Ung thư buồng trứng không biểu mô (UTBTKBM) chiếm tỉ lệ khoảng 10 % trong tất cả các loại ung thư buồng trứng. Hai nhóm UTBTKBM thường gặp nhất là bướu tế bào mầm (BTBM) và bướu đệm dây sinh dục (BĐDSD). Bài viết này sẽ đi sâu vào vai trò của ung bướu nội khoa trên nhóm bệnh nhân.
Trang 1NHI - PHỤ KHOA - NIỆU
VAI TRÒ CỦA UNG BƯỚU NỘI KHOA TRONG ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ BUỒNG TRỨNG KHÔNG BIỂU MÔ
VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP1, NGUYỄN HOÀNG QUÝ2
TÓM TẮT
Ung thư buồng trứng không biểu mô (UTBTKBM) chiếm tỉ lệ khoảng 10 % trong tất cả các loại ung thư buồng trứng Hai nhóm UTBTKBM thường gặp nhất là bướu tế bào mầm (BTBM) và bướu đệm dây sinh dục (BĐDSD) Bên cạnh đó còn có các nhóm ít gặp hơn như carcinôm tế bào nhỏ buồng trứng và sarcôm buồng trứng với mức độ ác tính cao, diễn tiến lâm sàng rầm rộ và tiên lượng rất xấu Trong khi BTBM có tiên lượng tốt với tỉ lệ chữa khỏi hoàn toàn xấp xỉ 90 -100% ở giai đoạn sớm, thì BĐDSD lại có tiên lượng xấu tỉ lệ tái phát lại khá cao Trong bài tổng quan y văn này, chúng tôi sẽ đi sâu vào vai trò của ung bướu nội khoa trên nhóm bệnh nhân này
ABSTRACT
Role of medical oncology in non-epithelial ovarian cancer treatment
Non-epithelial ovarian cancer (NEOC) accounts for approximately 10% in ovarian cancer Ovarian germ cell tumors (GCT) and ovarian sex-cord stromal tumors (SCST) are highly prevalent in NEOC Apart from those, small cell carcinomas of the ovary and ovarian sarcomas are rare and high malignancy grade, clinical aggressive and very poor prognostic While GCT has a good prognostic with 90%-100% of curative prevalent, SCST has a poor prognostic with high recurrence In this review, we aim at focusing on the role of medical oncology in NEOC
1BSCKII Khoa Nội 1-Bệnh viện Ung Bướu TP HCM
2 ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP HCM
GIỚI THIỆU
Dịch tễ - lâm sàng
Ung thư buồng trứng không biểu mô
(UTBTKBM) chiếm khoảng 10-15% trong các
trường hợp ung thư buồng trứng[1,2] Trong khi bướu
tế bào mầm (BTBM) ác tính thường gặp ở phụ nữ
trẻ chiếm khoảng 5%, thì bướu đệm dây sinh dục
(BĐDSD) thường gặp ở lứa tuổi trung niên và sau
mãn kinh chiếm khoảng 3-5% trong các loại giải
phẫu bệnh ung thư buồng trứng Các dạng khác
hiếm gặp hơn như cacrcinôm tế bào nhỏ và sarcôm
buồng trứng chiếm khoảng 1% Tỉ lệ phát hiện hàng
năm đối với BTBM là 3.7/1000 000 và 2.1/1000 000
phụ nữ đối với BMĐDSD[2]
Phần lớn bệnh nhân thường không có triệu
chứng đau, bướu lớn chậm nhưng diễn tiến trên lâm
sàng khi phát hiện bệnh thường rầm rộ Không giống
như BTBM thường xuất hiện ở cả 2 buồng trứng,
BĐDSD và bướu tế bào steroid thường xuất hiện chỉ
ở 1 bên Đặc biệt trong nhóm BĐDSD thì bướu tế
bào hạt thiếu niên, bướu tế bào Sertoli và bướu tế
bào Sertoli-Leydig thường xuất hiện trong độ tuổi từ
10 đến 19 tuổi và nữ trẻ Chính vì vậy việc phát hiện
chẩn đoán sớm, có ý nghĩa quan trọng trong chiến lược điều trị bảo tồn chức năng sinh sản của phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ[2]
BĐDSD và bướu tế bào steroid có khả năng tiết
ra một lượng lớn hóc môn nội tiết steroid Trong nhóm này, bướu tế bào hạt thường có đặc điểm tiết nhiều estrogen, ngược lại bướu tế bào Steroli-Leydid sẽ thường tiết nhiều androgens có thể biểu hiệu trên lâm sàng với các triệu chứng liên quan đến
hệ nội tiết Bên cạnh đó, nhóm carcinôm tế bào nhỏ buồng trứng thường liên quan đến tình trạng đến biểu hiện lâm sàng của tình trạng tăng canci máu[2]
Chẩn đoán
Bên cạnh việc khám lâm sàng, thì các công cụ chẩn đoán hình ảnh học như siêu âm, CT-scan sẽ là công cụ hữu ích cho hỗ trợ chẩn đoán Trên bệnh nhân nữ trẻ, xét nghiệm các dấu ấn sinh học bướu như beta-hCG, AFP và LDH cũng luôn được đặt ra Inhibin B được tiết ra từ các bướu tế bào hạt cũng là một dấu ấn đặc hiệu hỗ trợ chẩn đoán CA 125 cần được khảo sát trước mổ Tuy nhiên, các dấu ấn này chỉ có giá trị gợi ý chẩn đoán, việc chẩn đoán xác định cần dựa vào giải phẫu mô bệnh học, hay hóa
Trang 2NHI - PHỤ KHOA - NIỆU
mô miễn dịch kèm theo trong những trường hợp khó
khăn trong chẩn đoán xác định nguồn gốc của tế
bào bướu[3]
Mô bệnh học – sinh học phân tử UTBTKBM
Bướu buồng trứng không biểu mô thường có
nguồn gốc từ các tế bào chuyên biệt khác nhau của
buồng trứng như tế bào mầm, tế bào hạt, tế bào vỏ,
các nguyên bào sợi đệm và tế bào steroid, một số
loại khác ít gặp hơn là các tế bào trung mô
Phân lớp theo WHO 2014 cho thấy sự đa dạng về
mặt hình thái giải phẫu bệnh của nhóm UTBTKBM
Việc chẩn đoán chính xác giải phẫu bệnh học có giá
trị tiên lượng và góp phần hướng dẫn điều trị vì một
số UTBTKBM có tiên lượng rất tốt, nhạy với hóa trị,
và có thể bảo tồn được chức năng sinh sản cho
bệnh nhân
Tuy nhiên, có những đặc điểm mô bệnh học
không điển hình để chẩn đoán, việc sử dụng hóa mô
miễn dịch hay lai tại chỗ có huỳnh quang sẽ hỗ trợ
chẩn đoán xác định Sall4, OCT 3/4 và SOX2 là
những phân tử giúp xác định nguồn gốc của các
bướu nghịch mầm, bướu túi noãn hoàng và
carcinôm phôi trong nhóm bướu tế bào mầm Inhibin
alpha, calretinin và FOXL2 sẽ giúp chẩn đoán trong
các bướu tế bào hạt[2]
Tiên lượng
Ngoài việc tiên lượng bệnh theo phân độ TNM
và FIGO[4], các yếu tố tiên lượng khác trên lâm sàng
cũng giúp gợi ý trong chiến lược điều trị và theo dõi
lâu dài cho bệnh nhân Tuổi lúc chẩn đoán là một
yếu tố tiên lượng Đối với bướu tế bào mầm, nếu
chẩn đoán ở độ tuổi chưa dậy thì hay sau 45 tuổi thì
tiên lượng kém hơn nhóm tuổi khác Đối với
BMĐDSD, tuổi trên 50 thường có tiên lượng bệnh
kém Đối với carcinôm tế bào nhỏ, tuổi trên 30, canci
bình thường trước phẫu thuật, bướu dưới 10cm,
không có sự hiện diện của tế bào lớn thì tiên lượng
sẽ thuận lợi hơn so với nhóm không có những đặc
điểm kể trên[2,5]
Chính vì sự đa dạng về hình thái giải phẫu
bệnh, cũng như tiên lượng bệnh khác nhau tùy
thuộc vào các yếu tố trên lâm sàng cận lâm sàng
trước mổ, tình trạng bướu trong quá trình phẫu
thuật, nên việc điều trị hỗ trợ sau mổ bằng ung bướu
nội khoa giữ một vai trò ý nghĩa trong việc điều trị
khỏi, bảo tồn chức năng sinh sản, hay kéo dài thời
gian sống còn không bệnh tiến triển và sống còn
toàn bộ đối với UTBTKBM Trong phần kế tiếp của
tổng quan, chúng tôi sẽ trình bày về vai trò của ung
bướu nội khoa trong điều trị hỗ trợ hay trong điều trị
bệnh tái phát, tiến triển sau phẫu thuật, hoặc đã tiến
xa ngay lúc đầu chẩn đoán
UNG BƯỚU NỘI KHOA TRONG UTBTKBM
Bên cạnh tầm quan trọng của phẫu thuật ung bướu phụ khoa, vai trò của hình ảnh học và giải phẫu bệnh học trong chẩn đoán xác định, thì vai trò của ung bướu nội khoa cũng có ý nghĩa trong việc điều trị UTBTKBM ở cả giai đoạn sớm trong điều trị
hỗ trợ, lẫn cả giai đoạn tiến xa di căn trong điều trị triệu chứng hay cứu vớt Chiến lược điều trị phối hợp đa chuyên khoa nhằm mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân, đặc biệt đối với phụ nữ trẻ đang còn trong độ tuổi sinh sản, điều trị bảo tồn cơ quan sinh sản luôn được đặt ra trong những tình huống lâm sàng cụ thể trên cơ sở cân nhắc những lợi ích cũng như biến cố có thể xảy ra trong quá trình điều trị Chúng tôi sẽ tổng hợp vai trò của ung bướu nội khoa trong giai đoạn sớm và giai đoạn muộn của nhóm bệnh lý này
Giai đoạn sớm
Bướu tế bào mầm
Khoảng từ 60 – 70% bướu tế bào mầm được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, tiên lượng tốt, sống còn không bệnh chiếm tới 90% Hóa trị hỗ trợ từ giai đoạn IB/C, tuy nhiên ngoại trừ bướu nghịch mầm giai đoạn IA không hóa trị, thì bướu quái không trưởng thành giai đoạn IA kèm theo Grade 3 có chỉ định hóa trị, các bướu tế bào mầm khác ở giai đoạn
IA như bướu túi noãn hoàng hiện vẫn còn nhiều quan điểm trái chiều trong việc ủng hộ hóa trị hay hạn chế hóa trị Cá thể hóa từng trường hợp lâm sàng cụ thể nhằm mang lại hiệu quả lợi ích lâu dài cho bệnh nhân cần được đặt ra trong những trường hợp này (ESMO và Bussio)
Hóa trị với phác đồ sử dụng kết hợp Bleomycin/ Etoposide/ Cisplatin (BEP) là lựa chọn được ưu tiên đặc biệt với nhóm bệnh nhân dưới 40 tuổi Tuy nhiên, đối vối bệnh nhân trên 40 tuổi, có vấn đề về bệnh lý hô hấp mãn tính, việc lựa chọn phác đồ có Bleomycine sẽ làm nặng thêm tình trạng tổn thương của phổi do độc tính gây xơ hóa phổi Bleomycine Phác đồ được lựa chọn trong trường hợp này chỉ có
EP mà không có Bleomycine[2,3]
Bướu đệm dây sinh dục (BĐDSD)
Có khoảng từ 60%–95% BĐDSD được chẩn đoán ở giai đoạn sớm Ngoại trừ bướu tế bào hạt giai đoạn IA có tiên lượng rất tốt va không cần điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật, thì các bướu đệm dây sinh dục khác vẫn còn nhiều ý kiến chưa cùng quan điểm
về việc nên hay không hóa trị hỗ trợ Tuy nhiên, tính đến thời điểm hiện tại, việc hóa trị hỗ trợ vẫn được
ưu tiên lựa chọn hơn Phác đồ hóa trị có platin vẫn
là lựa chọn nền tảng trong các phác đồ Bên cạnh phác đồ BEP, hóa trị thay thế bằng Paclitaxel kết hợp Carboplatin hay Etoposide kết hợp Cisplatin,
Trang 3NHI - PHỤ KHOA - NIỆU
Cyclophosphamide/ Doxorubicin/ Cisplatin (CAP),
hoặc chỉ là đơn chất platin Bleomycin không được
khuyến cáo cho bệnh nhân trên 40 tuổi trong chọn
lựa điều trị bướu đệm dây sinh dục[1,2]
Carcinôm tế bào nhỏ buồng trứng nhóm có tăng
canci máu
Hiện tại chưa có thống nhất điều trị đối với
carcinôm tế bào nhỏ kèm tăng canci máu Phối hợp
trị liệu đa mô thức với phẫu thuật, hóa trị, đồng thời
có thể xạ trị Nghiên cứu 47 trường hợp lâm sàng tế
bào nhỏ buồng trứng, nhóm bệnh nhân có hóa xạ trị
có tiên lượng tốt hơn so với các nhóm điều trị khác
không có xạ Mặc dù carcinôm tế bào nhỏ buồng
trứng nhạy với hóa trị nhưng lại có mức độ tái phát
rất cao Lựa chọn phác đồ chủ yếu dựa vào những
phác đồ trong ung thư phổi tế bào nhỏ Phác đồ kết
hợp Cisplatin và Etoposide được xem như lựa chọn
hợp lý nhất Đặc biệt, trong thời gian gần đây, sử
dụng hóa trị liều cao cho nhóm bệnh nhân đáp ứng
hoàn toàn, kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân cho
thấy cũng mang lại sống còn tốt hơn[2,6]
Giai đoạn tiến xa lúc chẩn đoán, hoặc tiến triển
tái phát trong và sau điều trị
Bướu tế bào mầm
Bên cạnh vai trò của phẫu thuật giảm tổng khối
bướu, hóa trị bằng BEP x 4 chu kỳ Ngoài ra các
phác đồ hóa trị khác thay thế như EP nếu bệnh nhân
trên 40 tuổi Ở nhóm bệnh nhân đề kháng với platin
(tiến triển bệnh trên 4-6 tuần sau khi dứt hóa trị),
phác đồ có chứa Vincristin/ Actinomycin D/
Cyclophosphomide hay Paclitaxel/ Gemcitabine,
hoặc Gemcitabine/ Oxaliplatin cũng được khuyến
cáo lựa chọn Hóa trị liều cao kết hợp với ghép
tế bào gốc tự thân cũng được nghiên cứu trên
bướu tế bào mầm tái phát cho thấy có hiện quả trên
sống còn toàn bộ trong nghiên cứu của Reddy và
cộng sự[7]
Các liệu pháp nhắm trúng đích khác như sử
dụng ức chế tyrosin kinase, ức chế tăng sinh mạch
máu hay gần đây nhất là liệu pháp ức chế điểm kiểm
soát miễn dịch đang được nghiên cứu với hứa hẹn
trong tương lai sẽ mở ra nhiều cơ hội mới cho nhóm
bệnh nhân này
Bướu đệm dây sinh dục
Hóa trị với phác đồ BEP x 3 chu kỳ hay
Carboplatin/ Paclitaxel x 6 chu kỳ được khuyến cáo
cho nhóm bệnh nhân bướu đệm dây sinh dục tái
phát Nhóm bệnh nhân bướu tế bào steroid, tái phát
sau phẫu thuật, ngoài sử dụng BEP, thì phác đồ có
nhóm taxan kết hợp với platin cũng được khuyến
cáo sử dụng
Đối với bệnh nhân bướu tế bào hạt thường có tăng biểu hiện các thụ thể hormone steroide, việc sử dụng đồng vận GnRH, tamoxiphen, progestin và ức chế aromatase cũng được nghiên cứu và cho thấy
có hiệu quả Trong nghiên cứu của Van Meurs, sử dụng liệu pháp hóc môn cho thấy có đáp ứng toàn phần là 25.8% và đáp ứng một phần là 45.2% Nghiên cứu pha II PARAGON đang tiếp tục về vai trò của ức chế aromatase trên nhóm bệnh nhân bướu tế bào hạt tái phát[8]
Bên cạnh hóa trị và liệu pháp nội tiết, sử dụng
ức chế tăng sinh mạch cũng đang được nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân này, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha II ALIENORENGOT-ov7/ GINECO đang được tiến hành nhằm đánh giá lợi ích lâm sàng khi thêm Bevacizumab vào trong phác đồ điều trị hàng tuần với Paclitaxel, theo sau là điều trị duy trì bằng Bevacizumab[9]
Carci nôm tế bào nhỏ buồng trứng kèm tăng canci máu
Tái phát sau điều trị carcinôm tế bào nhỏ đặt ra nhiều thách thức cho các nhà lâm sàng vì tiên lượng thường rất xấu và ảm đạm Hóa trị triệu chứng bằng phác đồ kết hợp yclophosphamide/ Doxorubicin/ Vincristin Có những báo cáo ca lâm sàng về sử dụng phác đồ trong ung thư phổi tế bào nhỏ cho ung thư buồng trứng tế bào nhỏ như EP hay Topotecan trong những trường hợp cứu vớt Tính đến hiện tại, chưa có liệu pháp nhắm trúng đích nào được thử nghiệm trên nhóm này[2]
KẾT LUẬN
Ung thư buồng trứng không biểu mô tuy không thường gặp nhiều trên lâm sàng như ung thư buồng trứng biểu mô nhưng việc chẩn đoán sớm, điều trị phối hợp liên chuyên khoa, đa mô thức sẽ mang lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân Nếu nhóm bướu tế bào mầm có tiên lượng tốt ở giai đoạn sớm với sống còn toàn bộ gần xấp xỉ 90% - 100% thì bướu dây sinh dục có tiên lượng xấu hơn Vai trò của phẫu thuật bảo tồn chức năng sinh sản và hóa trị hỗ trợ trong những giai đoạn sớm mang lại lợi ích cho bệnh nhân, đặc biệt là nhóm phụ nữ trẻ trong độ tuổi sinh sản Vai trò của xạ trị trong carcinôm tế bào nhỏ buồng trứng cho thấy mang lại lợi ích trên bệnh nhân Trong giai đoạn tái phát di căn, hóa trị triệu chứng và cứu vớt cũng như phẫu thuật giảm tổng khối bướu cho thấy mang lại sống còn cho bệnh nhân, đặc biệt với sự phát triển của sinh học phân tử cùng với các đích nhắm phân tử đang được nghiên cứu hứa hẹn sẽ mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân Các nghiên cứu tại Việt Nam trong thời gian sắp tới sẽ giúp cho có một cái nhìn tổng quan về nhóm bệnh lý ít gặp này
Trang 4NHI - PHỤ KHOA - NIỆU
Điều trị ung thư nói chung, và đặc biệt là ung
thư bưồng trứng nói riêng và các phân nhóm ung
thư buồng trứng hiếm đã và đang cho thấy vai trò
của phối hợp đa chuyên khoa của trị liệu đa mô thức
kết hợp Bên cạnh phẫu thuật ung bướu phụ khoa,
nội khoa ung thư, hình ảnh học giải phẫu bệnh, thì
vai trò của sản khoa trong chiến lược bảo tồn chức
năng sinh sản (phẫu thuật, bảo quản phôi) cũng có ý
nghĩa hết sức quan trọng Cá thể hóa điều trị dựa
vào từng tình huống, hoàn cảnh kinh tế xã hội cụ thể
của từng bệnh nhân nhằm tối ưu hóa điều trị cho
bệnh nhân trong kỷ nguyên của chẩn đoán và điều
trị y khoa chính xác
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 S Boussios, M Moschetta, G Zarkavelis, A
Papadaki, A Kefas, and K Tatsi, “Ovarian
sex-cord stromal tumours and small cell tumours:
Pathological, genetic and management aspects,”
Crit Rev Oncol Hematol, vol 120, pp 43–51,
Dec 2017
2 I Ray-Coquard et al., “Non-epithelial ovarian
cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for
diagnosis, treatment and follow-up,” Ann Oncol
Off J Eur Soc Med Oncol., Apr 2018
3 S Boussios, G Zarkavelis, E Seraj, I Zerdes,
K Tatsi, and G Pentheroudakis, “Non-epithelial
Ovarian Cancer: Elucidating Uncommon
Gynaecological Malignancies,” Anticancer Res.,
vol 36, no 10, pp 5031–5042, 2016
4 J Prat and FIGO Committee on Gynecologic
Oncology, “FIGO’s staging classification for
cancer of the ovary, fallopian tube, and
peritoneum: abridged republication,” J Gynecol Oncol., vol 26, no 2, pp 87–89, Apr 2015
5 N S Reed et al., “Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for ovarian small cell cancers,” Int J Gynecol Cancer Off
J Int Gynecol Cancer Soc., vol 24, no 9 Suppl
3, pp S30-34, Nov 2014
6 D Callegaro-Filho et al., “Small cell carcinoma of the ovary-hypercalcemic type (SCCOHT): A review of 47 cases,” Gynecol Oncol., vol 140,
no 1, pp 53–57, Jan 2016
7 N Reddy Ammakkanavar, D Matei, R Abonour, and L H Einhorn, “High-dose chemotherapy for recurrent ovarian germ cell tumors,” J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, vol 33, no
2, pp 226–227, Jan 2015
8 H S van Meurs, L R C W van Lonkhuijzen, J Limpens, J van der Velden, and M R Buist,
“Hormone therapy in ovarian granulosa cell tumors: a systematic review,” Gynecol Oncol., vol 134, no 1, pp 196–205, Jul 2014
9 “Efficacy and Safety of Bevacizumab (Avastin®) Combined to Weekly Paclitaxel Followed by Bevacizumab (Avastin®) Alone in Patients With Relapsed Ovarian Sex-cord Stromal Tumours (ALIENOR) - Full Text View - ClinicalTrials.gov.”
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01770301 [Accessed: 29-Sep-2018]