MÔ tả sự PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT ở TRẺ bị LUPUS tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHUNG MÔ TẢ SỰ PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT Ở TRẺ BỊ LUPUS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI, 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NHUNG MÔ TẢ SỰ PHÁT TRIỂN THỂ CHẤT Ở TRẺ BỊ LUPUS TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 60720135 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Thị Quỳnh Hương HÀ NỘI, 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Quỳnh Hương, giảng viên môn Nhi trường Đại Học Y Hà Nội, người dày công tận tụy bảo, hướng dẫn, tạo điều kiện giúp đỡ q trình nghiên cứu, hồn thành đề tài Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn chân thành tới thầy hội đồng, người đóng góp ý kiến quan trọng giúp cho tơi thực đề tài theo mục tiêu hướng đặt Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới thầy cô môn Nhi hướng dẫn, dạy vấn đề chuyên môn phương pháp nghiên cứu khoa học giúp thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Thận lọc máu, Phòng khám chuyên khoa Thận, Bệnh viện Nhi Trung Ương tạo điều kiện giúp đỡ q trình hồn thành số liệu nghiên cứu Tơi xin cảm ơn bạn bè tơi, gia đình tơi, người đồng hành tôi, chia sẻ giúp đỡ tơi vượt qua khó khăn q trình học tập, nghiên cứu Cuối tơi xin chân thành cảm ơn bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, người thân, nhiệt tình tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình thu thập số liệu nghiên cứu, để hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 24 tháng năm 2018 Nguyễn Thị Nhung LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Nhung, học viên nội trú khóa 41, chuyên ngành nhi khoa - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân thực dưới hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Thị Quỳnh Hương Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu được công bố ở Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn trung thực, xác khách quan, được xác nhận cơ sở nghiên cứu Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm cam kết Hà Nội,24 tháng 09 năm 2018 Nguyễn Thị Nhung DANH MỤC VIẾT TẮT ACR American College of Rheumatology ANA Antinuclear antibody Anti-dsDNA Anti-double stranded DNA antibody BMI Body mass index CDC Center for disease control CI Confidence interval CNI Calcineurin inhibitor eGFR Estimated glomerular filter rate GC Glucocorticoid GH Growth hormone HSDS Height standard deviation score HV Height velocity IGF1 Insulin-like growth factor IFGBP3 Insulin-like growth factor-binding protein MPA Mycophenolate mofetil OR Odds ratio SD Standard deviation SLE Systemic lupus erythematosus SLICC Systemic Lupus Collaborating Clinics SPF Sun Protection Factor THA Tăng huyết áp WHO World health organisation MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh lý Lupus ban đỏ hệ thống .2 1.1.3 Chẩn đoán xác định 1.1.4 Điều trị 1.2 Sự phát triển thể chất 1.2.1 Đánh giá phát triển thể chất 1.2.2 Sự phát triển thể chất bình thường 1.2.3 Chậm phát triển thể chất: 13 1.2.4 Một số nguyên nhân gây chậm phát triển thể chất 15 1.3 Sự phát triển thể chất ở bệnh nhân Lupus yếu tố ảnh hưởng 17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .20 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 20 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: .20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: .20 2.2 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang 20 2.3 Địa điểm thời gian nghiên cứu 20 2.4 Mẫu nghiên cứu: 20 2.5 Các biến số, số nghiên cứu: 20 2.5.1 Các biến số: 20 2.5.2 Các số: 24 2.6 Kỹ thuật công cụ thu thập thông tin: .25 2.7 Quy trình thu thập số liệu khống chế sai số : 26 2.8 Quản lý, xử lý, phân tích số liệu khống chế sai số 26 2.9 Đạo đức nghiên cứu .27 2.10 Sơ đồ nghiên cứu 28 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 29 3.2 Mô tả phát triển thể chất ở trẻ bị Lupus 32 3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến phát triển thể chất ở trẻ bị Lupus .35 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 47 4.1 Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu: 47 4.2 Mô tả phát triển thể chất trẻ Lupus 49 4.3 Tìm hiều số yếu tố liên quan đến phát triển thể chất ở trẻ Lupus 51 KẾT LUẬN 60 KHUYẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu 29 Bảng 3.2 Tuổi khởi phát bệnh 30 Bảng 3.3 Phân bố theo thời gian mắc bệnh đối tượng nghiên cứu 31 Bảng 3.4 Một số đặc điểm lâm sàng đối tượng nghiên cứu .31 Bảng 3.5 Chiều cao theo tuổi theo giá trị sinh học người Việt Nam 32 Bảng 3.6 Phân độ chiều cao theo WHO 32 Bảng 3.7 Phân loại BMI theo WHO .33 Bảng 3.8 Sự phát triển dậy trẻ bị Lupus .33 Bảng 3.9 Chiều cao theo WHO với phát triển dậy .34 Bảng 10 BMI theo WHO với phát triển dậy 34 Bảng 3.11 Liên quan chiều cao giới 35 Bảng 3.12 Liên quan chiều cao tuổi chẩn đoán bệnh 35 Bảng 3.13 Liên quan chiều cao với tuổi chẩn đoán 36 Bảng 3.14 Liên quan tăng trưởng chiều cao thời gian bị bệnh 36 Bảng 3.15 Liên quan chậm tăng trưởng với thời gian mắc bệnh .37 Bảng 3.16 Liên quan tăng trưởng chiều cao với biểu cushing 38 Bảng 3.17 Liều GC tích lũy 38 Bảng 3.18 Mối liên quan tăng trưởng chiều cao với tổng liều glucoGC tích lũy .39 Bảng 3.19 Mối liên quan tăng trưởng chiều cao với tổng liều glucoGC tích lũy ở nhóm bệnh nhân lùn 39 Bảng 3.20 Liên quan chiều cao với thời gian liều GC tích lũy theo cân nặng.40 Bảng 3.21 Liên quan chiều cao với liều GC tích lũy theo cân nặngở nhóm bệnh nhân lùn 41 Bảng 3.22 Liên quan chiều cao với tỷ lệ thời gian dùng GC 41 Bảng 3.23 Mối liên quan chiều cao với việc dùng thuốc cyclophosphamide 42 Bảng 3.24 Liên quan tăng trưởng chiều cao với tiền sử suy thận 42 Bảng 3.25 Liên quan tăng trưởng chiều cao với tình trạng suy thận .43 Bảng 3.27 Mối liên quan tăng trưởng chiều cao với dậy 44 Bảng 3.28 Liên quan chiều cao với tình trạng tăng huyết áp 45 Bảng 3.29 Tăng trưởng chiều cao với thói quen uống sữa .45 Bảng 3.30 Tăng trưởng chiều cao với hoạt động thể thao 46 Bảng 3.31 Liên quan chiều cao với thời điểm ngủ theo nhóm tuổi .46 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố giới nhóm nghiên cứu 30 Biểu đồ 3.2 Thời gian mắc bệnh trung bình bệnh nhân Lupus .37 Biểu đồ 3.3 Liều tích lũy trung bình theo phân nhóm chiều cao 40 Biểu đồ 3.4 Nồng độ protein niệu trung bình nhóm tăng trưởng 43 28 S C Wong, R Dobie, M A Altowati et al (2016) Growth and the Growth Hormone-Insulin Like Growth Factor Axis in Children With Chronic Inflammation: Current Evidence, Gaps in Knowledge, and Future Directions Endocrine Reviews, 37 (1), 62-110 29 John E Hall, Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 13 th Edition, Elsevier 30 V Abbassi (1998) Growth and Normal Puberty Pediatrics, 102 (Supplement 3), 507-511 31 World Health Organization Training Course on Child Growth Assessment Geneva, WHO,2008 32 T K D Julieana Nichols, Mary M Torchia, https://www.uptodate.com/contents/normal-growth-patterns-in-infantsand-prepubertal-children?, 33 W Oostdijk, F K Grote, S M P F de Muinck Keizer-Schrama et al (2009) Diagnostic Approach in Children with Short Stature Hormone Research in Paediatrics, 72 (4), 206-217 34 R Gutiérrez-Suárez, N Ruperto, R Gastaldi et a; (2006) A proposal for a pediatric version of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index based on the analysis of 1,015 patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus Arthritis & Rheumatism, 54 (9), 2989-2996 35 M Rygg, A Pistorio, A Ravelli et al (2012) A longitudinal PRINTO study on growth and puberty in juvenile systemic lupus erythematosus Annals of the Rheumatic Diseases, 71 (4), 511-517 36 M Heshin-Bekenstein, L Perl, A O Hersh et al (2018) Final adult height of patients with childhood-onset systemic lupus erythematosus: a cross sectional analysis Pediatric Rheumatology, 16 (1), 30 37 D B Allen, J R Julius, T J Breen et al (1998) Treatment of Glucocorticoid-Induced Growth Suppression with Growth Hormone The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 83 (8), 28242829 38 I J Doull, N J Freezer and S T Holgate (1995) Growth of prepubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 151 (6), 1715-1719 39 O D Wolthers and S Pedersen (1991) Growth of asthmatic children during treatment with budesonide: a double blind trial BMJ : British Medical Journal, 303 (6795), 163-165 40 H.-C Lai, S C FitzSimmons, D B Allen et al (2000) Risk of Persistent Growth Impairment after Alternate-Day Prednisone Treatment in Children with Cystic Fibrosis New England Journal of Medicine, 342 (12), 851-859 41 J Simmonds, N Grundy, R Trompeter et al (2010) Long-term steroid treatment and growth: a study in steroid-dependent nephrotic syndrome Archives of Disease in Childhood, 95 (2), 146-149 42 The Fourth Report on the diagnosis, evaluation, and treatment of high blood pressure in Children and Adolescents (2004), National Institutes of Health 43 Các giá trị sinh học người Việt Nam bình thường thập kỷ 90-thế kỷ XX (2001) Nhà xuất Y học 44 Thái Thiên Nam, (2010) Đặc điểm lâm sàng tổn thương mô bệnh học đánh giá kết điều trị ban đầu bệnh lupus ban đỏ hệ thống ở trẻ em bệnh viện nhi trung ương, http:// benhviennhitrunguong.org 45 N T N Dung, H T Loan, S Nielsen et al (2012) Juvenile systemic lupus erythematosus onset patterns in Vietnamese children: a descriptive study of 45 children Pediatric Rheumatology, 10 (1), 38 46 C.-Y Wu, C.-F Li, Q.-J Wu et al (2017) Chinese Systemic Lupus Erythematosus Treatment and Research Group Registry IX: Clinical Features and Survival of Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus in China Chinese Medical Journal, 130 (11), 1276-1282 47 L Watson, V Leone, C Pilkington et al (2012) Disease activity, severity, and damage in the UK juvenile-onset systemic lupus erythematosus cohort Arthritis & Rheumatism, 64 (7), 2356-2365 48 B Bader-Meunier, J B Armengaud, E Haddad et al (2005) Initial presentation of childhood-onset systemic lupus erythematosus: A French multicenter study The Journal of Pediatrics, 146 (5), 648-653 49 R Abdwani, S Rizvi and I El-Nour (2008) Childhood systemic lupus erythematosus in Sultanate of Oman: demographics and clinical analysis Lupus, 17 (7), 683-686 50 A Pattaragarn, A Sumboonnanonda, P Parichatikanond et al (2005) Systemic lupus erythematosus in Thai children: Clinicopathologic findings and outcome in 82 patients Journal of the medical association of Thailand, 8:S232-41 51 S Hagelberg, Y Lee, J Bargman et al(2002) Longterm followup of childhood lupus nephritis The Journal of Rheumatology, 29 (12), 2635-2642 52 N T N Dung, H T Loan, S Nielsen et al (2012) Juvenile systemic lupus erythematosus onset patterns in Vietnamese children: a descriptive study of 45 children Pediatric Rheumatology Online Journal, 10, 38-38 53 E Abdalla, L Jeyaseelan, I Ullah et al (2017) Growth Pattern in Children with Systemic Lupus Erythematosus Oman Medical Journal, 32 (4), 284-290 54 Trần Thanh Điệp (2015) Đánh giá tăng trưởng trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát, Luận văn thạc sỹ, Đại học Y Hà Nội 55 E Descloux, I Durieu, P Cochat et al (2009) Influence of age at disease onset in the outcome of paediatric systemic lupus erythematosus Rheumatology, 48 (7), 779-784 56 S Compeyrot-Lacassagne, P N Tyrrell, E Atenafu et al (2007) Prevalence and etiology of low bone mineral density in juvenile systemic lupus erythematosus Arthritis & Rheumatism, 56 (6), 1966-1973 57 C J Peters, M L Ahmed, H L Storr et al(2007) Factors Influencing Skeletal Maturation at Diagnosis of Paediatric Cushing’s Disease Hormone Research in Paediatrics, 68 (5), 231-235 58 M A Magiakou, G Mastorakos, E H Oldfield et al (1994) Cushing's Syndrome in Children and Adolescents Presentation, Diagnosis, and Therapy New England Journal of Medicine, 331 (10), 629-636 59 T Mushtaq and S F Ahmed (2002) The impact of corticosteroids on growth and bone health Archives of Disease in Childhood, 87 (2), 93-96 60 A Aggarwal and P Srivastava (2015) Childhood onset systemic lupus erythematosus: how is it different from adult SLE? International Journal of Rheumatic Diseases, 18 (2), 182-191 61 R G PV Deshpande, J Williams, SA Hulton, DV Milford (2002) Case report hypertension: a cause of growth impairment Journal of Human hypertension, 16, 363-366 62 P Salas, V Pinto, J Rodriguez et al (2013) Growth Retardation in Children with Kidney Disease International Journal of Endocrinology, 970946 63 J R Davidson, H Moldofsky and F A Lue (1991) Growth hormone and cortisol secretion in relation to sleep and wakefulness Journal of Psychiatry and Neuroscience, 16 (2), 96-102 64 Y Takahashi, D M Kipnis and W H Daughaday (1968) Growth hormone secretion during sleep Journal of Clinical Investigation, 47 (9), 2079-2090 65 L Palagini, C Tani, M Mauri et al (2014) Sleep disorders and systemic lupus erythematosus Lupus, 23 (2), 115-123 66 L Palagini, M Mosca, C Tani et al (2013) Depression and systemic lupus erythematosus: a systematic review Lupus, 22 (5), 409-416 67 T O’Dwyer, L Durcan and F Wilson (2017) Exercise and physical activity in systemic lupus erythematosus: A systematic review with metaanalyses Seminars in Arthritis and Rheumatism, 47 (2), 204-215 68 J Barnes and H Tanaka (2012) Cardiovascular Benefits of Habitual Exercise in Systemic Lupus Erythematosus:A Review The physician and sport medicine, 40(3):43-8 BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã số bệnh án điện tử:……………… Mã lưu trữ hồ sơ ngoại trú:……………… Mã số NC:…………… A HÀNH CHÍNH Họ tên người bệnh:……………………………………… Ngày sinh:…………………… Tuổi: Giới:…… Địa chỉ:…………………………………………………… Dân tộc:………… Người giám hộ:…………………………………………… Liên hệ:…………………………………………………… Ngày khám:……………………………………………… B CHUYÊN MÔN Thời điểm chẩn đoán: ………… tuổi Thời gian bị bệnh:……………… tháng Lượng thuốc prednisolone uống: Từ ngày………đến ngày …… uống xviên/ngày Từ ngày………đến ngày …… uống xviên/ngày Từ ngày………đến ngày …… uống xviên/ngày ……………….đến Tổng liều GC tích lũy:………… Tổng liều thuốc theo cân nặng:………… Methylprednisolone: Endoxan: Được sinh thiết thận: có/khơng Mơ tả tổn thương sinh thiết thận: 10 Khám lâm sàng Lần khám Chiều cao (cm) Cân nặng (kg) Huyết áp (mmHg) BMI kg/m2 11 Cận lâm sàng Lần khám Natri Kali Calci Phosphate ALP BMD Protein máu Albumin máu Got Gpt Ure Crea máu NH3 Protein niệu Creatinine niệu Hồng cầu niệu Bạch cầu niệu Trụ niệu eGFR 12 Biểu Cushing: + Mặt trịn mặt trăng: có/khơng + Rậm lơng: có/khơng + Rạn da: có/khơng + Bướu trâu: có/khơng + Béo thân mình: có/khơng + Bầm tím: có/khơng + Mụn trứng cá: có/khơng 13.Sự phát triển dậy thì: - Tiền dậy - Bắt đầu dậy - Dậy hồn tồn 14.Uống sữa: có/khơng 15.Thời điểm ngủ trước 21h - 21h-23h - sau 23h 16.Chơi thể thao: có/khơng BẢNG HẰNG SỐ k Lứa tuồi Sơ sinh nhẹ cân ≤ tuổi Sơ sinh đủ tháng ≤ tuồi Trẻ em 2-12 tuồi Nữ 13-21 tuồi Nam 13-21 tuồi Creatinin (mg/dl) 0.33 0.45 0.55 0.55 0.70 Creatinin (mcmol/l) 29.2 39.8 48.6 48.6 61.9 TIÊU CHUẨN ACR 1997 Ban đỏ ở mặt: hồng ban phẳng gồ mặt da, thường ở vị trí cạnh nếp cánh mũi Ban dạng đĩa Nhạy cảm với ánh sáng: ban da phản ứng bất thường với ánh mặt trời, xuất tiền sử Loét miệng: loét miệng mũi hầu khơng đau Viêm khớp khơng có hình ảnh bào mòn: viêm hai hay nhiều khớp biểu sưng, đau, tràn dịch khớp Viêm màng phổi viêm màng tim  Viêm màng phổi: tiền sử đau kiểu màng phổi nghe có tiếng cọ  màng phổi chứng tràng dịch màng phổi Viêm màng tim: xác định điệm tâm đồ tiếng cọ màng tim chứng tràn dịch màng tim Tổn thương thận  Protein niệu kéo dài 0.5g/24 3+  Trụ tế bào: hồng cầu, bạch cầu hạt, ống thận hỗn hợp Tổn thương thần kinh  Co giật: không nguyên nhân thuốc, rối loạn chuyển hóa, tăng  ure, toan ceton, rối loạn điện giải Loạn thần: khơng thuốc, rối loạn chuyển hóa, tăng ure, toan ceton, rối loạn điện giải Tổn thương huyết học  Thiếu máu tan máu tăng hồng cầu lưới  Giảm bạch cầu 4000/mm3  Giảm bachj cầu Lymph 1500/mm3  Giảm tiểu cầu 100000/mm3 không thuốc 10 Những bất thường miễn dịch  Kháng thể kháng DNA tự nhiên  Kháng thể kháng Smith  Dương tính với kháng thể kháng phospholipid biểu  Kháng thể kháng cardiolipin IgM IgG huyết bất thường  Kháng đơng lupus dương tính với phương pháp xét nghiệm chuẩn  Test dương tính giả tháng với giang mai xét nghiệm bất động kháng nguyên hấp thụ kháng thể huỳnh quang 11 Kháng thể kháng nhân dương tính miễn dịch huỳnh quang xét nghiệm tương đương thời điểm nào, khơng thuốc Bệnh nhân chẩn đoán lupus theo tiêu chuẩn ACR 1997 có tiêu chuẩn có tiêu chuẩn miễn dịch học TIÊU CHUẨN SLICC 2012 A TIÊU CHUẨN LÂM SÀNG: (1) Biểu da Lupus cấp tính bán cấp: Biểu da Lupus cấp tính: ban ở má, rộp, dạng ly thượng bì nhiễm độc, ban nhạy cảm với ánh sáng, bệnh nhân khơng có tổn thương viêm da Biểu da lupus bán cấp: tổn thương dạng vẩy nến không chai cứng, rối loạn sắc tố giãn mạch da, tổn thương da hình vịng trịn đa dạng không để lại sẹo (2) Biểu da Lupus mạn tính: ban hình vịng cổ điền khu trú cổ lan tỏa cổ, lupus phì đại, lupus niêm mạc, …… (3) Loét miệng HOẶC loét mũi: Miệng: cái, lưỡi,má Mũi Khi không nguyên nhân khác viêm mạch, bệnh Behcet’s, nhiễm khuẩn herpes virus, bênh viêm ruột, viêm khớp tái hoạt động, thực phẩm có nhiều acid (4) Rụng tóc, lơng khơng sẹo:  Tóc thưa dễ bị tổn thương, tóc bị gãy, khơng ngun nhân khác lang trắng đầu, thiếu sắt, rụng tóc yếu tố androgen, thuốc (5) Viêm khớp hai hai khớp:   Đặc trưng bởi phù nề, tràn dịch HOẶC đau hai nhiều khớp cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 phút (6) Viêm mạc:  Viêm màng phổi điển ình ngày HOẶC tràn dịch màng phổi HOẶC tiếng cọ màng phổi  Đau vùng quanh tim điển hình (đau mà triệu chứng cải thiện ngồi ép người phía trước) ngày HOẶC tràn dịch màng tim HOẶC viêm màng tim điện tim HOẶC tiếng cọ màng tim  Không nguyên nhân khác gây nhiễm trùng, tăng ure máu, viêm màng tim Dressler (7) Biểu thận:  Protein/ creatinine niệu HOẶC protein niệu 24 từ 0.5 g trở HOẶC trụ hồng cầu (8) Biểu thần kinh:  Co giật, loạn lần, viêm thần kinh đơn dạng đa phức hợp(khi không nguyên nhân khác viêm mach tiên phát), viêm tủy, bệnh thần kinh ngoại vi thần kinh sọ ( không nguyên nhân khác viêm mạch tiên phát, nhiễm trùng, tiểu đường) trạng thái lẫn lộn cấp tính (khi khơng ngun nhân khác tăng ure máu, thuốc, chuyển hóa, độc chất) (9) Thiếu máu tan máu: (10) Giảm bạch cầu (