Nghiên cứu điều trị ung thư tuyến giáp ở trẻ em

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp loại ung thư phổ biến [1] Theo GLOBOCAN 2018, ung thư tuyến giáp đứng hàng thứ 11 tổng số ca ung thư hai giới với khoảng 567.000 ca mắc năm, đứng thứ số loại ung thư nữ giới với gần 436.000 ca mắc hàng năm đứng thứ 15 số loại ung thư nam giới với gần 131.000 ca mắc Tỷ lệ mắc khoảng 3,1/100.000 dân hai giới tỷ lệ nam/nữ 1/3 [2] Theo tác giả Nguyễn Quốc Bảo năm 2010, Việt Nam, tỷ lệ mắc nam giới 1,8/100.000 dân, nữ 5,6/100.000 dân [3] Ung thư tuyến giáp trẻ em định nghĩa ung thư tuyến giáp gặp trẻ em 18 tuổi [4] Đây loại ung thư gặp trẻ em, chiếm khoảng 1,5% tổng số loại ung thư lứa tuổi này, với tỷ lệ mắc hàng năm từ 4,8-5,9 ca/ triệu người ngày có xu hướng gia tăng [5],[6] Chẩn đoán UTTG chủ yếu dựa vào lâm sàng, siêu âm tế bào học [7] Về lâm sàng, UTTG thường biểu khối u giáp hay sờ thấy hạch cổ di [7] Về cận lâm sàng, siêu âm giúp phát sớm u giáp hạch cổ kích thước cịn nhỏ, khó phát lâm sàng, ngồi siêu âm cịn đánh giá khả ác tính tổn thương Tế bào học có vai trị quan trọng chẩn đốn UTTG [7] Về mô bệnh học, ung thư biểu mô tuyến giáp gồm loại ung thư thể biệt hoá (bao gồm thể nhú thể nang), ung thư thể tủy ung thư khơng biệt hóa, ung thư tuyến giáp thể nhú hay gặp nhất, chiếm khoảng 80 -85% [8] Trong điều trị ung thư tuyến giáp, phẫu thuật đóng vai trị quan trọng nhất, có tính chất định đến hiệu điều trị Với UTTG thể biệt hóa, sau phẫu thuật cắt tuyến giáp tồn bộ, bệnh nhân điều trị I 131 hormon thay giúp trì bệnh ổn định lâu dài [7],[9] Đối với ung thư tuyến giáp trẻ em, câu hỏi đặt là: Ung thư tuyến giáp trẻ em có đặc điểm bệnh học, hướng dẫn điều trị tiên lượng khác so với người lớn Theo nhiều phân tích gộp với cỡ mẫu lớn, ung thư tuyến giáp trẻ em có tỷ lệ u đa ổ, hai bên, di hạch, di xa đặc biệt di phổi cao người trưởng thành [10],[11] Về điều trị, phẫu thuật phương pháp điều trị chủ yếu ung thư tuyến giáp thể biệt hoá trẻ em (thường cắt toàn tuyến giáp), ra, điều trị I131 hormon thay có vai trị hỗ trợ [4] Hiện nay, xu hướng nghiên cứu y học nói chung ung thư học nói riêng nghiên cứu sâu đặc điểm sinh học phân tử Ung thư tuyến giáp ngoại lệ Đột biến gen BRAF V600E đột biến gen nghiên cứu nhiều ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, đặc biệt người lớn Tuy nhiên, trẻ em, tỷ lệ đột biến mối tương quan với đặc điểm bệnh học tiên lượng bệnh chưa nghiên cứu rõ ràng Hơn nữa, Việt Nam chưa có nghiên cứu ung thư tuyến giáp trẻ em Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu điều trị ung thư tuyến giáp trẻ em” với hai mục tiêu sau: Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tỷ lệ bộc lộ protein BRAF V600E ung thư tuyến giáp trẻ em Đánh giá kết điều trị ung thư tuyến giáp trẻ em nhóm bệnh nhân Chương TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU TUYẾN GIÁP 1.1.1 Giải phẫu đại thể Hình 1.1.Tuyến giáp nhìn từ trước [12] Tuyến giáp tuyến nội tiết nằm vùng cổ trước, phía trước vịng sụn khí quản hai bên quản, giàu mạch máu, màu nâu đỏ, hình dạng thay đổi từ chữ U đến chữ H Các phần tuyến giáp: Gồm thùy phải trái, nối với eo giáp Tuyến giáp có bao xơ riêng bọc bao mỏng trước khí quản cân cổ tạo thành Eo giáp nằm trước khí quản từ sụn khí quản thứ đến thứ tư Liên quan phía trước eo giáp từ nông vào sâu tĩnh mạch cảnh trước, cân cổ nơng, mạc móng, giáp móng, ức giáp mạc trước khí quản Từ bờ eo giáp thường có thùy tháp di tích ống giáp lưỡi, chạy lên tới xương móng, dọc theo bờ eo tuyến có nhánh nối hai động mạch (ĐM) giáp trên, bờ có tĩnh mạch (TM) giáp [13] Thùy tuyến giáp có hình tháp mặt, bờ cực, dài 5-8 cm, rộng từ đến cm, trọng lượng 40-42 gram, nằm trước bên khí quản, trải dài từ hai bên sụn giáp đến vịng sụn khí quản thứ năm - Các mặt: Mặt hay mặt nông: Lồi trước, phủ lớp nông ứcmóng bụng vai-móng, lớp sâu ức giáp Mặt liên quan tới quản, khí quản, thực quản, khít hầu dưới, nhánh thần kinh (TK) quản với TK quản quặt ngược Mặt sau liên quan với bao cảnh - Các bờ: Bờ trước liên quan với nhánh trước ĐM giáp Bờ sau tròn, liên quan với ĐM giáp ngành nối với nhánh sau ĐM giáp trên, bờ sau có tuyến cận giáp - Các cực: Cực liên quan với ĐM giáp Cực dưới, liên quan với bó mạch giáp ống ngực bên trái 1.1.2 Cấu tạo tuyến giáp Tuyến giáp bọc bao mô liên kết mỏng, nang tuyến có hàng tế bào biểu mơ trụ, hình dạng phụ thuộc vào tình trạng hoạt động tuyến Mỗi nang tuyến tiểu thuỳ tuyến Như vậy, tuyến giáp có nhiều tiểu thuỳ Mơ liên kết nằm nang tuyến gọi chất đệm [13] 1.1.3 Các phương tiện cố định - Bao tạng dính chặt tuyến giáp vào khung quản - Dây chằng treo trước từ mặt thùy tới sụn giáp sụn nhẫn - Mặt sau dính vào cạnh sụn nhẫn, vịng khí quản thứ thứ hai dây chằng treo sau (dây chằng Berry) - TK quản quặt ngược, mạch, tổ chức liên kết tham gia vào cố định tuyến giáp Hình 1.2 Các phương tiện cố định tuyến giáp [12] 1.1.4 Mạch máu tuyến giáp Cấp máu cho tuyến giáp chủ yếu động mạch giáp động mạch giáp Giữa động mạch có kết nối phong phú bên đối bên Động mạch giáp trên: động mạch lớn nhánh trước động mạch cảnh (rất gặp chỗ phân đôi động mạch cảnh chung), sát cực thuỳ tuyến Động mạch giáp xuống mặt bên quản bị vai móng giáp móng phủ lên Nó phân chia chỗ tiếp xúc với tuyến xa thành nhánh: − Nhánh xuống phía cực trước nối với nhánh tên bên đối diện bờ eo − Nhánh sau nối với nhánh tên từ lên − Nhánh nhỏ hơn, phân phối vào bề mặt trước thuỳ Động mạch giáp tách từ thân giáp cổ động mạch đòn Phần lớn nhánh động mạch giáp vào tuyến giáp mặt sau thùy giáp, cịn nhánh dọc lên kết nối với động mạch giáp gần cực Các nhánh động mạch giáp thường với thần kinh quản quặt ngược rãnh khí - thực quản Tham gia cấp máu cho tuyến giáp cịn có động mạch giáp cùng, tách từ thân cánh tay đầu từ cung động mạch chủ Tĩnh mạch: Các TM tuyến giáp tạo nên đám rối mặt tuyến phía trước khí quản, đổ vào TM giáp trên, giáp giáp Chỉ có TM giáp theo ĐM tên TM giáp từ mặt bên tuyến, gần cực dưới, chạy ngang ngoài, đổ vào TM cảnh TM giáp bên phải xuống trước khí quản đổ vào TM cánh tay đầu phải TM giáp bên trái xuống trước khí quản, qua ức giáp đổ vào thân TM cánh tay đầu trái Các TM giáp tạo thành đám rối TM trước khí quản [13] 1.1.5 Liên quan tuyến giáp Mặt trước liên quan với ức giáp, vai móng, ức móng Mặt sau liên quan với bao cảnh, TK tuyến cận giáp Mặt liên quan đến thực quản, dây TK quản quặt ngược, chủ yếu dây TK quản quặt ngược trái, liên quan này, bị chèn ép gây khó thở, khàn tiếng, nuốt vướng Sau eo tuyến giáp sụn khí quản, nên tuyến giáp di chuyển theo khí quản nuốt, đặc điểm giúp phân biệt khối u tuyến giáp với khối u khác cổ [13] 1.2 SINH LÝ HỌC TUYẾN GIÁP 1.2.1 Sinh tổng hợp hormon T3, T4 Quá trình sinh tổng hợp hormon tuyến giáp huy vùng đồi tuyến yên Các tế bào nang tuyến giáp tổng hợp nên hai hormon triiodothyronin (T3) tetraiodothyronin (T4) Các tế bào cạnh nang tuyến giáp tổng hợp nên hormon calcitonin Quá trình sinh tổng hợp T3 T4 gồm giai đoạn: Giai đoạn bắt iod, giai đoạn oxy hóa ion iodua hành dạng oxy hóa iod nguyên tử, giai đoạn gắn iod nguyên tử dạng oxy hóa vào tyrosin để tạo thành hormon dạng gắn với Thyroglobulin, giai đoạn giải phóng T3, T4 vào máu Hormon tuyến giáp giải phóng vào máu chủ yếu T4 (93%) lại T3 (7%) Trong máu T3 T4 tồn chủ yếu dạng gắn với protein huyết tương, có 0,5% lượng T3 0,05% lượng T4 tồn dạng tự (FT3, FT4) FT3 dạng hormon tuyến giáp hoạt động tế bào Điều hòa sinh tổng hợp hormon T3, T4 thực theo chế điều hòa ngược nồng độ T3, T4 với nồng độ hormon kích thích tuyến giáp TSH sản xuất tuyến n Ngồi T3, T4 cịn điều hịa tiết theo chế tự điều hịa có thay đổi nồng độ iod vô cơ, hữu tuyến giáp[14], [15] 1.2.2 Tác dụng T3, T4 T3, T4 hormon quan trọng thể, tác dụng lên phát triển thể, tác dụng lên chuyển hóa tế bào, chuyển hóa chất thể, tác dụng lên hệ thống thần kinh cơ, tác dụng lên hệ thống tim mạch, huyết áp, tác dụng lên quan sinh dục tác dụng lên tuyến nội tiết khác [14], [15] 1.2.3 Tác dụng Calcitonin Calcitonin tế bào C tiết ra, có tác dụng làm giảm nồng độ calci huyết chế tăng lắng đọng calci xương hạn chế hoạt động hình thành hủy cốt bào Calcitonin đặc biệt có ý nghĩa giai đoạn dậy nhằm đáp ứng với tốc độ thay đổi xương tạo nên tầm vóc thể [15] 1.2.4 Cơ chế hình thành Thyroglobulin Anti Thyroglobulin Thyroglubulin (Tg) chất tổng hợp tế bào tuyến giáp tiết vào lịng nang tuyến Bình thường Tg không tiếp xúc với thành phần khác thể nên hệ miễn dịch khơng biết đến Trong trường hợp nang tuyến giáp bị tổn thương, Tg giải phóng vào máu, kích thích hệ liên võng nội mô sản xuất tự kháng thể kháng lại Tg (anti-Tg) [15],[16] 1.3 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA UNG THƯ TUYẾN GIÁP − UTTG có tốc độ phát triển chậm với thời gian nhân đôi năm, tiến triển tự nhiên nhiều thập kỷ Phân tích tỉ lệ sống tồn khơng có di xa ban đầu thấp có ý nghĩa so với tỷ lệ dân số nhóm chứng, điều chứng tỏ bệnh nhân chết UTTG [17] − UTTG phát triển chỗ, xâm lấn vỏ bao tuyến giáp cấu trúc xung quanh thực quản, khí quản, quản, xâm nhiễm da − Di căn: UTTG có nhiều loại mơ học khác nhau, với loại thường có vị trí di khác + Ung thư thể nhú thường di hạch vùng, di sớm cịn nhỏ, khoảng 40% có di hạch vùng thời điểm chẩn đoán Di xa theo đường máu chiếm khoảng 10% có từ 1-2% di xa thời điểm chẩn đốn + Ung thư thể nang di hạch cổ, thường di xa theo đường máu tới phổi, xương Theo y văn, di hạch gặp 5-20% di xa 2-5% thời điểm chẩn đoán + Ung thư thể tuỷ di theo hai đường mạch máu bạch huyết + Ung thư thể khơng biệt hố loại u ác tính nhất, xâm lấn chỗ nhanh, bệnh nhân thường chết sau thời gian ngắn [18], [19] 1.4 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ TUYẾN GIÁP Ở TRẺ EM 1.4.1 Dịch tễ học Tỉ lệ mắc hàng năm ung thư giáp khoảng 4,8 đến 5,9 ca triệu người tuổi từ đến 19, chiếm xấp xỉ 1,5% loại ung thư nhóm tuổi [5],[6] Tỉ lệ ung thư giáp cao nhóm tuổi từ 15 đến 19 (17,6 ca triệu người), chiếm xấp xỉ 8% ung thư khởi phát nhóm tuổi lớn [20] Ung thư giáp xuất trẻ nữ nhiều trẻ nam [21] Hai nghiên cứu dọc sử dụng liệu giám sát, dịch tễ Hoa Kỳ kết cuối gia tăng hàng năm tỉ lệ ung thư giáp biệt hóa trẻ nhỏ, trẻ vị thành niên người lớn trẻ tuổi giai đoạn 1973 đến 2011 1984 đến 2010 tương ứng 2% 3% [5],[22] Ở Canada, tỉ lệ mắc ung thư giáp trẻ nhỏ, trẻ vị thành niên người lớn trẻ tuổi hai thập kỉ qua ghi nhận xu hướng tăng tương tự [23] Tỉ lệ ung thư giáp cao người da trằng (5,3 ca triệu người so với 1,5 ca triệu người da đen) trẻ nữ độ tuổi vị thành niên (8,1 ca triệu người so với 1,7 ca triệu người trẻ nam tuổi vị thành niên) [5] Ung thư thể nhú nhóm phổ biến nhất, chiếm khoảng 60% ca, thể nang biến thể nhú (20-25%), thể nang (10%) thể tủy (