Nghiên cứu ứng dụng phác đồ GRAALL 2005 điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thuộc hệ tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân của tế bào lympho B và lympho T. Bệnh thƣờng gặp ở trẻ em hơn ngƣời lớn. BCCDL ngƣời lớn chiếm khoảng 20 các trƣờng hợp bạch cầu cấp (BCC) ở ngƣời lớn [1],[2],[3]. Hiện nay, điều trị BCCDL ở trẻ em cho kết quả rất khả quan, nhƣng ở ngƣời lớn thì lại kém hiệu quả hơn đặc biệt đối với giai đoạn điều trị sau tấn công. Hóa trị liệu đã đem lại kết quả rất tốt ở trẻ em bị bệnh BCCDL, với tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn gần 98% và thời gian sống không không bệnh (DFS) 5 năm khoảng 80% [4],[5]. Ngƣợc lại, ở ngƣời lớn chỉ cho kết quả lui bệnh hoàn toàn 80 - 90% và thời gian sống không bệnh 5 năm chỉ 30 - 40% [6]. Bệnh BCCDL ở ngƣời càng lớn tuổi thƣờng gia tăng các yếu tố tiên lƣợng xấu nhƣ: tăng tỷ lệ nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) dƣơng tính, tăng các bất thƣờng về nhiễm sắc thể và gen, độc tính của các thuốc hóa trị trên các cơ quan tăng lên, xuất hiện nhiều hơn các gen đa kháng thuốc, kém đáp ứng với hóa trị [6]. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã liên tục đƣợc thực hiện nhằm mục đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh và kéo dài hơn thời gian sống cho bệnh nhân. Nhiều nhóm nghiên cứu nhƣ Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi các phác đồ khác nhau. Các phác đồ này về cơ bản điều trị tấn công là gần tƣơng tự nhau. Theo Huguet [7] điều trị BCCDL Ph- ngƣời lớn bằng phác đồ GRAALL 2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên cứu trên 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, tử vong trong giai đoạn tấn công là 6%, thời gian sống không bệnh 3,5 năm là 55 , thời gian sống toàn bộ 3,5 năm là 60 . Theo A. de Labarthe và CS [8] điều trị BCCDL Ph+ ngƣời lớn (GRAALL 2003) tỷ lệ lui bệnh là hoàn toàn 100%, thời gian sống không bệnh 1,5 năm là 51 , thời gian sống toàn bộ 1,5 năm là 65 . Theo Thomas [9] nghiên cứu trên 20 bệnh nhân BCCDL Ph+ điều trị phác đồ phác đồ HyperCVAD + Imatinib cho kết quả 100% bệnh nhân đạt lui bệnh, thời gian sống không bệnh sau 2 năm là 64 , thời gian sống toàn bộ sau 2 năm là 84 . Kết quả này khả quan hơn so với các nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 đã thay đổi phác đồ trong đó giữ nguyên phác đồ GRAALL đối với nhóm Ph- và thay bằng phác đồ HyperCVAD + Imatinib đối với nhóm Ph+. Phác đồ GRAALL 2005 ở giai đoạn củng cố dùng methotrexate, aracytine và cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh và yếu tố tăng trƣởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng. Để góp phần tìm hiểu hiệu quả điều trị bằng phác đồ GRAALL 2005 bệnh BCCDL ngƣời lớn ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện luận án này với những mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL i 2. Nghiên cứu hiệu quả và một số yếu tố ả h h ởng đến hiệu quả điều trị theo phác đồ GRAALL 2005. 3. Nghiên cứu độc tính và một số biến chứ qua các iai đoạ điều trị phác đồ GRAALL 2005.

  TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2015   TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN Chuyên ngành :   : 62720151 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC  :   HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Vi lòng kính trng và bic, tôi xin trân trng gi li c ti PGS.TS. Nguyn Hà Thanh - Phó ch nhim B môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà Ni, PGS.TS. Nguyn Tn Bnh - c S Y T TP HCM - Ch nhim B môn Huyt Hc Truyi Hc TP HCM là nhi Thng dn khoa ht nhiu công sc ch dn t ng viên tôi trong sut quá trình hc tp, thc hi tài và hoàn thành lun án ca mình. Tôi xin trân trng cng y, Ban Giám hii hc i hc Y Hà Nu kin thun li cho tôi trong thi gian thc hin o nghiên cu sinh tng. Tôi xin trân trng cng y, Ban Giám hii hc TP u kin thun li cho tôi trong quá trình hc nghiên cu sinh. Tôi xin chân thành cy cô và toàn th cán b nhân viên B môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà Ni, B môn Huyt Hc Truyn i h, to mu kin cho tôi hoàn thành lun án. Tôi xin trân trng bin: GS.TS Phm Quang Vinh, ch nhim B môn Huyt Hc Truyn máu - i hc Y Hà N cho tôi nhng ý ki tôi tin b c tp, nghiên cu và hoàn thành lun án này. Tôi xin trân trng cy cô, các nhà khoa hc trong Hng chm lun án c, cu ý kin quý báu giúp tôi hoàn thin lun án này. Tôi xin chân thành cn các b  c thc hin lun án này. Tôi xin bày t lòng bit n sâu sc n ng c, các bác ng, tp th cán b nhân viên Bnh vin Truyn máu Huyt hc TP HCM c bi- Bí th ng c bnh vin  cho tôi c hi c hc tp, to mu kin thun li giúp  tôi trong sut quá trình hc tp và công tác  tôi hoàn thành lun án.  ca cha, m, v, con, anh ch i thân n c ng viên lt qua mi  hoàn thành lun án. i li ci bng nghi cho tôi mi tình c    chân tình trong cuc sng và s nghip. HUỲNH VĂN MẪN LỜI CAM ĐOAN Tôi là HUN, nghiên ci hc Y Hà Ni, chuyên ngành Huyt hc và truy 1. n án do bn thân tôi trc tip thc hii s ng dn ca Thy Nguyn Hà Thanh và Thy Nguyn Tn Bnh. 2. Công trình này không trùng lp vi bt k nghiên c    c công b ti Vit Nam. 3. Các s liu và thông tin trong nghiên cu là hoàn toàn chính xác, trung thc và k   c xác nhn và chp thun c    nghiên cu. Tôi xin hoàn toàn chu trách nhic pháp lut v nhng cam kt này. Hà Nội, ngày 04 tháng 05 năm 2015 i vi Hun DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ATP : Adenosin Triphosphate BCC  BCCDL  BCCDT  BCH  BCR  ABL : Break Cluster Region - Abelson BGMT : Bordeaux  Grenoble  Marseille  Toulouse BN  BV TMHH  CALGB : The Cancer and Leukemia Group B cCD  CD  cDNA : Complementary DeoxyriboNucleic acid. CI : Confidence interval (ha CNS  CR  CVAD : Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone DFS h) DNA : Deoxyribonucleic acid ECOG  EFS  FAB : French  American  British Cooperative Working Group  Pháp   FISH : Fluoresence in situ hybridization FRALLE : French Acute Lymphoblastic Leukemia GCSF : Granulocyte colony- GIMEMA  GMALL : German Multicenter Trials of Adult Acute Lymphocytic Leukemia GRAALL : Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Hb  HLA-DR : Human Leucocyte Antigen -  HR : Hazard ratio LALA : Lymphoblastic Acute leukemia in Adults LDH : Lactate dehydrogenase Mito-FLAG : Mitoxantron, Fludarabine, Aracytine, GCSF MRC-UKALL: Medical Research Council-United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukemia MRD  NST   NCI : National Cancer Institution OS  PAS : Periodic acid  schiff PCR : Polymarase chain reaction Ph  Ph(+)  RNA : RiboNucleic acid RQ-PCR : Real Quantitative Polymerase Chain Reaction RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction. TDD  TKTU  TM  UKALL : United Kingdom Medical Research Council Working Party on  VTMHHTU  WHO  MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. DCH T 3 1.2.  CH BNH SINH 3 1.3. BNH NGUYÊN 4 1.4. TRIU CHNG LÂM SÀNG 5 Các triu chn tình trng suy ty 5 1.4.1. Các triu chn tình tr bào ác tính và 1.4.2. thâm nhim 5 1.5. BIU HIN XÉT NGHIM 5 1.6. XP LOI BCH CU CP LYMPHO 6 Xp loi hình thái hc t bào 6 1.6.1. Xp loi min dch hc 8 1.6.2. Xp loi theo bng nhim sc th và gen 10 1.6.3. 1.7. CÁC YU T TIÊN NG 12 1.8. U TR 12 Hóa tr liu 12 1.8.1.  GRAALL 2005 14 1.8.2. u tr h tr 23 1.8.3. ng vu tr 25 1.8.4. 1.9. MT S TIN B TRONG U TR HIN NAY 27 Kháng th  27 1.9.1. Dasatinib 27 1.9.2. 1.10. TÁC DNG PH CA MT S THUC 28 1.11. TÌNH HÌNH NGHIÊN CU U TR BCH CU CP DÒNG LYMPHO I LN 29 Tình hình nghiên cu  c ngoài 29 1.11.1. Tình hình nghiên cu  Vit Nam 35 1.11.2. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1. I NG NGHIÊN CU 38 2.2.  PHÁP NGHIÊN CU 38 2.3. CÁC C TIN HÀNH 38 m lúc ch 38 2.3.1. Ch 39 2.3.2.  40 2.3.3. u tr  GRAALL 2005 41 2.3.4. t qu u tr 45 2.3.5. nh nhân 46 2.3.6. c tính 46 2.3.7. Thu thp và x lý s liu 47 2.3.8. 2.4. KHÍA CNH O C CA  TÀI 47 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH NHÂN TRONG NGHIÊN CU 49 m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 49 3.1.1. m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 51 3.1.2. m cn lâm sàng 54 3.1.3. u tr 59 3.1.4. 3.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG N HIU QU U TR 61 u tr tn công 61 3.2.1. i gian sng còn 65 3.2.2. Mt s yu t n hiu qu u tr 71 3.2.3. 3.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG CA PHÁC  80 c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(-) 80 3.3.1. c tính và mt s bin chng  nhóm BCCDL Ph(+) 82 3.3.2. Tht bu tr 84 3.3.3. CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 85 4.1. C M LÂM SÀNG VÀ CN LÂM SÀNG CA CÁC BNH NHÂN TRONG NGHIÊN CU 85 m chung ca các bnh nhân trong nghiên cu 85 4.1.1. m lâm sàng ca các bnh nhân trong nghiên cu 86 4.1.2. m cn lâm sàng 87 4.1.3. 4.2. HIU QU VÀ MT S YU T NH NG HIU QU U TR 91 u tr tn công 91 4.2.1. Thi gian sng còn 97 4.2.2. Mt s yu t n hiu qu u tr 104 4.2.3. 4.3. C TÍNH VÀ MT S BIN CHNG 109 c tính và mt s bin chu tr 109 4.3.1. Tht bu tr 111 4.3.2. KẾT LUẬN 115 KIẾN NGHỊ 116 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC [...]... tìm hiểu hiệu quả điều trị bằng phác đồ GRAALL 2005 bệnh BCCDL ngƣời lớn ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện luận án này với những mục tiêu sau: 1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL i 2 Nghiên cứu hiệu quả và một số yếu tố ả h h ởng đến hiệu quả điều trị theo phác đồ GRAALL 2005 3 Nghiên cứu độc tính và một số biến chứ phác đồ GRAALL 2005 qua các iai đoạ điều trị 3 Chƣơng 1 TỔNG... nào đáp ứng cho bệnh nhân và giảm độc tính trong suốt quá trình điều trị 21 1.8.2.2 Phác đồ GRAALL 2005 cho nhóm BCCDL Ph+ Phác đồ GRAAL 2005 Ph+ là sự kết hợp giữa phác đồ hóa trị liệu chuẩn (HyperCVAD) và thuốc điều trị nhắm đích Imatinib đã tạo nên sự thay đổi ngoạn mục Sự xây dựng phác đồ GRAAL 2005 Ph+ dựa vào những kết quả của các nhiều nghiên cứu có giá trị trƣớc đó Thomas đã lần đầu chứng tỏ... BCCDL Ph- 81 Biểu đồ 3.34: Tỷ lệ các độc tính liên quan huyết học ở các giai đoạn điều trị BCCDL Ph+ 82 Biểu đồ 3.35: Tỷ lệ các độc tính không phải huyết học theo các giai đoạn điều trị BCCDL Ph+ 83 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L1 7 Hình 1.2: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L2 7 Hình 1.3: Bạch cầu cấp dòng lympho thể L3 7 Hình 1.4:... 22 DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 48 Sơ đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân trong các giai đoạn điều trị 60 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thuộc hệ tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân của tế bào lympho B và lympho T Bệnh thƣờng gặp ở trẻ em hơn ngƣời lớn BCCDL ngƣời lớn chiếm khoảng 20 các trƣờng hợp bạch cầu cấp (BCC) ở ngƣời lớn [1],[2],[3]... của phác đồ GRAALL 2005 và cần nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ vấn đề này 20 Giai đoạn duy trì: Điều trị duy trì trong phác đồ GRAALL 2005 cũng tƣơng tự nhƣ những phác đồ khác, thƣờng bao gồm 6-MP mỗi ngày, methotrexate liều thấp mỗi tuần và từng đợt vincritine và prednisone trong vòng 2 năm Việc áp dụng đầy đủ giai đoạn duy trì trong phác đồ GRAALL hoàn toàn phù hợp với những kết quả từ nhiều nghiên. .. dụng Imatinib đồng thời song song với hóa trị liệu của phác đồ GRAALL 2005 dựa trên chứng cứ của nghiên cứu Wassmann Tác giả này đã phân tích dữ liệu ở nhóm sử dụng song song và sử dụng xen kẽ Imatinib với hóa trị chuẩn và nhận thấy đƣợc tỷ lệ lui bệnh cải thiện đến 96% với phƣơng pháp sử dụng song song [63] Imatinib đƣợc đƣa vào sử dụng điều trị bạch cầu mãn dòng tủy từ năm 2001 và BCCDL Ph+ từ 2004... Vincent [32] 14 1.8.2 Phác đồ GRAALL 2005 Phác đồ GRAALL 2005 đƣợc ra đời trên nền tảng các kết quả của nhiều nghiên cứu trƣớc đây Những hiểu biết gần đây về các đột biến liên quan đến bệnh cũng nhƣ sự xuất hiện ngày càng nhiều các thuốc hóa trị đặc hiệu đã tạo nên tiền đề cho sự tiến bộ vƣợt bậc trong điều trị bệnh BCCDL ngƣời lớn Các phác đồ gần đây thƣờng kết hợp nhiều thuốc hóa trị liệu khác nhau... Kết quả này khả quan hơn so với các nghiên cứu khác nên nhóm GRAALL vào năm 2005 đã thay đổi phác đồ trong đó giữ nguyên phác đồ GRAALL đối với nhóm Ph- và thay bằng phác đồ HyperCVAD + Imatinib đối với nhóm Ph+ Phác đồ GRAALL 2005 ở giai đoạn củng cố dùng methotrexate, aracytine và cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh và yếu tố tăng trƣởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy cơ nhiễm... lui bệnh và kéo dài hơn thời gian sống cho bệnh nhân Nhiều nhóm nghiên cứu nhƣ Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi các phác đồ khác nhau Các phác đồ này về cơ bản điều trị tấn công là gần tƣơng tự nhau Theo Huguet [7] điều trị BCCDL Ph- ngƣời lớn bằng phác đồ GRAALL 2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên cứu trên 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, tử... của phác đồ GRAALL 2005 ra đời Thời gian sử dụng imatinib trong phác đồ GRAALL 2005 khá dài Thực tế, đến thời điểm hiện tại vẫn chƣa có một nghiên cứu nào khẳng định thời gian tối ƣu cho việc điều trị imatinib Từ một số dữ liệu bƣớc đầu, nhiều tác giả đã đƣa ra khuyến cáo việc sử dụng Imatinib nên bắt đầu sớm trong tuần đầu sau khi bắt đầu hóa trị liệu và kéo dài đến duy trì Việc sử dụng Imatinib đồng . TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC . TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HUỲNH VĂN MẪN NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƢỜI LỚN Chuyên ngành :  . HÌNH NGHIÊN CU U TR BCH CU CP DÒNG LYMPHO I LN 29 Tình hình nghiên cu  c ngoài 29 1.11.1. Tình hình nghiên cu  Vit Nam 35 1.11.2. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN