ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN của vắc XIN HIB CỘNG hợp ALHIBVAX DO VIỆT NAM sản XUẤT TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LỖ VĂN CA ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN CỦA VẮC XIN HIB CỘNG HỢP ALHIBVAX DO VIỆT NAM SẢN XUẤT TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hà Nội - Năm 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LỖ VĂN CA ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN CỦA VẮC XIN HIB CỘNG HỢP ALHIBVAX DO VIỆT NAM SẢN XUẤT TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH Chuyên ngành: DỊCH TỄ HỌC Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS Đào Minh An TS Đỗ Tuấn Đạt Hà Nội - Năm 2016 MỤC LỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT AE BYT GCP HBsAg HCV HĐĐĐ Hib HIV ICF KHCN NIH PRP PRP- OMP PRP-D PRP-T SAE SGOT SGPT TCMR TT VABIOTECH VMNM VSDTTƯ Biến cố bất lợi (Adverse Event) Bộ Y Tế Thực hành lâm sàng tốt (Good Clinical Practice) Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B ( Hepatitis B surface Antigen) Virus viêm gan C (Hepertitis C Virus) Hội đồng đạo đức Hemophillus influenz tuýp b Vi rút gây suy giảm miễn dịch người ( human immunodeficiency virus) Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu (Informed Consent Form) Khoa học công nghệ Viện sức khỏe Hoa kỳ (National Institute of Heath) Polysaccharide Hib (Polyribosyl- ribitol- phosphate) Vắc xin Hib cộng hợp với phức hợp protein màng chủng Neisseria meninggitidis nhóm B Vắc xin Hib cộng hợp với giải độc tố bạch hầu Vắc xin Hib cộng hợp với giải độc tố uốn ván Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event) Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase Serum Glutamic Pyruvic Transaminase Tiêm chủng mở rộng Giải độc tố uốn ván (Tetanus toxoid) Công ty TNHH MTV Vắc xin Sinh phẩm số Viêm màng não mủ Viện vệ sinh dịch tễ trung ương (NIHE) DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Haemophilus influenzae tuýp b vi khuẩn gây bệnh vùng hầu họng, viêm phổi, viêm màng não mủ, nhiễm trùng huyết Nhiễm trùng vi khuẩn Hib gây gặp lứa tuổi, nhiên bệnh hay gặp trẻ nhỏ Hiếm bệnh xảy trẻ tháng tuổi sau tuổi, tỷ lệ bệnh cao gặp trẻ từ đến 18 tháng tuổi [23] [60] Trước có vắcxin nước phát triển, viêm màng não chiếm gần nửa trường hợp vi khuẩn Hib Theo phân tích bệnh nhiễm trùng vi khuẩn Hib Anh, viêm màng não mủ chiếm 56%, viêm hầu họng chiếm 13% viêm phổi chiếm 6% [61] Thời kỳ trước có vắcxin, tỷ lệ mắc bệnh lý vi khuẩn Hib 100.000 trẻ tuổi Anh từ 21 đến 44, Mỹ 20 đến 50 Brazil 42 [61] Tại Gambia, tỷ lệ mắc viêm màng não mủ Hib trước năm 90 trẻ tuổi 60/100.000 cao tới 200/100.000 trẻ nhỏ tuổi [9] Tại Đông Nam châu Á, phân bố xác Hib bệnh lý viêm màng não viêm phổi chưa rõ ràng Tỷ lệ viêm màng não mủ Hib trẻ từ đến tuổi Hồng Kông được báo cáo hàng năm thấp 1,75 trường hợp 100.000 Đài Loan 3,22 100.000 trẻ tuổi [43] Tại Việt Nam, Hib nguyên 53% trường hợp viêm màng não ni cấy có vi khuẩn Thành phố Hồ Chí Minh 90% số trường hợp viêm màng não mủ Hib xảy trẻ tuổi [53] Tại Hà Nội Hib chiếm tới 50% số nguyên có kết xét nghiệm dương tính cấy PCR dịch não tủy Tỷ lệ mắc viêm màng não mủ Hib 12/100.000 trẻ tuổi 26/100.000 trẻ tuổi Trên quy mơ tồn quốc ước tính năm có 1.005 trẻ tuổi phải nhập viện viêm màng não mủ 5.107 trẻ phải nhập viện viêm phổi Hib Trong số trẻ mắc viêm màng não mủ Hib, có 100 trẻ để lại di chứng thần kinh nghiêm trọng 40 trường hợp chết [7] Một điều tra cộng đồng trẻ em cho thấy 39% trẻ người mang vi khuẩn 68% chủng Hib phân lập được kháng với kháng sinh [1], [53] Việc điều trị bệnh Hib gây chủ yếu kháng sinh nhiên việc kháng với tất loại kháng sinh vi khuẩn Hib tăng lên rõ rệt năm gần đặc biệt kháng sinh thường được sử dụng điều trị nhiễm khuẩn hơ hấp ampixillin, amocyxillin Ngồi với trường hợp viêm màng não mủ Hib được điều trị kháng sinh kịp thời để lại di chứng tàn tật vĩnh viễn Hiện để tránh nhiễm trùng vi khuẩn Hib biện pháp hiệu tốt tiêm phòng vắc xin cho trẻ em Hiện Việt Nam chưa có sở sản xuất được vắc xin phòng bệnh Hib, vắc xin chương trình tiêm chủng vắc xin ngoại nhập có giá thành đắt nên khó tiêm đại trà cộng đồng Đề tài “Nghiên cứu xây dựng quy trình cơng nghệ sản xuất vắc xin Haemophilus Influenza type b (Hib) cộng hợp quy mơ phịng thí nghiệm” đề tài KHCN cấp nhà nước mang mã số: KC.10.19/06-10, GS TS Nguyễn Thu Vân, Công ty TNHH MTV Vắc xin Sinh phẩm số 1, BYT làm Chủ nhiệm đề tài Kết đề tài được Bộ Khoa học Công nghệ nghiệm thu theo định số 1427/QĐBKHCN ngày 20/05/11 giấy chứng nhận Cục thông tin khoa học Quốc gia số 8504/GCN-TTKHCN ngày 14/04/2011 Kết cho thấy vắc xin an tồn có đáp ứng miễn dịch tốt động vật thí nghiệm Để vắc xin tiến tới được sử dụng người theo quy định Bộ y tế, vắc xin cần được thử nghiệm lâm sàng người qua giai đoạn, giai đoạn đánh giá tính an tồn vắc xin Cơng ty TNHH MTV Vắc xin Sinh phẩm số 1- BYT (VABIOTECH), tiến hành xin thử nghiệm giai đoạn với mục tiêu: Đánh giá tính an tồn vắc xin Hib cộng hợp ALHIBVAX người lớn khỏe mạnh tình nguyện tuổi từ 18- 45, Việt Nam CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm vi khuẩn khả gây bệnh Haemophilus influenzae (Hi) cầu khuẩn gram âm thuộc họ Pasteurellaceae tồn dạng có vỏ khơng có vỏ Các chủng có vỏ được tiếp tục phân loại dựa vào thành phần hóa học polysaccharide tạo nên vỏ vi khuẩn có týp huyết khác từ a-f được xác định Hib có mặt niêm mạc hầu họng người từ lan truyền gây bệnh lý chỗ hệ thống viêm màng não, viêm phổi, viêm hầu, viêm mô tế bào nhãn cầu, viêm khớp nhiễm trùng, nhiễm khuẩn huyết, viêm xương tủy, viêm màng tim, viêm xoang viêm tai Hi týp huyết b (Hib) gây gần 95% bệnh nhiễm trùng Hi gây (nhiễm trùng được xác định phân lập Hi từ vị trí được coi vơ khuẩn máu dịch não tủy) Khoảng 5% trẻ tử vong mắc viêm màng não mủ Hib cho dù được điều trị kịp thời 20 - 40% phải gánh chịu di chứng vĩnh viễn Các hậu viêm màng não mủ Hib mù, điếc giảm khả học tập [34] 1.1.1 Kháng nguyên bề mặt vi khuẩn Hib Bề mặt vi khuẩn Hib vách tế bào vỏ polysaccharide Theo nghiên cứu in vitro, vỏ polysaccharide thành phần kháng lại chế phòng bệnh quan trọng vật chủ thực bào diệt vi khuẩn phản ứng đáp ứng miễn dịch Vỏ Hib được cấu tạo chuỗi polymer ribosyl ribitol - phosphate lặp lại từ hình thành nên polyribosyl - ribitol - phosphate (PRP) Các thành phần vỏ týp huyết Hi khác chứa nhiều đường hexose đường pentose gây nhiễm trùng cho dù chưa rõ lý thực sự khác biệt khả gây bệnh [46] Vi khuẩn có vỏ xâm nhập qua biểu mơ vùng hầu họng vào thẳng mao mạch từ biểu đặc tính nhiễm trùng Hib Vỏ kháng thực bào ngừa tác động hệ thống bổ thể cách ức chế làm chậm protein bổ thể bề mặt tế bào (đặc biệt C3b) vi khuẩn gây nhiễm trùng máu dịch não tủy mà khơng kích thích thực bào đáp ứng viêm gây ly giải vi khuẩn qua trung gian bổ thể Vì lý này, kháng thể kháng vỏ có khả liên kết với vỏ kích thích q trình thực bào (qua tương tác Fc với tế bào khác) lẫn trình ly giải vi khuẩn (bằng cách cho bổ thể liên kết) từ bảo vệ thể chống lại vi khuẩn có vỏ [52] Kháng thể anti PRP được sản sinh phơi nhiễm với Hib có khả bảo vệ phòng bệnh Hib [10] 1.1.2 Miễn dịch đáp ứng miễn dịch với vi khuẩn Hib Các nghiên cứu dịch tễ học thể bệnh nhiễm trùng Hib kết hợp với kết thực nghiệm động vật thiết lập được đặc điểm miễn dịch Hib Tính cảm nhiễm thể bệnh nhiễm trùng phụ thuộc vào lứa tuổi cho thấy có liên quan đến việc tồn hay yếu tố tiêu diệt vi khuẩn máu Kháng thể kháng vỏ vi khuẩn Hib được xác định dấu hiệu điểm cho thấy tác động bảo vệ đặc hiệu týp bệnh lý gây chết Hib gây mơ hình thỏ thực nghiệm Các nghiên cứu người tác động diệt khuẩn máu xác định liên quan tác động diệt khuẩn hiệu giá kháng thể kháng vỏ Đồng thời, có mặt IgG anti - PRP máu liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc viêm màng não Hib [6] Tỷ lệ mắc Hib tương đối thấp hai tháng đầu đời kháng thể IgG đặc hiệu với PRP được truyền từ mẹ sang qua thai Ngay sau lượng kháng thể từ mẹ truyền sang giảm xuống, tỷ lệ mắc bệnh tăng lên (đỉnh bệnh xảy thời điểm khác cộng đồng dân cư khác nhau), vào thời điểm từ tuổi trở kể người lớn tỷ lệ mắc lại giảm xuống thấp [61] Giống với polysaccharide từ vi khuẩn khác, PRP được xếp vào dạng kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức kích thích trực tiếp tế bào B mà khơng cần có hỗ trợ tế bào T kháng nguyên loại gây miễn dịch yếu trẻ em Do vậy, nguyên nhân làm trẻ nhỏ dễ mắc thể bệnh xâm nhiễm Hib gây trẻ khơng có khả tạo được miễn dịch mạnh với kháng nguyên polysaccharide đơn trước 18 tháng tuổi Hib vi khuẩn có độc lực mạnh nhóm Haemophilus 95% trẻ bị nhiễm Haemophilus máu màng não mủ týp huyết b Vi khuẩn Hib có mặt đường hơ hấp người phần người mang phát triển thành bệnh lý lâm sàng Thời gian từ nhiễm vi khuẩn đến lúc xuất 10 triệu chứng vào khoảng đến 10 ngày Triệu chứng viêm màng não mủ Hib đau đầu, sốt, nôn, cứng gáy, nhạy cảm với ánh sáng, ngủ gà, lơ mơ hôn mê, chọc dịch não tủy màu đục, số lượng bạch cầu đa nhân trung tính tăng, protein tồn phần dịch não tủy tăng, cấy máu xác định vi khuẩn Hib Nếu nhiễm Hib xảy trẻ 24 tháng tuổi khỏe mạnh chưa được tiêm phịng đáp ứng miễn dịch thường tăng lên mạnh Cả đáp ứng qua trung gian tế bào lẫn đáp ứng miễn dịch dịch thể đóng vai trị quan trọng ngừa nhiễm Hib cá thể Kháng thể IgG, IgM IgA Hib xuất sau nhiễm sau tiêm phòng vắcxin Tuy nhiên, phần lớn nghiên cứu thường tập trung vào IgG huyết nghiên cứu đề cập đến vai trò kháng thể màng nhày Đồng thời phần lớn nghiên cứu Hib đề cập đến đáp ứng với PRP đơn tương đối nghiên cứu đặc điểm tầm quan trọng đáp ứng với protein Hib [23] Các thực nghiệm tiêm IgG anti - PRP có hiệu giá cao mơ hình động vật người cho thấy nồng độ kháng thể 0,15 µg/ml cho khả bảo vệ ngắn hạn ngừa bệnh nhiễm trùng Hib [5] Thực nghiệm từ nghiên cứu thực địa vắcxin PRP cho thấy hiệu bảo vệ tốt có được trẻ có đáp ứng 1µg/ml sau tháng tiêm vắcxin Trong trình phát triển đánh giá vắcxin Hib cộng hợp ngưỡng 0,15 1µg/ml được sử dụng để xác định khả bảo vệ ngắn hạn lâu dài Tuy nhiên, không ngưỡng được cho ngưỡng khác biệt đáp ứng miễn dịch vắcxin cộng hợp vắcxin PRP đơn Trong thực tế, vắcxin Hib cộng hợp cho đáp ứng miễn dịch ký ức, cho hiệu bảo vệ kéo dài so với tiêm vắcxin có PRP, đặc biệt phơi nhiễm liên tiếp với Hib trì hiệu giá kháng thể lưu hành 1.2 Đặc điểm dịch tễ 1.2.1 Đặc điểm dịch tễ giới Trước có vắcxin nước phát triển, viêm màng não chiếm gần nửa trường hợp bệnh xâm nhiễm Hib Theo phân tích bệnh nhiễm trùng Hib Anh, viêm màng não mủ chiếm 56%, viêm hầu họng chiếm 13% viêm phổi chiếm 6% [61] Các số liệu từ số nước có hệ thống giám sát tốt cho thấy có khác biệt tỷ lệ mắc bệnh trẻ em Như thời kỳ trước có Phục lục 5: PHIẾU THEO DÕI BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG 30 NGÀY SAU MỖI LẦN TIÊM VẮC XIN HIB CỘNG HỢP |_A_|| _| _| Liều số: _ Hướng dẫn: Ghi “0” khơng có biến cố bất lợi; Nếu có ghi hoặc tùy theo mức độ nặng nhẹ biến cố bất lợi, 1=Mức độ nhẹ: Không ảnh hưởng nhiều đến hoạt động hàng ngày đối tượng (ăn, ngủ, học tập, làm việc, không cần khám bệnh điều trị; 2=Mức độ vừa: Ảnh hưởng phần đến hoạt động hàng ngày đối tượng Cần khám bệnh điều trị; 3=Mức độ nặng: Ảnh hưởng nghiêm trọng đến hoạt động hàng ngày đối tượng, bao gồm phản ứng sốc phản vệ, trụy mạch Biến cố bất lợi chỗ Biến cố bất lợi Ngứa Phù nề Quầng đỏ Sưng tấy Áp xe vô khuẩn Áp xe nhiễm khuẩn Khác (ghi rõ) Biến cố bất lợi toàn thân Họ tên: _ Mã số: Biến cố bất lợi xảy từ ngày đến ngày 15 sau tiêm vắc xin Đau / nhức đầu Chán ăn Buồn nôn Nôn Tiêu chảy >3 lần/ngày Phát ban Phù mặt Phù toàn thân Khác (ghi rõ) Khác (ghi rõ) Khác (ghi rõ) Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngà Ngày y1 y2 y3 y4 y5 y6 y7 y8 y9 y 10 y 11 y 12 y 13 y 14 15 Biến cố bất lợi xảy từ ngày 16 đến ngày 30 sau tiêm vắc xin Hướng dẫn: Ghi “0” khơng có biến cố bất lợi; Nếu có ghi hoặc tùy theo mức độ nặng nhẹ biến cố bất lợi, 1= Mức độ nhẹ: Khơng ảnh hưởng nhiều đến hoạt động hàng ngày đối tượng (ăn, ngủ, học tập, làm việc, không cần khám bệnh điều trị; 2=Mức độ vừa: Ảnh hưởng phần đến hoạt động hàng ngày đối tượng Cần khám bệnh điều trị; 3=Mức độ nặng: Ảnh hưởng nghiêm trọng đến hoạt động hàng ngày đối tượng, bao gồm phản ứng sốc phản vệ, trụy mạch Biến cố bất lợi chỗ Ngứa Phù nề Quầng đỏ Sưng tấy Áp xe vô khuẩn Áp xe nhiễm khuẩn Khác (ghi rõ) Biến cố bất lợi toàn thân Biến cố bất lợi Đau / nhức đầu Chán ăn Buồn nôn Nôn Tiêu chảy >3 lần/ngày Phát ban Phù mặt Phù toàn thân Khác (ghi rõ) Khác (ghi rõ) Khác (ghi rõ) Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngày Ngà 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 y 30 Những bất thường khác vòng 30 ngày sau tiêm vắc xin: Ghi cụ thể dấu hiệu khác sức khỏe đối tượng (ngoài dấu hiệu có trang trước phiếu này): Dấu hiệu gì, xuất (ngày, giờ), được chẩn đốn, xử trí, điều trị đâu kết Đồng thời, ghi cụ thể q trình dùng thuốc (nếu có) bảng Nếu xin đối tượng tài liệu điều trị, xử trí _ _ _ _ _ _ _ _ _ Bảng: Liệt kê thuốc đối tượng sử dụng để điều trị bất thường kể trên: Tên thuốc Liều Số Từ Đến dùng lần/ngày Ai định Lý dùng thuốc điều trị (Nếu có thể, xin đối tượng tài liệu điều trị đây) Ngày tháng năm 20…… Người theo dõi (Ký, ghi rõ họ, tên Điều trị đâu Kết điều trị Phụ lục PHIẾU LẤY MÁU VÀ TRẢ LỜI KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM HUYẾT HỌC, SINH HÓA: CÔNG THỨC MÁU, SGOT, SGPT VÀ URÊ HUYẾT I PHẦN ĐIỀN TẠI ĐIỂM LẤY MẪU Lần lấy mẫu:  Mẫu (Khi khám sàng lọc, trước tiêm vắc xin)  Mẫu (30 ngày sau tiêm VX liều 3) Có lấy được mẫu máu xét nghiệm khơng? Có:  Khơng:  Nếu có, nhãn máu số: _ Cán lấy mẫu: _ Ngày giờ lấy mẫu: _ giờ _ _ phút ngày _ tháng _ _ năm 20 _ II PHẦN ĐIỀN TẠI PHỊNG XÉT NGHIỆM Có nhận được mẫu bệnh phẩm khơng: Có:  Khơng:  Nếu khơng nhận được mẫu bệnh phẩm, cho biết lý do: Tình trạng mẫu bệnh phẩm: Tốt:  Hỏng:  Kết xét nghiệm: TT Xét nghiệm Đơn vị tính Kết xét nghiệm Hồng cầu Bạch cầu Tiểu cầu SGOT SGPT Urê Ghi chú: Các kết xét nghiệm HBsAg, anti-HCV HIV được trả lời theo mẫu đơn vị thực xét nghiệm Ngày tháng năm 20 Người làm xét nghiệm (Ký, ghi rõ họ, tên) Phụ lục BIÊN BẢN GIÁM SÁT LẤY MÁU, TÁCH HUYẾT THANH VÀ BẢO QUẢN HUYẾT THANH Thời điểm lấy máu: Trước tiêm vắc xin Sau tiêm vắc xin: Số lượng mẫu: Nơi thực lấy máu: Người thực lấy máu: Nơi thực chắt huyết thanh: Người thực tách huyết thanh: Chuẩn bị dụng cụ lấy máu: Bơm kim tiêm lấy máu Hãng sản xuất: …………………………… Hạn sử dụng: ……………………………… Tuýp chứa máu Số lượng: đủ không đủ Hãng sản xuất: …………………………… Hạn sử dụng: ……………………………… Nhãn dán lên tuýp máu: Tình trạng tuýp: tốt Số lượng nhãn/mẫu: đủ nhãn/đối tượng Ghi nhãn: không tốt không đủ - Mã số đối tượng: có khơng - Họ tên (tắt): có khơng - Ngày tháng lấy mẫu: có khơng Qui trình lấy máu: Đối tượng được khám tuyển chọn Đối chiếu họ tên đối tượng với mã số qui định: Lấy 3ml máu tĩnh mạch cho vào tuýp, sau có khơng Thể tích máu/mẫu: đủ lấy máu xong lộn ngược tuýp lần để Tổng số mẫu không đủ 3ml:………………… kích hoạt chất làm lắng Dán nhãn lên tuýp máu: Lộn ngược tuýp máu lần: có khơng Thơng tin nhãn có đầy đủ khơng: khơng đủ Ghi mã số đối tượng Có Họ tên (tắt) Tổng số nhãn không đầy đủ thông tin: ……… Ngày tháng lấy mẫu: Để máu lắng hoàn toàn nhiệt độ phịng 20oC -25oC khơng Thời gian: Từ……h… ph đến ….h… ph Chuyển mẫu máu nơi tách huyết Máu được bảo quản hộp đựng mẫu Thời gian: Từ……h… ph đến … h……ph Hộp bảo quản mẫu máu: Có khơng Qui trình ly tâm máu bảo quản mẫu máu Ly tâm tách huyết thanh: Tốc độ: 2500vòng/phút Thời gian ly tâm: Từ……h….ph đến….h… ph Thời gian: 15 phút Hút toàn huyết mẫu Thể tích huyết tuýp 1: đủ chia vào tp: Thể tích huyết 2:……… µl thiếu Tuýp 1: 500µl huyết Tuýp 2: lượng huyết lại Dán nhãn vào tuýp huyết Bảo quản mẫu huyết tủ Kiểm tra nhãn: đủ không đủ Thời gian: Từ……h… ph đến…….h…….ph -20oC lạnh Nơi bảo quản: ……………………………… Danh sách mẫu huyết phải được Nhiệt độ bảo quản: ………………………… Thông tin mẫu huyết được điền vào PHẦN điền đủ vào PHẦN Chuyển mẫu huyết từ nơi tách không? Có khơng Thời gian: Từ……h… ph đến…….h…….ph huyết Viện VSDTTƯ Tình trạng mẫu: Tan băng thùng lạch có bình tích lạnh -20oC Nơi bảo quản: ……………………………… Ngày / /20 Tổ trưởng tổ giám sát (ký tên) không tan Nhiệt độ bảo quản: ………………………… Ngày / /20 Người giám sát (ký tên) Phụ lục MẪU BÁO CÁO BIẾN CỐ BẤT LỢI NGHIÊM TRỌNG SAU TIÊM VẮC XIN HIB CỘNG HỢP DO VABIOTECH SẢN XUẤT Kính gửi: Bộ Y tế Chủ nhiệm đề tài thử nghiệm lâm sàng: “Đánh giá tính an tồn vắc xin Hib cộng hợp ALHIBVAX công ty VABIOTECH sản xuất người Việt Nam trưởng thành tình nguyện khỏe mạnh” xin báo cáo trường hợp biến cố bất lợi nghiêm trọng sau: - Họ tên người tình nguyện: - Tuổi: Giới: - Địa chi tiết (ghi rõ đến thơn, xóm): - Số điện thoại (nếu có): - Ngày tiêm vắc xin liều gần nhất: Ngày / / _ - Liều tiêm: Lô số: Hạn sử dụng: - Phát biến cố bất lợi nghiêm trọng vào hồi: .giờ phút, ngày _/ _/ Họ tên người phát (nghiên cứu viên, điều tra viên, người khác): Biến cố bất lợi được phát gồm (mô tả chi tiết triệu chứng ban đầu): Bệnh nhân được xử trí chỗ sau phát (ghi rõ xử trí được thực hiện, người xử trí, thời gian xử trí, kết ban đầu): Sau xử trí ban đầu, bệnh nhân được chuyển đến cấp cứu Bệnh viện: vào hồi: .giờ phút, ngày tháng năm thực Hiện tại: Bệnh nhân được điều trị bệnh viện: tình trạng (mơ tả tình trạng người tình nguyện thời điểm báo cáo theo bệnh án bệnh viện): Các kiến nghị với Bộ Y tế (ghi rõ kiến nghị với Bộ Y tế quan chức việc phối hợp khám chữa bệnh cho người tình nguyện xác định nguyên nhân, chi trả cho người tình nguyện): Xin trân trọng cám ơn ! Người làm báo cáo (Ký ghi rõ họ tên, chức danh) Phụ lục 10 PHIẾU DỪNG NGHIÊN CỨU, MẤT THEO DÕI (Phiếu dùng để điền cho đối tượng bỏ nghiên cứu chừng lý do) Mã số nghiên cứu:| _| _| _| _| Họ tên đối tượng (CHỮ IN HOA): Ngày sinh: _/ _/ _ Lý dừng nghiên cứu Tuổi (năm): Giới: Nam: 1- Đối tượng xin dừng tham gia 2- Chuyển nơi khác 3- Chết Nữ: Nếu đối tượng xin dừng tham gia, cho biết lý dừng tham gia: _ Nếu chuyển nơi khác: 6a Ngày chuyển đi: / / _ 6b Có biết địa nơi khơng? 1- Khơng 2- Có  Địa chỉ: 6b1 Tỉnh: 6b2 Huyện/thị xã: 6b3 Xã/phường: 6b4 Thôn/bản/khu: 6b5 Tổ/đội sx: Nếu chết, cho biết ngày chết: / _/ Nguyên nhân chết (chẩn đoán) : Thu thập tất thông tin diễn biến bệnh tật điều trị dẫn đến chết đối tượng điền vào phiếu điều tra biến cố bất lợi nghiêm trọng báo (trong vòng 24 kể từ tin đối tượng tử vong) cho bác sĩ Vũ Đình Thiểm, số điện thoại 091 330 4649 để được dẫn thêm Người điền phiếu: _ Ngày: / / _ Phụ lục 11: BẢN CUNG CẤP THƠNG TIN VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHIẾU TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU Phiên ICF-V1.1, ngày / /201 Mã đối tượng: Tài liệu thông báo đầy đủ đến đối tượng tham gia nghiên cứu, khơng có trang hay phần tài liệu bỏ qua Những nội dung tài liệu cần phải giải thích rõ miệng với đối tượng tham gia nghiên cứu Tên nghiên cứu: Đánh giá tính an toàn vắc xin Hib cộng hợp ALHIBVAX Công ty VABIOTECH sản xuất người Việt Nam trưởng thành tình nguyện khỏe mạnh Tên nhà tài trợ: VABIOTECH Bạn được mời tham gia dự án (nghiên cứu thử nghiệm) nhằm đánh giá tính an tồn loại vắc xin phòng bệnh vi khuẩn Haemophilus influenzae nhóm b (viết tắt Hib) gây trẻ em tuổi Loại vắc xin Công ty Trách nhiệm hữu hạn thành viên Vắc xin Sinh phẩm Số 1, Bộ Y tế sản xuất Loại vắc xin được đánh giá an tồn có khả gây đáp ứng miễn dịch ngăn ngừa mắc bệnh Hib phịng thí nghiệm động vật thí nghiệm Hiện nay, Bộ Y tế, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương Trung tâm Y tế Dự phịng tỉnh Hịa Bình triển khai đánh giá tính an tồn loại vắc xin người trưởng thành khỏe mạnh trước tiến hành thử nghiệm tính an tồn hiệu vắc xin trẻ nhỏ Mục đích cuối để chứng minh việc sử dụng vắc xin an tồn có hiệu việc phịng bệnh Hib trẻ tuổi Việc bạn hiểu nghiên cứu tiêu chuẩn áp dụng tất người tham gia vào dự án quan trọng Thông tin bệnh Hib vắc xin Hib cộng hợp: Haemophilus influenzae nhóm b loại vi khuẩn tồn đường hô hấp thường gây bệnh trẻ em (tuy gây bệnh người trưởng thành) Các bệnh vi khuẩn Hib gây trẻ em phổ biến bệnh viêm màng não mủ, viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, viêm tai giữa, Bệnh Hib thường khởi phát với triệu chứng nhiễm khuẩn đường hô hấp với biểu ban đầu như: Sốt 39 0C, chảy nước mũi, ho… chuyển sang biến chứng viêm màng não trẻ thường có biểu quấy khóc nhiều li bì, nơn, bỏ bú/kém ăn, cứng gáy, nhạy cảm với ánh sáng… trường hợp nặng dẫn đến mê, tử vong Kể được điều trị kháng sinh tỷ lệ tử vong số trẻ mắc viêm màng não mủ Hib từ 3% đến 20% Trong khoảng 20-40% trường hợp, bệnh viêm màng não vi khuẩn Hib để lại biến chứng nặng nề cho trẻ di chứng thần kinh vĩnh viễn, tổn thương não, điếc, khó khăn vận động, rối loạn tâm thần Ở Việt Nam, nghiên cứu giám sát cho thấy Hib nguyên gây bệnh phổ biến nguy hiểm trẻ nhỏ Bộ Y tế gần đặt nhiệm vụ phát triển sản xuất loại vắc xin Hib cộng hợp có tính an tồn gây được đáp ứng miễn dịch tốt để có nguồn cung cấp vắc xin Hib nước mang tính ổn định, lâu dài, với giá thành hợp lý cho chương trình Tiêm chủng Mở rộng Để đáp ứng nhu cầu đó, nhà khoa học Công ty Vắc xin Sinh phẩm số (Vabiotech) hồn thành nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin Hib cộng hợp Việt Nam Các kết kiểm tra phịng thí nghiệm động vật cho thấy vắc xin an tồn, có khả phòng bệnh theo tiêu chuẩn Tổ chức Y tế Thế giới Tuy nhiên, trước đưa sử dụng rộng rãi trẻ nhỏ, vắc xin cần được thử nghiệm để đánh giá tính an tồn khả sinh miễn dịch phòng bệnh vi khuẩn Hib gây ra, trước mắt nhóm người trưởng thành, khỏe mạnh tình nguyện tham gia Mục đích, thời gian quy trình tham gia nghiên cứu Mục đích nghiên cứu: Đánh giá tính an tồn vắc xin Hib cộng hợp Cơng ty VABIOTECH sản xuất người Việt Nam trưởng thành, tình nguyện, khỏe mạnh Lương Sơn, Hịa Bình Khoảng thời gian dự kiến: 100 ngày người tham gia Quy trình tham gia nghiên cứu: Sau được khám, xét nghiệm kiểm tra sức khỏe tuyển chọn vào nghiên cứu, bạn được tiêm vắc xin Hib lần, lần cách 30 ngày, với liều lượng 0,5ml, tiêm bắp phía mặt ngồi cánh tay Trước lần tiêm vắc xin bạn được bạn được khám sức khỏe để đảm bảo đủ điều kiện tham gia nghiên cứu Sau lần tiêm vắc xin bạn được theo dõi sức khỏe sát 30 phút sở y tế sau cán y tế theo dõi sức khỏe bạn nhà hàng ngày 30 ngày Bên cạnh đó, bạn được lấy mẫu máu lần để xét nghiệm (mỗi lần 5ml), lần thứ trước tiêm vắc xin liều lần thứ hai thời điểm 30 ngày sau tiêm liều (khoảng 90 ngày sau tiêm vắc xin liều đầu tiên) Tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu: Những người từ đủ 18 tuổi đến 45 tuổi, nam nữ, khỏe mạnh (nếu phụ nữ có khơng có dự định sinh vịng tháng tới, không thời kỳ cho bú cam kết áp dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy thời gian tham gia nghiên cứu) đồng ý tham gia nghiên cứu việc ký vào đơn tình nguyện tham gia nghiên cứu được chọn vào nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu: Nếu bạn muốn tham gia vào nghiên cứu có vấn đề sau khơng được chọn vào nghiên cứu: - Có tiền sử sốc phản vệ tiền sử dị ứng với vắc-xin hay thuốc dùng trước - Có tiền sử có triệu chứng lâm sàng bệnh trạng sau thời điểm khám sàng lọc: Viêm màng não, Lao phổi, Viêm gan B, Viêm gan C, ung thư, bệnh hệ thống miễn dịch rối loạn tạo máu, nhiễm HIV, có dấu hiệu, biểu tình trạng nghiện rượu, nghiện ma túy có bệnh trạng khác cần điều trị gây ảnh hưởng đáng kể đến chức thể, đời sống sinh hoạt khả tuân thủ quy trình nghiên cứu - Đang sử dụng thuốc ức chế miễn dịch thuốc làm thay đổi miễn dịch vòng tháng trước tiêm mũi (đặc biệt thuốc corticoid) - Sử dụng loại thuốc dược phẩm chưa được cấp phép sử dụng vắc xin nghiên cứu vòng tháng trước tham gia suốt thời gian tham gia nghiên cứu; - Phụ nữ có kết xét nghiệm thử thai dương tính (test nhanh) - Là phụ nữ độ tuổi sinh đẻ không sử dụng biện pháp tránh thai đáng tin cậy đặt vòng, uống thuốc tránh thai hàng ngày, dùng bao cao su, (các biện pháp tính ngày theo chu kỳ kinh nguyệt, xuất tinh âm đạo, để tránh thai không đáng tin cậy) Chúng tổ chức khám kiểm tra sức khỏe cho bạn định bạn có đủ tiêu chuẩn tham gia hay khơng Ai người đánh giá thông tin cá nhân sức khỏe để chọn bạn tham gia vào nghiên cứu? Các bác sĩ Bệnh viện Đa khoa huyện Lương Sơn cán nghiên cứu sau được tập huấn đánh giá thông tin cá nhân sức khỏe bạn để định việc bạn có đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên cứu hay không Số người tham gia vào nghiên cứu: Để có được kết nghiên cứu tin cậy, tuyển chọn tối đa 40 người đủ tiêu chuẩn tham gia vào nghiên cứu Những rủi ro bất lợi gặp phải trình tham gia nghiên cứu: Việc tiêm vắc xin gây đau, sưng nhẹ vết tiêm Những biểu nhẹ thống qua, thường vịng 1-3 ngày Các biểu khác sốt, đau đầu, mệt mỏi gặp mức độ nhẹ thoáng qua Rất gặp tượng sốc phản vệ sau tiêm vắc xin Hib, sốc phản vệ gồm triệu chứng chống, ngất khó thở Các phương tiện thuốc cần dùng để điều trị cho trường hợp có biến cố bất lợi gặp được chuẩn bị sẵn sàng nơi tiêm vắc xin Việc lấy máu xét nghiệm gây đau chỗ phút gây bầm tím vết lấy máu vài ba ngày mạch bị tổn thương nhẹ hồn tồn khơng ảnh hưởng đến sức khỏe bạn Các mẫu máu dư bạn sau thực xét nghiệm được lưu trữ sử dụng cho mục đích nghiên cứu khác mà không làm tiết lộ thông tin cá nhân anh/chị Lợi ích anh chị người khác: Việc anh/chị tham gia vào nghiên cứu giúp ích cho việc phát triển loại vắc xin phòng chống bệnh Hib gây cho trẻ nhỏ Việt Nam Những khoản chi trả cho anh/chị nghiên cứu: Mọi thăm khám lâm sàng, xét nghiệm tiến hành cho anh/chị miễn phí Vắcxin Hib miễn phí Anh/chị nhận được khoản kinh phí hỗ trợ chi phí lại thời gian tham gia, tính theo lần tiêm vắc xin (150.000VND/lần) lần lấy máu (150.000VNĐ/lần lấy máu) Chúng trả tiền bồi dưỡng sau anh chị hoàn thành lần lấy máu hay tiêm vắc xin Trong trường hợp có biến cố bất lợi nghiêm trọng được Hội đồng chuyên môn xác định có liên quan đến vắc xin, Cơng ty VABIOTECH chịu trách nhiệm chi trả kinh phí điều trị, khắc phục hậu theo quy định hành Phương pháp phịng bệnh thay thế: Hiện có số loại vắc xin phòng bệnh Hib nước sản xuất được nhập vào Việt Nam, để dùng cho trẻ tuổi Việc dùng vắc xin để phòng bệnh Hib gây người trưởng thành không cần thiết Nếu có nhu cầu sử dụng vắc xin Hib cho con, em (dưới tuổi) bạn hỏi Trung tâm Y tế dự phòng tỉnh, Trung tâm Y tế huyện hay sở dịch vụ tiêm vắc xin khác để có thêm thơng tin 10 Lưu giữ mật hồ sơ nhận dạng anh/chị: Trong nghiên cứu này, thông tin cá nhân anh/chị thông tin liên quan tới nghiên cứu thơng tin anh/chị tình nguyện cung cấp cho cán tiến hành nghiên cứu được giữ bí mật, trừ luật pháp có qui định khác Các báo cáo, công bố kết nghiên cứu không chứa thông tin xác định cá nhân anh/chị Tất hồ sơ thông tin có đại diện Bộ Y tế, Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương, Công ty Vabiotech có quyền tham khảo Vấn đề bồi thường/ điều trị y tế có vấn đề sức khỏe xảy ra: 11 Công ty Vabiotech chi trả tồn chi phí cho việc xử trí, chữa trị biến cố bất lợi, cố ảnh hưởng tới sức khỏe người tham gia nghiên cứu được Hội đồng chuyên môn Bộ Y tế xác định hậu việc tiêm vắc xin thử nghiệm khuôn khổ nghiên cứu Nếu anh/chị có thắc mắc vấn đề bồi thường, điều trị y tế có vấn đề sức khỏe xảy ra, xin vui lòng liên hệ trực tiếp với Chủ nhiệm đề tài số điện thoại: Cơ quan: Di động: Người để liên hệ có câu hỏi: 12 Nếu anh/chị có thắc mắc khác nghiên cứu, xin vui lòng liên hệ trực tiếp với BS Trần Thị Ái Hương – Giám đốc Trung tâm Y tế dự phịng tỉnh Hịa Bình theo số điện thoại: Cơ quan: Di động: Sự tham gia anh/chị hoàn toàn tự nguyện Nếu anh/chị từ chối tham gia khơng có ảnh hưởng đến quyền lợi việc nhận dịch vụ chăm sóc sức khỏe mà anh/chị nhận nhận tương lai Nếu anh/chị đồng ý tham gia, anh/chị có quyền định không tham gia vào thời điểm trình nghiên cứu mà khơng phải bồi thường bị ảnh hưởng tới quyền lợi hợp pháp ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LỖ VĂN CA ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN CỦA VẮC XIN HIB CỘNG HỢP ALHIBVAX DO VIỆT NAM SẢN XUẤT TRÊN NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHỎE MẠNH Chuyên ngành:... xin Hib cộng hợp ALHIBVAX v ới v ắc xin thương mại Act _Hib Sanofi Pasteur sản xuất: 42 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Kết thử nghiệm đánh giá tính an tồn vắc xin Hib cộng h ợp ALHIBVAX công ty VABIOTECH sản. .. đoạn đánh giá tính an tồn vắc xin Cơng ty TNHH MTV Vắc xin Sinh phẩm số 1- BYT (VABIOTECH), tiến hành xin thử nghiệm giai đoạn với mục tiêu: Đánh giá tính an tồn vắc xin Hib cộng hợp ALHIBVAX người