời gian sống khơng khơng bệnh (DFS) năm khoảng 80% [4],[5] Ngược lại, người lớn cho kết quả lui bệnh hoàn toàn 80 - 90% thời gian sống không bệnh năm 30 - 40% [6] Bệnh BCCDL người lớn tuổi thường gia tăng yếu tố tiên lượng xấu như: tăng tỷ lệ nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) dương tính, tăng bất thường nhiễm sắc thể gen, độc tính thuốc hóa trị quan tăng lên, xuất nhiều gen đa kháng thuốc, đáp ứng với hóa trị [6] Trên giới, nhiều nghiên cứu liên tục được thực nhằm mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Nhiều nhóm nghiên cứu Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi phác đồ khác Các phác đồ bản điều trị công gần tương tự Theo Huguet [7] điều trị BCCDLPh- người lớn phác đồ GRAALL 2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên cứu 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 93.5%, tử vong giai đoạn công 6%, thời gian sống không bệnh 3,5 năm 55%, thời gian sống toàn 3,5 năm 60% Theo A de Labarthe CS [8] điều trị BCCDL Ph+ người lớn (GRAALL 2003) tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 100%, thời gian sống không bệnh 1,5 năm 51%, thời gian sống toàn 1,5 năm 65% Theo Thomas [9] nghiên cứu 20 bệnh nhân BCCDL Ph+ điều trị phác đồ phác đồ HyperCVAD + Imatinib cho kết quả 100% bệnh nhân đạt lui bệnh, thời gian sống không bệnh sau năm 64%, thời gian sống toàn sau năm 84% Kết quả khả quan so với nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 thay đổi phác đồ giữ nguyên phác đồ GRAALL nhóm Ph- thay phác đồ HyperCVAD + Imatinib nhóm Ph+ Phác đồ GRAALL 2005 giai đoạn củng cố dùng methotrexate, aracytine cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh yếu tố tăng trưởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy nhiễm trùng Để góp phần tìm hiểu hiệu quả điều trị phác đồ GRAALL 2005 bệnh BCCDL người lớn Việt Nam, thực luận án với mục tiêu sau: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh BCCDL người lớn Nghiên cứu hiệu số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 Nghiên cứu độc tính số biến chứng qua giai đoạn điều trị phác đồ GRAALL 2005 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ Có khoảng 4000 trường hợp BCCDL được chẩn đoán hàng năm Hoa Kỳ chiếm khoảng 12% tất cả trường hợp BCC, 60% bệnh nhân 20 tuổi [10] BCCDL chiếm khoảng 20% bệnh BCC người lớn Tần suất bệnh BCCDL khác biệt tùy vùng địa lý Tần suất cao gặp châu Âu, Bắc Mỹ châu Đại dương Tần suất thấp gặp châu Á châu Phi [2] Tại Việt Nam, khoảng 400 trường hợp BCCDL người lớn năm, chiếm 20% tổng số BCC người lớn [10] 1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH Khởi phát tiến triển bệnh BCCDL nhiều đột biến liên tiếp nhau, làm biến đổi chức tế bào, làm khỏi kiểm tra tăng sinh bình thường, ngăn chặn biệt hóa tế bào đề kháng chu trình chết bình thường tế bào (apoptosis) [2] Trong hầu hết tất cả trường hợp BCCDL, nguyên bào lympho có thay đổi di truyền mắc phải Đột biến bao gồm số lượng cấu trúc nhiễm sắc thể Như chuyển đoạn (trong hầu hết trường hợp bất thường), đảo đoạn, đoạn, đột biến điểm khuếch đại gen Cơ chế bao gồm biểu bất thường protein sinh ung thư chuyển đoạn nhiễm sắc thể gây Sự tăng sinh khơng kiểm sốt được tế bào lympho chưa trưởng thành tủy xương dẫn đến đàn áp tế bào máu bình thường gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt [2],[6] 1.3 BỆNH NGUYÊN 1.3.1 Các bệnh di truyền Có khoảng 5% bệnh BCCDL kết hợp với yếu tố di truyền Ở trẻ em mắc bệnh Down nguy bị BCC cao gấp 10 đến 30 lần bình thường Một số bệnh di truyền kèm với gia tăng đứt đoạn nhiễm sắc thể nguyên nhân gây bệnh BCCDL Nguy BCC trẻ sinh đôi với trẻ bị BCC năm đầu sau sinh 20% Tần số bị bệnh bạch cầu anh em ruột với trẻ bị bệnh bạch cầu gấp lần trẻ khác Ở người lớn chưa thấy có yếu tố di truyền [3] 1.3.2 Vi rus Mặc dù khơng có chứng trực tiếp cho thấy vi rus gây bệnh BCCDL Tuy nhiên, có chứng thấy có liên quan vi rus bệnh lý tăng sinh dòng lympho Burkitt lymphoma, Ebstein Barr virus được cho có khả gây bệnh Human T – cell leukemia virus (HTLV – 1) được cho tác nhân gây bệnh BCCDL T [3] 1.3.3 Tia xạ Tần số bệnh bạch cầu có mối tương quan với liều tia xạ Phụ nữ mang thai mà tiếp xúc trực tiếp tia xạ làm tăng nguy BCCDL sinh số lần phơi nhiễm tia xạ nhiều nguy cao Những người bị nhiễm xạ (chẳng hạn nạn nhân bom nguyên tử, bệnh nhân được điều trị số bệnh tia xạ) gia tăng nguy mắc bệnh [3] 1.3.4 Hóa chất Chẳng hạn benzene thuốc hóa chất sử dụng điều trị ung thư Tiếp xúc với thuốc trừ sâu benzene trước lúc mang thai làm tăng nguy bệnh BCCDL trẻ em [3] 1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 1.4.1 Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy • Hội chứng thiếu máu: da xanh, niêm nhợt nhạt, mệt mỏi tim đập nhanh, khó thở, tiển triển nhanh vòng vài ngày đến vài tuần • Hội chứng xuất huyết: xuất huyết da, chấm, nốt xuất huyết, bầm máu, chảy máu niêm mạc, xuất huyết nội tạng, giảm tiểu cầu hay đơng máu nội mạch rải rác • Sốt nhiễm trùng giảm bạch cầu hạt nguyên nhân khác cytokin gây sốt (như: interleukin - 1, interleukin-6 yếu tố hoại tử khối u) được phóng thích từ tế bào non ác tính [1],[2],[11] 1.4.2 Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính thâm nhiễm • Gan, lách, hạch to • Triệu chứng não màng não: xâm lấn tế bào ác tính • Thâm nhiễm tinh hồn, buồng trứng, da, nướu răng… • Tổn thương thận hạch chèn ép thiếu máu, tăng acid uric • Những biểu khác đau xương khớp, mệt mỏi, ăn, sụt cân, mồ hôi…[1],[12],[13] 1.5 BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM • Máu ngoại vi: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào; tiểu cầu giảm bình thường; bạch cầu tăng, giảm bình thường, có hay khơng có xuất tế bào non ác tính máu ngoai vi • Tủy xương: tỷ lệ tế bào tế bào non >20% tế bào có nhân tủy • Hóa tế bào: thường gặp Myeloperoxydase (-), PAS (+) (periodic acid - schiff) • Dấu ấn miễn dịch tế bào: diện dấu ấn dòng Lympho B T • Rối loạn đơng máu, gặp - 5% bệnh nhân, hầu hết BCCDL tế bào T • Hội chứng tiêu khối u: Tăng LDH mức độ tăng tương ứng với số lượng tế bào ác tính Tăng acid uric, creatinine, urea, calci máu gây suy thận rối loạn điện giải • Chụp X quang để phát u tuyến ức hạch trung thất, tràn dịch màng phổi • Dịch não tủy xét nghiệm quan trọng để tìm tế bào non ác tính Ở số bệnh nhân BCCDL có tế bào non ác tính dịch não tủy, mà khơng có triệu chứng thần kinh [3],[14],[15] 1.6 XẾP LOẠI BẠCH CẦU CẤP LYMPHO 1.6.1 Xếp loại hình thái học tế bào Theo FAB xếp loại BCCDLthành thể L1, L2 L3 [1],[4] Bảng 1.1: Xếp loại FAB năm 1986 Đặc điểm hình thái Kích thước tế bào Nhiễm sắc chất Hình dạng nhân Hạt nhân Lượng bào tương Bào tương nhuộm màu kiềm Không bào bào tương L1 Nhỏ Mịn kết cụm Đều, chẻ lõm Không phân biệt không thấy Ít Nhạt L2 Lớn Mịn Khơng đều, chẻ lõm Một nhiều, lớn, rõ ràng Trung bình Nhạt L3 Lớn Mịn Đều, từ hình oval đến trịn Một nhiều, lớn, rõ ràng Trung bình Đậm Thay đổi Thay đổi Nhiều Hình 1.1: Bạch cầu cấp dịng Lympho thể L1 Hình 1.2: Bạch cầu cấp dịng Lympho thể L2 Hình 1.3: Bạch cầu cấp dịng Lympho thể L3 1.6.2 Xếp loại miễn dịch học Trước việc xếp loại bệnh BCC chủ yếu theo bảng xếp loại FAB được chấp nhận phổ biến, phương pháp có ưu điểm dễ thực chi phí thấp Tuy nhiên chủ yếu dựa vào hình thái học trường hợp tế bào non ác tính khơng biệt hóa biến đổi dị hình đặc biệt tế bào mang dấu ấn hai dịng (biphenotypic leukemia) phương pháp gặp nhiều hạn chế Ngày người ta biết rằng: dịng tế bào q trình phát triển biểu kháng nguyên lên màng tế bào tạo máu tùy theo giai đoạn phát triển Các kháng nguyên màng tế bào ác tính BCC được xác định kỹ thuật miễn dịch tế bào dòng chảy (flow-cytometry) Các kháng nguyên gọi cụm CD (cluster of differentiation) Một số kháng nguyên thường phát dịng định giai đoạn biệt hóa định Do dùng để phân biệt đánh giá tuổi tế bào cách xác Dựa sở kháng thể đơn dòng gắn kết với kháng nguyên bề mặt, nhà khoa học xây dựng được hệ thống kháng nguyên tế bào tạo máu từ non đến trưởng thành Bằng kỹ thuật miễn dịch tế bào dòng chảy, người ta phân biệt được tế bào dòng tủy hay dòng lympho, lympho B hay lympho T giai đoạn để phân nhóm điều trị, theo dõi hiệu quả điều trị tiên lượng bệnh BCC [2],[16],[17] Phân tích kiểu hình miễn dịch tiêu chuẩn xác định chẩn đoán BCCDL, phân loại chi tiết dịng B, dịng T Hơn nữa, kiểu hình miễn dịch chun biệt lúc chẩn đốn giúp ích cho việc đánh giá tồn lưu tế bào ác tính phương pháp đếm tế bào dòng chảy Hầu hết thử nghiệm kiểu hình miễn dịch sử dụng mẫu máu hay mẫu tuỷ nhuộm với dấu ấn bề mặt bào tương, ngồi cịn nhuộm mẫu tủy sinh thiết với kháng thể đơn dòng [18],[19] Hầu hết trường hợp BCCDL (khoảng 75%) dòng B Dòng được phân loại nhỏ hơn, liên quan đến mức độ biệt hoá trưởng thành phát triển bình thường tế bào B BCCDL B phổ biến với dấu ấn miễn dịch tế bào B CD34, TdT, CD19, CD22, CD79a, CD10, cytoplamic µ (cµ) immunoglobuline bề mặt (sIg) [16] BCCDL T chiếm khoảng 25-35% được phân làm nhiều dạng dựa giai đoạn biệt hoá tế bào T BCCDL T có biểu dấu ấn CD2, dấu ấn bào tương CD3 (cCD3), CD7, CD5 biểu CD4, CD8 CD1a [18],[20],[21] Sự đồng thể dấu ấn miễn dịch khác khơng phải dịng lympho khác ngun bào lympho cả dòng B T Các dấu ấn dòng tủy CD13 CD33 thường gặp [17] Tóm lại, để xác định dòng dựa vào dấu ấn miễn dịch: Dấu ấn non: CD34, HLA-DR, TdT, CD45 Dòng B: CD10, CD19, cCD22, CD20, cCD79A, CD24, cμ, sIg Dòng T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7 Dòng tủy : cMPO, CD117, CD13, CD33, CD11c, CD14, CD15 • Kiểu hình miễn dịch dịng B Pro-B: TdT+, CD19/22/79a+, CD10–, cμ–, sIg– Common precursor-B: TdT+, CD19/20/22/79A+, CD10+,cμ–, sIg– Pre-B: TdT+, CD19/20/22/79a+, CD10+, cμ+, sIg– Burkitt: TdT–, CD19/22/79a+, CD10+, sIg+ • Kiểu hình miễn dịch dịng T Pro/immature T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+/– Common T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+, CD4+/CD8+, CD1a+ Mature T: TdT+/-, CD3+, CD2/5/7+, CD4+ or CD8+, CD1a– [22],[17] 10 1.6.3 Xếp loại theo bất thường nhiễm sắc thể gen Khảo sát bất thường nhiễm sắc thể (NST) gen thời điểm chẩn đoán quan trọng cho phân nhóm tiên lượng, giúp lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp dấu ấn để theo dõi tồn lưu tế bào ác tính trình điều trị Bất thường NST gồm có bất thường số lượng cấu trúc, chiếm từ 50 đến 65% trường hợp BCCDL Những bất thường số lượng tăng hay giảm số lượng NST; thay đổi cấu trúc đoạn, đảo đoạn chuyển đoạn NST Một số chuyển đoạn NST tạo tổ hợp gen đặc trưng bệnh BCCDL t(9;22) tạo tổ hợp gen BCR/ABL; t(1;19), t(4;11), t(12;21) tạo tổ hợp gen E2A/PBX1, MLL/AF4 TEL/AML1 tương ứng Bất thường NST yếu tố tiên lượng quan trọng BCCDL [23],[24],[25], [26] Các bất thường NST gen phổ biến: o Chuyển đoạn t(9;22) (q34;q11): Khoảng 20 - 30% bệnh nhân BCCDL người lớn có mang NST Philadelphia (Ph) với tạo thành tổ hợp gen BCR/ABL mã hóa cho protein BCR/ABL Tỷ lệ chí lên đến 50% nhóm bệnh nhân 50 tuổi Kết quả chuyển đoạn t(9;22) bệnh BCCDL hình thành nên kiểu bản BCR/ABL có điểm nối exon e1 e1a2, mã hóa protein p190BCR-ABL Trong số trường hợp, điểm gãy xảy vùng major-BCR (M-BCR) tạo kiểu bản b3a2 b2a2 mã hóa protein p210BCR-ABL Đối với BCCDL trẻ em với Ph dương dạng p190BCR-ABL chiếm hầu hết Ngược lại, BCCDL người lớn với Ph dương dạng p190BCR-ABL thấy 45 – 77%, lại p210 BCR-ABL.Chuyển đoạn t(9;22) cho tiên lượng xấu [2],[23] Minor BCR/ABL mRNA e1 Major BCR/ABL mRNA e1 b2 a2 e1a2 b2 a2 b2a2 b3 a2 b3a2 e1 132 Wiersma S R., Ortega J., Sobel E et al (1991) Clinical importance of myeloid-antigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood N Engl J Med, 324(12), 800-808 133 Urbano-Ispizua A., Matutes E., Villamor N et al (1990) Clinical significance of the presence of myeloid associated antigens in acute lymphoblastic leukaemia Br J Haematol, 75(2), 202-207 134 Den Boer M L., Kapaun P., Pieters R et al (1999) Myeloid antigen coexpression in childhood acute lymphoblastic leukaemia: relationship with in vitro drug resistance Br J Haematol, 105(4), 876-882 135 Pui C H., Behm F G., Singh B et al (1990) Myeloid-associated antigen expression lacks prognostic value in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with intensive multiagent chemotherapy Blood, 75(1), 198-202 136 Putti M C., Rondelli R., Cocito M G et al (1998) Expression of myeloid markers lacks prognostic impact in children treated for acute lymphoblastic leukemia: Italian experience in AIEOP-ALL 88-91 studies Blood, 92(3), 795-801 137 Gilchrist G S., Tubergen D G., Sather H N et al (1994) Low numbers of CSF blasts at diagnosis not predict for the development of CNS leukemia in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a Childrens Cancer Group report J Clin Oncol, 12(12), 2594-2600 138 Gajjar A., Harrison P L., Sandlund J T et al (2000) Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia Blood, 96(10), 3381-3384 139 Katsibardi K., Moschovi M A., Braoudaki M et al (2010) Sequential monitoring of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia: 7-year experience in a pediatric hematology/oncology unit Leuk Lymphoma, 51(5), 846-852 140 Gomez-Almaguer D., Ruiz-Arguelles G J., Ponce-de-Leon S (1998) Nutritional status and socio-economic conditions as prognostic factors in the outcome of therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia Int J Cancer Suppl, 11, 52-55 141 Viana M B., Fernandes R A., de Oliveira B M et al (2001) Nutritional and socio-economic status in the prognosis of childhood acute lymphoblastic leukemia Haematologica, 86(2), 113-120 142 Phù Chí Dũng (2006) Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho người lớn phác đồ LALA 94, Luận văn tốt nghiệp chuyên khoa II, Đại học Y Dược TP HCM 143 Cortes J., O'Brien S M., Pierce S et al (1995) The value of high-dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia Blood, 86(6), 2091-2097 PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I Hành chánh Họ tên: Giới: nam nữ Năm sinh: tuổi: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Ngày nv: Số lưu trữ: II Lâm sàng Tổng trạng: Karnofsky: Sốt: Nhiễm trùng: vi trí: Thiếu máu: Xuất huyết: Gan to: Lách to: Hạch to: U trung thất: Xâm lấn TKTU: Xâm lấn nơi khác: III Cận lâm sàng Siêu vi: ECG: Echo tim: Echo bụng: Nhóm máu: Hb: g/dl ALT: UI/L AST: BUN: CRP: Bạch cầu: Creatinin: x109/L UI/L LDH: Tiểu cầu: x109/L A.uric: TQ : TCK : Fibrinogene : Dịch não tủy: Hình thái học : g/dl CNS1 CNS2 L1 CNS3 TLP L2 Dấu ấn miễn dịch tế bào: B T BMy TMy CD: - Nhiễm sắc thể Ph: Dương Âm - BCR-ABL: Dương Âm - t(4;11) MLL-AF4+ B ALL: Dương Âm - t(1;19) E2A-PBX1+ B- ALL: Dương Âm - t(12;21) TEL/AML1+B-ALL: Dương Âm e1a2: a2 b2: a3b3: Nhiễm sắc thể đồ: IV Phân nhóm nguy Nguy chuẩn Nguy cao V Điều trị Giai đoạn công: corticoid Biến chứng:Nôn Tăng ĐH: Loạn nhịp tim: nhạy kháng Tăng HA: Liệt ruột: Viêm niêm mạc: Tăng men gan: Giảm Fibrinogen: Tăng amylase: Viêm tụy cấp: Giảm bạch cầu hạt: Grade Giảm tiểu cầu: Grade Grade Grade Grade Grade Thời gian hồi phục bạch cầu >1k/ul: Thời gian hồi phục tiểu cầu > 100K/ul: Kết quả tủy ngày 28-35: Lui bệnh Không lui bệnh Tử vong Grade Grade Nhiễm trùng: MRD (Flowcytometry): Sinh học phân tử: Giai đoạn sau công Biến chứng:Nôn Tăng ĐH: Loạn nhịp tim: Tăng HA: Viêm niêm mạc: Liệt ruột: Tăng men gan: Giảm Fibrinogen: Tăng amylase: Viêm tụy cấp: Giảm bạch cầu hạt: Grade Giảm tiểu cầu: Grade Grade Grade Grade Grade Grade Grade Thời gian hồi phục bạch cầu: Thời gian hồi phục tiểu cầu: Nhiễm trùng: MRD (Flowcytometry): Sinh học phân tử: VI Kết điều trị Còn lui bệnh Tử vong Tái phát Nguyên nhân tử vong: Vị trí tái phát: Thời gian tính từ lúc tái phát não-màng não đơn độc đến lúc tái phát tủy: Thời gian tính từ lúc lui bệnh đến lúc tái phát (DFS): Thời gian tính từ lúc chẩn đốn đến lúc tử vong (OS): Hiện theo dõi tháng thứ: 1-13,15-30,32-57,67,72,73,82,83,86,9 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN Chuyên ngành : Huyết học truyền máu Mã số : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN HÀ THANH PGS.TS NGUYỄN TẤN BỈNH HÀ NỘI - 2014 LỜI CAM ĐOAN Tơi HUỲNH VĂN MẪN, nghiên cứu sinh khóa 30, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học truyền máu, xin cam đoan: Đây luận án bản thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Nguyễn Hà Thanh Thầy Nguyễn Tấn Bỉnh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác được công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, được xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 10 tháng 01 năm 2015 Người viết cam đoan Huỳnh Văn Mẫn DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ATP : Adenosin Triphosphate BCC : Bạch cầu cấp BCCDL : Bạch cầu cấp dòng lympho BCCDT : Bạch cầu cấp dòng tủy BCH : Bạch cầu hạt BCR – ABL : Break Cluster Region - Abelson BGMT : Bordeaux – Grenoble – Marseille – Toulouse BN : Bệnh nhân BV TMHH : Bệnh viện truyền máu huyết học CALGB : The Cancer and Leukemia Group B cCD : cytoplasmic Cluster of Differentiation antigen (dấu ấn nội bào) CD : Cluster of Differentiation antigen (dấu ấn tế bào) cDNA : Complementary DeoxyriboNucleic acid CI : Confidence interval (hay độ tin cậy) CNS : Central Nervous System (hay hệ thần kinh trung ương) CR : Complete remission (lui bệnh hoàn toàn) CVAD : Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone DFS : Disease Free Survival (thời gian sống không bện) DNA : Deoxyribonucleic acid ECOG : The Eastern Cooperative Oncology Group (danh từ riêng) EFS : Event Free Survival (thời gian sống khơng có biến cố) FAB : French – American – British Cooperative Working Group (nhóm nhà khoa học Anh – Pháp – Mỹ) FISH : Fluoresence in situ hybridization FRALLE : French Acute Lymphoblastic Leukemia GCSF : Granulocyte colony-stimulating factor (yếu tố tăng trưởng bạch cầu) GIMEMA : The Group for Adult Hematologic Diseases (danh từ riêng) GMALL : German Multicenter Trials of Adult Acute Lymphocytic Leukemia GRAALL : Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Hb : Hemoglobin (huyết sắc tố) HLA-DR : Human Leucocyte Antigen - DR (kháng nguyên bạch cầu người lớp DR) LALA : Lymphoblastic Acute leukemia in Adults LDH : Lactate dehydrogenase Mito-FLAG : Mitoxantron, Fludarabine, Aracytine, GCSF MRC-UKALL: Medical Research Council-United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia MRD : Minimal Residual Disease (bệnh tồn lưu tối thiểu) NST : Nhiễm sắc thể NCI : National Cancer Institution OS : Overall Survival (thời gian sống toàn bộ) PAS : Periodic acid – schiff PCR : Polymarase chain reaction Ph : Philadelphia, hay nhiễm sắc thể Philadelphia Ph(+) : Philadelphia dương tính RNA : RiboNucleic acid RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction TDD : Tiêm da TKTU : Thần kinh trung ương TM : Tĩnh mạch UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on Childhood Leukeamia (danh từ riêng) VTMHHTU : Viện Truyền máu Huyết học trung ương WHO : World Health Organization (tổ chức y tế giới) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH DANH MỤC SƠ ĐỒ ... bệnh BCCDL người lớn Nghiên cứu hiệu số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 Nghiên cứu độc tính số biến chứng qua giai đoạn điều trị phác đồ GRAALL 2005 3 Chương TỔNG... quả khả quan so với nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 thay đổi phác đồ giữ nguyên phác đồ GRAALL nhóm Ph- thay phác đồ HyperCVAD + Imatinib nhóm Ph+ Phác đồ GRAALL 2005 giai đoạn củng... đáp ứng cho bệnh nhân giảm độc tính suốt q trình điều trị 21 1.8.2.2 Phác đồ GRAALL 2005 cho nhóm BCCDL Ph+ Phác đồ GRAAL 2005 Ph+ kết hợp phác đồ hóa trị liệu chuẩn (HyperCVAD) thuốc điều trị