MỐI LIÊN QUAN GIỮA đặc điểm lâm SÀNG của BỆNH xơ CỨNG bì hệ THỐNG với một số tự KHÁNG THỂ PHÁT HIỆN BẰNG kĩ THUẬT IMMUNOBLOT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THẢO NHI MèI LIÊN QUAN GIữA ĐặC ĐIểM LÂM SàNG CủA BệNH XƠ CứNG Bì Hệ THốNG VớI MộT Số Tự KHáNG THể PH¸T HIƯN B»NG KÜ THT IMMUNOBLOT Chun ngành : Da liễu Mã số : 60720152 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Đỗ Thị Thu Hiền PGS.TS Lê Hữu Doanh HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN .3 1.1 Đại cương xơ cứng bì hệ thống .3 1.1.1 Vài nét lịch sử bệnh 1.1.2 Dịch tễ 1.1.3 Căn nguyên chế bệnh sinh xơ cứng bì hệ thống 1.1.4 Chẩn đoán phân loại .10 1.1.5 Tiến triển tiên lượng .11 1.1.6 Điều trị 11 1.2 Tổn thương quan xơ cứng bì hệ thống 12 1.2.1 Tổn thương mạch máu ngoại vi 12 1.2.2 Tổn thương da .13 1.2.3 Tổn thương phổi 14 1.2.4 Tổn thương tim 15 1.2.5 Tổn thương tiêu hóa 16 1.2.6 Tổn thương thận 16 1.2.7 Tổn thương .17 1.2.8 Tổn thương xương khớp 17 1.2.9 Ảnh hưởng đến toàn thân 18 1.2.10 Thang điểm Medsger 18 1.3 Các tự kháng thể XCBHT 20 1.3.1 Các kháng thể bệnh XCBHT .20 1.3.2 Họ kháng nguyên Topoisomerase .21 1.3.3 Kháng thể kháng tâm động 27 1.3.4 Kháng thể anti Pm-Scl 30 1.3.5 Kháng thể anti Ku 31 1.3.6 Kháng thể ARN polyme III 34 1.3.7 Kháng thể Ro 52 37 1.3.8 Các tự kháng thể khác: 39 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 Đối tượng nghiên cứu 43 2.2.Vật liệu nghiên cứu .43 2.3 Phương pháp nghiên cứu 43 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .43 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .44 2.3.3 Các bước tiến hành 44 2.4 Địa điểm nghiên cứu 47 2.5 Thời gian nghiên cứu 47 2.6 Xử lý số liệu .47 2.7 Cách khống chế sai số nghiên cứu 48 2.8 Đạo đức nghiên cứu 48 2.9 Hạn chế đề tài 48 Chương KẾT QUẢ 49 3.1 Tỷ lệ tự kháng thể XCBHT 49 3.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 49 3.1.2 Tỷ lệ kháng thể 51 3.2 Mối liên quan tự kháng thể tổn thương quan XCBHT 53 3.2.1 Mối liên quan tự kháng thể ảnh hưởng toàn thân bệnh xơ cứng bì hệ thống .53 3.2.2 Tổn thương mạch máu ngoại vi bênh nhân có tự kháng thể dương tính 55 3.2.3 Mối liên quan tự kháng thể tổn thương dày da 56 3.2.4 Mối liên quan kháng thể tổn thương khớp .57 3.2.5 Mối liên quan tự kháng thể tổn thương phổi 58 3.2.6 Mối liên quan tự kháng thể tổn thương tim .60 3.2.7 Mối liên quan tự kháng thể tổn thương thận 61 3.2.8 Mối liên quan tự kháng thể tổn thương tiêu hóa 62 3.2.9 Mối liên quan tổn thương tự kháng thể xơ cứng bì hệ thống .63 3.2.10 Mối liên quan tự kháng thể ảnh hưởng chung bệnh 64 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN .65 4.1 Tỷ lệ kháng thể XCBHT 65 4.1.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 65 4.1.2 Tỷ lệ kháng thể XCBHT 65 4.2 Mối liên quan tự kháng thể với tổn thương quan XCBHT 65 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 66 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .67 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tuổi bệnh nhân XCBHT đến khám 49 Bảng 3.2 Tuổi khởi phát bệnh bệnh nhân XCBHT 50 Bảng 3.3 Điểm triệu chứng trung bình bệnh nhân XCBHT 50 Bảng 3.4 Điểm MRSS trung bình bệnh nhân XCBHT 51 Bảng 3.5 Tỷ lệ dương tính tự kháng thể bệnh nhân XCBHT 51 Bảng 3.6 Ảnh hưởng tồn thân bệnh nhân XCBHT có kháng thể dương tính 53 Bảng 3.7 Ảnh hưởng đến mạch máu ngoại vi bệnh nhân XCBHT có kháng thể dương tính 55 Bảng 3.8 Ảnh hưởng đến tổn thương dày da bệnh nhân XCBHT có kháng thể dương tính 56 Bảng 3.9 Ảnh hưởng đến tổn thương khớp bệnh nhân XCBHT có kháng thể dương tính 57 Bảng 3.10 Ảnh hưởng đến tổn thương phổi bệnh nhân XCBHT có kháng thể kháng Topo I dương tính âm tính 58 Bảng 3.11 Ảnh hưởng đến tổn thương tim bệnh nhân XCBHT có kháng thể kháng Topo I dương tính âm tính 60 Bảng 3.12 Ảnh hưởng đến tổn thương thận bệnh nhân XCBHT có kháng thể kháng Topo I dương tính âm tính 61 Bảng 3.13 Ảnh hưởng đến tổn thương tiêu hóa bệnh nhân XCBHT có kháng thể kháng Topo I dương tính âm tính 62 Bảng 3.14 Ảnh hưởng đến tổn thương bệnh nhân XCBHT có kháng thể dương tính 63 Bảng 3.15 Ảnh hưởng chung bệnh nhân XCBHT có kháng thể dương tính 64 ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ cứng bì hệ thống (XCBHT- systemic sclerosis) bệnh tự miễn, thường gặp thứ hai sau lupus ban đỏ hệ thống [1] Căn nguyên bệnh chưa rõ, diễn biến mạn tính, điều trị cịn gặp nhiều khó khăn XCBHT chủ yếu gặp giới nữ (75-80%), tần số mắc bệnh khoảng 1-2/10000 dân Bệnh gây tổn thương toàn tổ chức liên kết với chế bệnh sinh đặc trưng đặc điểm: tổn thương mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể rối loạn chức nguyên bào sợi dẫn tới tăng sản xuất, lắng đọng sợi xơ tổ chức liên kết [2] Biểu lâm sàng XCBHT đa dạng với tổn thương da quan nội tạng Ở da, bệnh biểu với triệu chứng: da dày, cứng, giảm độ đàn hồi, teo da, rối loạn sắc tố, lắng đọng canxi gây ảnh hưởng đến thẩm mỹ hạn chế hoạt động bệnh nhân Tuy nhiên điều khiến bệnh nặng tỉ lệ tử vong cao tổn thương quan nội tạng không hồi phục tổn thương tim gây rối loạn dẫn truyền, suy tim; tổn thương phổi gây tăng áp lực động mạch phổi, xơ phổi; tổn thương thận gây tăng huyết áp ác tính, xơ thận Trong q trình nghiên cứu XCBHT, tác giả phát nhiều tự kháng thể có vai trị quan trọng chế bệnh sinh xơ cứng bì hệ thống.Các kháng thể kháng nhân tìm thấy 85-99% bệnh nhân SSc có liên quan với biểu bệnh tổn thương nội tạng Kháng thể kháng tâm động (ACA) kháng thể kháng topoisomerase I (anti-topo I) kháng thể cổ điển tìm thấy liên quan với SSc ACA có liên quan đến tổn thương da giới hạn tăng áp động mạch phổi,tần suất ACA bệnh nhân SSc được báo cáo 20-30% tổng thể, thay đổi tùy thuộc vào chủng tộc Anti-topo I có liên quan đến tổn thương da lan tỏa xơ phổi kẽ.Kháng thể XCBHT gặp với tỉ lệ khác nhau, từ 28 – 70% tùy chủng tộc, thấp người da trắng, cao người Nhật Thái Lan, tỉ lệ cao nhóm XCBHT có tổn thương da lan tỏa [3].ACA yếu tố tiên đoán cho tiên lượng tốt, anti-topo I liên quan với tiên lượng xấu tử vong SSc Ngoài ra, kháng thể kháng RNA polymerase (anti-RNAP) có liên quan đến thể da lan tỏa xuất tổn thương thận Kháng thể kháng nhân có nhiều phân nhóm bệnh nhân SSc Trong số này, kháng thể antiTh ⁄ To kháng thể kháng PM-Scl (anti-PM-Scl) có liên quan với SSc thể da giới hạn (lSSc), kháng thể kháng U3RNP (anti-U3RNP) liên quan với SSC thể da lan tỏa (dSSc) Ngoài ra, anti-Th ⁄To anti-U3RNP yếu tố dự đốn cho tiên lượng thuận lợi với xuất hện tổn thương quan, chẳng hạn xơ hóa phổi, tăng huyết áp động mạch phổi suy thận Các kháng thể khác thường báo cáo: kháng thể kháng Ku, kháng thể kháng U1RNP, kháng thể chống yếu tố phát triển tiểu cầu, kháng thể kháng U11 ⁄ U12 Những kháng thể thường đặc hiệu SSc, xuất với tần xuất riêng Vì vậy, đặc điểm tự kháng thể SSc với kiến thức đặc điểm bệnh nội quần thể bệnh nhân khác biệt hữu ích cho việc đánh giá biểu lâm sàng,tiên lượng theo dõi bệnh nhân SSc Ở Việt Nam, nghiên cứu tự kháng thể nói chung mối liên quan kháng thể với tổn thương XCBHT nói riêng cịn chưa thực cách hệ thống Để góp phần tìm hiểu giá trị kháng thể việc theo dõi tiên lượng bệnh, tiến hành đề tài: “Mối liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh xơ cứng bì hệ thống với số tự kháng thể phát kỹ thuật Immunoblot bệnh viện da liễu trung ương từ tháng 7/2018 tới tháng 7/2019, nhằm mục tiêu sau Khảo sát tỉ lệ dương tính số tự kháng thể bệnh xơ cứng bì hệ thống Bệnh viện Da liễu Trung ương từ 5/2018 đến 5/2019 Xác định mối liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh xơ cứng bì hệ thống với số tự kháng thể phát kỹ thuật Immunoblot Chương TỔNG QUAN 1.1 Đại cương xơ cứng bì hệ thống 1.1.1 Vài nét lịch sử bệnh Xơ cứng bì hệ thống biết đến từ lâu, khoảng 3000 năm trước công nguyên Sau nghiên cứu Hippocrates khoảng 400 Galen khoảng 200 năm trước công nguyên mô tả bệnh nhân có biểu giống XCBHT [1] Trong thời gian dài, rối loạn bệnh chủ yếu mô tả tổn thương da, nguyên nhân hạn chế hiểu biết đầy đủ hình thái thương tổn bệnh, đặc biệt thương tổn nội tạng Sau Ehmaun cho biểu nuốt khó rối loạn thực quản (1093), có số tác giả nghiên cứu tổn thương nội tạng bệnh Năm 1847, Gintrac người sử dụng thuật ngữ ‘‘Scleroderma’’ xuất phát từ từ ‘‘Skleros’’ Hy Lạp nghĩa cứng da [7] Năm 1862, Maurice Raynaud mô tả tượng co mạch đầu chi vào mùa đông nhận xét tượng kết hợp với tình trạng xơ cứng da [7] Năm 1941, Klemperer đưa khái niệm “Bệnh collagen” để nhóm bệnh có biến đổi chung bao gồm SLE, viêm bì xơ cứng bì [1] Năm 1948, với bước ngoặt phát kháng thể kháng nhân (KTKN) mở kỷ nguyên nghiên cứu bệnh chất tạo keo(collagenose) Hagraves MM lần phát tế bào đa nhân trung tính ăn nhân tế bào khác máu bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống gọi tế bào Hagraves, phát có tác động sâu sắc y học lâm sàng thời [8] Năm 1980, hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) họp đưa tiêu chuẩn chẩn đốn, phân loại bệnh Từ đến nay, có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán đưa tiêu chuẩn Medsger – Leroy năm 2001, ACR EULAR (liên đoàn chống thấp khớp châu Âu) năm 2013 Rất nhiều nghiên cứu khẳng định bệnh xơ cứng bì khơng có tổn thương da mà tồn thương quan nội tạng khác: năm 1924,Matsui mô tả tổn thương phổi, thận, đường tiêu hóa năm 1943 Weiss mơ tả tổn thương tim [7] Do ngày bệnh gọi bệnh "Xơ cứng bì hệ thống" (Systemic sclerosis) Các nghiên cứu tiếp tục cách mạnh mẽ để làm sáng tỏ chế bệnh sinh phương thức điều trị bệnh 1.1.2 Dịch tễ XCBHT bệnh lý hệ thống gặp với tỉ lệ mắc bệnh hàng năm 20 trường hợp triệu dân số Bệnh thường khởi phát độ tuổi 30-50, bệnh gặp nữ nhiều gấp lần nam giới [9] Tỉ lệ tử vong bệnh cao gấp khoảng 5-8 lần dân số chung phụ thuộc nhiều vào mức độ tổn thương nội tạng Theo Gilliland Gerald bệnh gặp Châu Á, đặc biệt Trung Quốc, Ấn Độ Mã Lai, hay gặp Châu Phi [10] Bệnh viện Da liễu Trung Ương năm có 400 bệnh nhân khám điều trị bệnh XCBHT [11] Ngày nay, bệnh có xu hướng ngày tăng nhóm bệnh tạo keo, đứng thứ hai sau Lupus ban đỏ hệ thống 1.1.3 Căn nguyên chế bệnh sinh xơ cứng bì hệ thống Nguyên nhân chế bệnh sinh XCBHT chưa biết rõ nhiều nghiên cứu thống bệnh gây yếu tố tổn thương mạch máu nhỏ, sản xuất tự kháng thể, rối loạn chức nguyên bào sợi dẫn đến tăng sản xuất mức lắng đọng sợi xơ [2] Tình trạng xơ cứng da quan nội tạng tăng sinh mức sợi collagen thành phần tổ chức liên kết nguyên bào sợi, collagen typ IV đóng vai trị chủ yếu cứng xơ hóa da [12] Protocollagen prolin hydroxylase enzym xúc tác chuyển prolin gắn peptid thành hydroxyprolin chất protocollagen, tiền chất collagen Men có vai trị sinh lý tổ chức phơi thai q trình liền sẹo tăng mức XCBHT [13] Hình 1.1 Cơ chế sinh bệnh học tiến triển XCBHT (Nguồn: Thomas Bernard Fitzpatrick, Fitzpatrick, Chapter 157, 2012) ECM: Extracellular matrix (chất ngoại bào) TGF-β: Transforming growth factor-β (Yếu tố tăng trưởng biến đổi β) ET-1: Endothelin-1 NK-cell: Natural kill cell (tế bào diệt tự nhiên) CTGF: Connective tissue growth factor (yếu tố phát triển mô liên kết) Myofibroblast: Nguyên bào xơ Các nghiên cứu đưa nhiều yếu tố góp phần vào chế bệnh sinh XCBHT yếu tố hormon, môi trường, gen, miễn dịch, mạch máu 1.1.3.1 Yếu tố gen [14] phó tiến sỹ khoa học y dược chuyên ngành Dị ứng miễn dịch lâm sàng, Trường đại học Y Hà Nội 13 Claman H.N., Giorno R.C., Seiboil J.R (1991) Endothelial and fibroblastic activation in scleroderma The myth of the uninvolved skin Arthritis Rheum, 34, 1495 - 1501 14 Agarwal S.K (2008) Genetics and Genomic studies in scleroderma (systemic sclerosis) Rheum Dis Clin N Am, 34, 17 - 40 15 Black C.M (1991) Systemic sclerosis and pregnancy Systemic scleroderma, 28, 26 16 Erasmus L.D (1957) Scleroderma in goldminers on the Withwaterstrand with paticular reference to pulmonary, S Afr J Lab Clin Med, 3, 209-231 17 Sim F.C (1994), Cytokin and chemokine, XV international congress of Allogology and clinical Immunology, Stockholm Sweden, Hogrefe and Huber, 43 18 Giunta A.E., Maione S., Cangianiello S., et al (2000) Ventricular diastolic abnormalites in Systemic Sclerosis Relation to left Ventricular involvement and pulmonary hypertension Ann Rheum Dis, 59, 94 - 98 19 Abraham D (2007) How does endothelial cell injury start? The role of endothelin in systemic sclerosis Arthritis Res Ther , 2, 20 LeRoy E.C (1992) A brief overview of the pathogenesis of scleroderma (systemic sclerosis) Annals of the Rheumatic Diseases, 51, 286-288 21 Alfonse T.M (1980) Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma) Arthritis Rheum, 23, 581 - 590 22 Seibold J.R (1997), ''Scleroderma Connective Tissue Dieases Chrac Terivd by Fibrosi'' Textbook of Reumatology , 2, 1133 - 1158 23 EBling R.W (1988), Textbook of dermatolygy, 2003 - 2072 24 Simeon C.P., Armadan L., Fonollosa V., et al (2003) Mortaliy and Prognostic Factors in Spanish patients with Systemic sclerosis Rheumatology, 42, 71 - 75 25 Clements P.J., Lachenbruch P.A., Seibold J.R., et al (1995) Inter and intraobserver variability of total skin thickness score (modified Rodnan TSS) in systemic sclerosis Rheumatology, 22, 1281 - 1285 26 Gaine S., Rubin L.J (1998) Primary Pulmonary hypertension Lancet, 352, 25 - 719 27 Smith J.W., Clements P.J., Levisman J., et al (1997) Echocardiographic Features of Progressive Systemic ScleroSis (PSS) Am J Med, 66, 28 - 33 28 Ken Blocka (1996), Organ Involvement in Systemic Sclerosis, 409 - 424 29 Đào Văn Chinh (1994) "Xơ cứng bì" Bách khoa thư bệnh học Trung tâm biên soạn từ điển bách khoa thư Việt Nam 494 - 498 30 Follansbee W.P., Zerbe T.R, Medsger T.A (1993 )Cardiac and skletal muscle disease in systemic sclerosis (scleroderma): a high risk association Am heart journal, 125, 194 - 203 31 Marie H., Russell S (2007) Update on Indices of Disease Activity in Systemic Sclerosis Semin Arthritis Rheum, 37, 93 - 98 32 Medsger T.A., Silman, Stehen V (1997) A disease severity scale for systemic sclerosis: development and testing J Rheumatol, 26, 2159 - 2167 33 Medsger T.A., Bombardieri S., Czirijak L (2003) Assessment of disease severity and prognosis Clin Exp Rheumatol, 21, 42-46 34 Khanh H.T., Reveille J.D (2003) The clinical relevance ò autoantibodies in scleroderma Arthritis Research and Therapy, 5, 80 - 93 35 Czompoly T., Simon D., Czirjak L et al (2009) Anti-topoisomerase I autoantibodies in systemic sclerosis Autoimmunity Reviews, 8, 692 - 696 36 Redinbo M., Stewart L., Kuhn P (1998) Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA Science, 297, 1504 - 1513 37 D'Arpa P., White-cooper H., and Cleveland D (1990) Use of molecular cloning methods to map the distribution of epitopes on topoisomerase I recognized by sera of scleroderma patients Arthritis and Rheumatism, 33, 1501 - 1511 38 Jill H., Genevieve R., Jean-Luc S., et al (2006) DNA Topoisomerase I Binding to fibroblasts Induces Monocyte Adhesion and Activation in the Presence of Anti-Topoisomerase I Autoantibodies from Systemic Sclerosis Patients Arthritis and Rheumatism, 54, 963-973 39 Henault J., Tremblay M., Clement I et al (2004) Direct binding of antiDNA topoisomerase I autoantibodies to the cell surface of fibroblasts in patients with systemic sclerosis Arthritis and Rheumatism, 50, 3265 3274 40 Shero J., Bordwell B., Earnshaw W (1986) High titers of autoantibodies to topoisomerase I in sera from scleroderma patients Science, 14, 737 - 740 41 Tan E., Smolen J., McDougal J (1999) A critical evaluation of enzym Immunoassays for detection of antinuclear autoantibodies of difined specificities Precision, sensitivity, and specificity Arthritis Rheum, 42, 455 - 464 42 Perera A., Fertig N., Lucas M (2007) Clinical subsets, skin thickness progression rate, and serum antibody levels in systemic sclerosis patients with anti-topoisomerase I antibody Arthritis and Rheumatism, 56, 2740 - 2746 43 Hasegawa M., Imura-kumada S., Matsushita T et al (2013) Antitopoisomerase I antibody levels as serum markers of skin sclerosis in systemic sclerosis The journal of Dermatology, 40, 89 - 93 44 Hamaguchi Y., Fujimoto M., Hasegawa M et al (2009) Re-emergence of anti-topoisomerase I antibody with exacerbated development of skin sclerosis in a patient with systemic sclerosis The American Academy of Dermatology, 3, 13-17 45 Hanke K., Dahnrich C., Bruckner C.S et al (2009) Diagnotic value of anti-topoisomerase I antibodies in a large monocentric cohort Arthritis Research and Therapy, 11, 28-33 46 Nguyễn Văn Nghĩa (2013) Đánh giá mối liên quan kháng thể scl70 tổn thương nội tạng bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống tiến triển Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 47 Target R.E., Tikly M (1999) Clinical and laboratory manifestations of systemic sclerosis in black south african Rheumatology, 38, 379-400 48 Allcock R.J., Forrest I., Corris P.A et al (2004) A study of the prevalence of systemic sclerosis in northeast England Rheumatology, 43, 596-602 49 Barnes J., Mayes M.D (2012) Epidemiology of systemic sclerosis: incidence, prevalence, survival, risk factors, malignancy and environmental triggers Rheumatology, 24, 165-170 50 Lê Văn Hậu (2005) Tình hình đặc điểm lâm sàng kết điều trị bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống tiến triển khoa miễn dịch dị ứng lâm sàng bệnh viện Bạch Mai Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 51 Thân Trọng Tùy (2014) Đánh giá hiệu điều trị bệnh xơ cứng bì hệ thống Methotrexate Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú, trường Đại học Y Hà Nội 52 Lambe M., Bjornadal L., Neregard P et al (2014) Childbearing and the risk of scleroderma: a population-based study in Sweden Am J Epidemiol, 159, 162-166 53 Adams Waldorf K.M., Nelson J.L (2008) Autoimmune disease during pregnancy and the microchimerism legacy of pregnancy Immunol Invest, 37, 631-644 54 Greirsson A.J, Wolhheim F.A., Akesson A (2001) Disease severity of 100 patients with systemic sclerosis over a period of 14 years: using a modified Medsger scale Ann Rheum Dis, 60, 1117-1122 55 Hamaguchi Y., Hasegawa M., Fujimoto M et al (2008) The clinical relevance of serum antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis Bristish Journal of dermatology, 158, 487-495 56 Peter A.M., Herlyn K., Richard W.M et al (2002) Measuring disease activity and funtional status in patients with scleroderma and raynaud phenomenon Arthritis and Rheumatism, 46, 2410-2420.\ 57 Đinh Thanh Điệp (2007) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống có tổn thương tim mạch Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 58 Walker U.A., Tyndall A., Denton C et al (2007) Clinical risk assessment of organ manifestations in systemic sclerosis : a report from the EULAG scleroderma trials and research group database Ann Rheum Dis, 66, 754-763 59 Ken K.J., Stephan F.E., Dunne J.V (2012) Limited cutaneous and diffuse cutaneous scleroderma: circulating biomarker differentiate lung involvement Rheumatology, 57, 43-48 60 EULAR (2013) 2013 Classification criteria for systemic sclerosis Arthritis and Rheumatism 61 Hoffmann-Vold A.M., Garen T., Midtvedt O et al (2015) Performance of the 2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Systemic Sclerosis (SSc) in large, well-defined cohorts of SSc and mixed connective tissue disease J Rheumatology, 41(1), 60-63 62 Park J.S., Song J.J., Park Y.B et al (2015) Application of the 2013 ACR/EULAR classification criteria for systemic sclerosis to patients with Raynaud's phenomenon Arthritiis Res Ther, 17, 77-85 63 Clements P.J., Seibold J.R., Steen V.D et al (1993) Skin thickness score in systemic sclerosis: an assessment of interobserver variability in independent studies J Rheumatol, 20, 1892-1896 64 Évelyne V., Marie H (2014) Effect of menopause on the modified Rodnan skin score in systemic sclerosis Arthritiis Research and Therapy, 16, 87-91 65 Jarzabek-Chorzelska M., Blaszczk M., Chorzelski T et al (1986) Scl 70 antibody a specific marker of systemic sclerosis Br J Dermatol, 115, 393-401 66 Bernstein R.M., Steigerwald J.C., Tan E.M (1982) Association of antinuclear and antinucleolar antibodies in progressive systemic sclerosis Clin exp Imm, 48, 48-53 67 Michael M., Marvin J.F (2012) The Clinical Significance of the Dense Fine Speckled Immunofluorescence Pattern on HEp-2 Cells for the Diagnosis of Systemic Autoimmune Diseases Clinical and Developmental Immunology, 2012, 10, 34-40 68 Hashimoto Atsushi, Hirahito E., Hirobumi K et al (2012) Clinical features of 405 Japanese patients with systemic sclerosis Mod Rheumatol, 22, 272-279 69 Jennifer G.W., Marvin F (2007) Update on autoantibodies in systemic sclerosis Rheumatol, 19, 580-591 70 Steen V.D (2005) Autoantibodies in Systemic Sclerosis Semin Arthritis Rheum, 35, 35-42 71 Svetlana S.I., Denton C.P (2010) Autoantibodies as predictive tools in systemic sclerosis Nat Rev Rheumatol, 6, 112-116 72 Friies J.F., Spitz P.W., Young D.Y (1982) The dimensions of heath outcomes: the Health Assessment Questionnaire, dissability and pain scales J Rheumatol,9, 789-793 73 Steen V D., Medsger A.T (1997) The value of the Health Assessment Questionnaire and special patient-generated scales to desmonstrate change in systemic sclerosis patients over time Arthritis Rheum, 40, 1984-1991 74 John E.W., Gandek B (1998) Overview of the SF-36 Health Survey and the International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project J Clin Epidemiol, 51, 903-912 75 Campbell PM, LeRoy EC (1975) Pathogenesis of systemic sclerosis: a rascular hythothesis Arthritis Rheum,4, 351-368 76 Riyadh N Al-Adhadh, Talal A Al-Sayed (2001) Clinical features of systemic sclerosis - saudi medical Saidi- medical Journal, 22(4), 333-336 77 Weiner ES, Earnshaw WC, Senécal JL et al (1998) Clinical associations of anticentromere antibodies and antibodies to topoisomerase I A study of 355 patients.Arthritis Rheum, 31, 378-385 78 Pier Luigi Meroni, Martina B., Silvia S Pierangeli et al.(2014) Standardization of autoantibody testing: a paradigm for serology in rheumatic diseases Nature Reviews Rheumatology, 10, 35-43 79 Hamaguchi Y., Hasegawa M., Matsushita T et al (2010) Re-emergence of anti-topoisomerase I antibody with exacerbated development of skin sclerosis in a patient with systemic sclerosis J Am Acad Dermatol, 62, 142-144 80 Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, et al (2001) A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma Arthritis Rheum, 44, 1351-1358 81 Steen VD, Medsgerr T.A (2001) Improvement in skin thickening in systemic sclerosis associated with improved survival Arthritis and Rheumatism, 44,2828-2835 82 Pope JE (2003) Musculoskeletal involvement in scleroderma Rheum Dis Clin N Am, 29, 391-408 83 Misra R, Darton K, Jewkes Rfet al (1995) Arthritis in scleroderma Br J Rheumatol, 34, 831-837 84 Kuwana M, Kaburaki J, Mimori T et al (2000) Longitudinal analysis of autoantibody response to topoisomerase I in systemic sclerosis Arthritis Rheum, 43, 1074-1084 85 Radic M., Martinovic D., Ljutic D (2006) The level of anti-topoisomerase I antibodies highly correlates with metacarpophalangeal and proximal interphalangeal joints flexion contractures in patients with systemic sclerosis Clinical and Experimental Rheumatology,24,407-412 86 La Montagna G, Sodano A, Capurro V et al (2005) The arthropathy of systemic sclerosis: a 12 month prospective clinical and imaging study Skeletal Radiol, 34, 35-41 87 Steen V.D, Powell D.L, Medsger et al (1988) Clinical correlations and prognosis based on serum autoantibodies in patients with progressive systemic sclerosis Arthritis Rheum, 31,196-203 88 Jacobsen S, Halberg P, Ullman S et al (1998) Clinical features and serum antinuclear antibodies in 230 Danish patients with systemic sclerosis Br J Rheumatol, 37, 39-45 89 Elisabeth Diot, Bruno Giraudeau, Patrice Diot et al (1999.Is antitopoisomerase I a serum marker of pulmonary involvement in systemic sclerosis Chest, 11, 715-720 90 Eric L Greidinger, Keith T.Flaherty, Barbara White et al (1998) African-American Race and Antibodies to Topoisomerase I Are Associated With Increased Severity of Scleroderma Lung Disease Chest, 114, 801-807 91 Hesselstrand R., Scheja A., ShenG et al (2003) The association of antinuclear antibosies with organ involvement and survival in systemic sclerosis Rheumatology, 42, 534-540 92 Ferri C., Valentini G., Cozzi F et al (2002) Systemic sclerosis: demographic, clinical and serologic features and survival in 1012 Italian patients Medicine, 81, 139-153 93 Murata I., Takehaka K., Shinohara S et al (1998) Diversity of myocardial involvement in systemic sclerosis: an 8-year study of 95 Japanese patients Am heart journal, 135, 960-969 94 Meier S., Mikuls, Ted R (2011) Positive Predictive Value of AntiCentromere and Anti-Scl-70 Antibody Multiplex Assays in a Rheumatology Practice Setting Arthritis Rheum, 63, 690-694 95 Kumar A, Malaviya A.M., Tiwari S., et al (1990) Clinical and Laboratory profile of systemic sclerosis in Inida JAPI, 38, 765-768 96 Penn H., Howie A.J., Kingdon E.J et al (2007) Scleroderma renal crisis: patient characteristics and long-term outcomes Q J Med,100, 485-494 97 Bunn C.C., Denton C.P., Shi-Wen X et al (1998) Anti-RNA polymerases and other autoantibody specificities in systemic sclerosis Br J Rheumatol, 37, 15-20 98 Savarino E., Bortoli N., Martinucci I et al (2014) Gastrointestinal involvement in systemic sclerosis Presse Med, 43, 279-291 99 Ismet H.B., Fadil S., Halit B et al (2015) Oral manifestations of Systemic Sclerosis and Correlation with anti-Topoisomerase I Antibodies (SCL-70) Med Arch, 69, 153-156 100 Medsger T.A., Moossy J., Vester J.W et al (1968) Skeletal muscle involvement in progressive systemic sclerosis (scleroderma) Arthritis Rheum, 14, 554-568 101 Wolfe JF, Sharp G.C (1977) Antinuclear antibody with distinct specificity for polymyositis J Clin Invest, 59, 176-178 102 Hanke K, Brukner C.S., Dahnrich C et al (2009) Antibodies against PM/Scl-75 and PM/Scl-100 are independent markers for different subsets of systemic sclerosis patients Arthritis Res Ther, 11, 22-25 103 Rozman B, Cucnik S., Sodin-Semrl S et al (2008) Prevalence and clinical associations of anti-Ku antibodies in patients with systemic sclerosis: a European EUSTAR-initiated multi-centre case-control study Ann Rheum Dis, 67, 1282-1286 PHỤ LỤC BỆNH ÁN XƠ CỨNG BÌ HỆ THỐNG I HÀNH CHÍNH Ngày khám:………………………………………………………………………… Mã bệnh án (BN nội trú):…………………………………………………………… Số bệnh án lưu (BN ngoại trú):……………………………………………………… Họ tên:………………………………………… Tuổi: Giới: Nam / Nữ Địa chỉ:……………………………………………………………………………… Nghề nghiệp:…………………………………….SĐT:…………………………… II BỆNH SỬ Thời gian kể từ khởi phát bệnh: Cân nặng bình thường (trước xuất dày da): Cân nặng tại: m-RODNAN: Tổng diểm……… Ngón tay Mu tay Cẳng tay Cánh tay Cẳng chân Mu chân Đùi Mặt Ngực Bụng Phải 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 III TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN 3 3 3 Trái 0 0 0 1 1 1 3 2 2 2 3 3 3 Tiêu chuẩn ACR 1980 (Chẩn đốn có tiêu chuẩn >= tiêu chuẩn phụ) Tiêu chuẩn Da dày, giảm đàn hồi, hướng tâm, đối xứng Tiêu chuẩn phụ Xơ cứng da ngón Sẹo lõm loét đầu chi Xơ hóa đáy phổi bên Tiêu chuẩn ACR EULAR 2013 (Chẩn đoán tổng điểm >= 9) Dày da ngón tay lan đến khớp bàn ngón điểm Dày da ngón tay (chỉ tính điểm cao nhất) Phù nề ngón điểm Xơ cứng da ngón chưa đến khớp bàn ngón lan đến khớp gian ngón gần điểm Tổn thương đầu ngón Lt đầu ngón (chỉ tính điểm cao nhất) Sẹo lõm đầu ngón điểm Giãn mạch điểm Bất thường mao mạch móng điểm Tăng áp lực động mạch phổi và/hoặc bệnh phổi kẽ (điểm tối đa 2) Tăng áp lực động mạch phổi điểm Bệnh phổi kẽ điểm Hiện tượng Raynaud Các tự kháng thể liên quan (điểm tối đa 3) Tổng điểm:………… Phân loại điểm điểm Anti - Centromere điểm Anti – Topoisomerase I điểm Anti – RNA polymerase III điểm Xơ cứng bì hệ thống có tổn thương da khu trú: tổn thương da từ khuỷu tay đầu gối trở xuống bao gồm tổn thương vùng mặt, tổn thương thân mình, gốc chi Xơ cứng bì hệ thống có tổn thương da lan tỏa: tổn thương da gốc chi và/hoặc thân mình, tổn thương toàn thể IV ĐÁNH GIÁ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN (Thang điểm Medsger) Cơ quan Giảm cân Hematocrit Hemoglobin Da (m Rodnan) Toàn trạng Mạch máu ngoại vi Khớp/gân (FTP - độ nắm bàn tay) DLCO FVC Phổi Spap X quang Tim ĐTĐ EF Tiền sử đợt kịch phát Creatinin Thận (micromol/l ) Tiêu hóa < 5% >37% >123 Không Raynaud, Raynaud cần thuốc giãn mạch – 10% 33-37% 110-122 1-14 Raynaud cần thuốc giãn mạch Điểm 10-15% 29-33% 97-109 15-29 15-20% 25-29% 83-96 30-39 >20% 5,0cm 5064mmHg 80% 70-79% 70-79% 50% Có xơ Rối loạn dẫn truyền 45-49% Loạn nhịp 40-44% Loạn nhịp cần điều trị 30-40% Khơng Có Có Có Có