Cập nhật chẩn đoán và vai trò của ung bướu nội khoa trong điều trị bướu biểu mô tuyến ức: Thực tế và triển vọng

Xử lý bướu tuyến ức thường kết hợp chẩn đoán và điều trị liên chuyên khoa với trị liệu đa mô thức. Phẫu thuật giữ vai trò nền tảng trong các liệu pháp đối với những trường hợp bướu đánh giá cắt được. Hóa trị tân hỗ trợ trước phẫu thuật hoặc trong những trường hợp đánh giá không thể cắt được ngay từ đầu.

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 CẬP NHẬT CHẨN ĐỐN VÀ VAI TRỊ CỦA UNG BƯỚU NỘI KHOA TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚU BIỂU MÔ TUYẾN ỨC: THỰC TẾ VÀ TRIỂN VỌNG Võ Thị Ngọc Điệp*, Nguyễn Hoàng Quý** GIỚI THIỆU Bướu tuyến ức loại bướu tăng sinh ác tính gặp với khoảng 0,13/100.000 dân Tuổi ghi nhận từ 40 - 50 tuổi Dân số có nguồn gốc Châu Á, Thái Bình Dương có tỉ lệ bướu tuyến ức cao dân số Châu Mỹ Bướu tuyến ức chiếm khoảng 20% số bướu trung thất 50% bướu trung thất trước(1) Đặc điểm giải phẫu bệnh không đồng biểu lâm sàng thay đổi từ không triệu chứng (đối với trường hợp không xâm lấn) đến trường hợp thâm nhiễm mức độ nhiều di Yếu tố tiên lượng theo phân chia giai đoạn Masaoka-Koga, theo phân chia mô bệnh học tổ chức y tế giới (WHO), tình trạng diện cắt (R0: diện cắt âm tính, R1: diện cắt dương tính), đường kính tổn thương tình trạng xâm lấn mạch máu, xâm lấn quan lân cận(3,5) Xử lý bướu tuyến ức thường kết hợp chẩn đoán điều trị liên chuyên khoa với trị liệu đa mô thức Phẫu thuật giữ vai trò tảng liệu pháp trường hợp bướu đánh giá cắt Hóa trị tân hỗ trợ trước phẫu thuật trường hợp đánh giá cắt từ đầu Xạ trị định trường hợp điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật Tiếp cận điều trị đa mơ thức phẫu thuật, hóa trị, xạ trị mang lại lợi ích điều trị cho bệnh nhân giai đoạn sớm hay trường hợp bướu xâm lấn hay di xa SINH BỆNH HỌC Tuyến ức có nguồn gốc từ tế bào biểu mơ tuyến ức, vị trí biết đến trình trưởng thành tế bào miễn dịch lympho bào T (Thymus), tế bào quan * Bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Ths BS Nguyễn Hoàng Quý 30 trọng trình hình thành miễn dịch đáp ứng thể Bướu tân sinh tuyến ức, bướu tuyến ức carcinơm tuyến ức, vị trí phát sinh chủ yếu trung thất trước Bướu tuyến ức thường có hình ảnh mơ học đặc trưng kèm với thâm nhiễm tế bào lympho T tế bào T di chuyển ngoại vi theo lưu thơng hệ tuần hồn, tế bào T bất thường thâm nhiễm vào quan ngoại biên (thần kinh, da, xương khớp, collagen, máu ngoại vi,…), gây nên tình trạng rối loạn miễn dịch quan này, biểu triệu chứng khác lâm sàng bệnh lý liên quan đến bệnh tự miễn Gen MEN1 (multiple endocrine neoplasia gene) xem yếu tố nguy bệnh lý bướu tuyến ức Gen MEN1 dùng để đánh giá yếu tố nguy di truyền ung thư gia đình có bệnh nhân bị bướu tuyến ức(3) CHẨN ĐỐN Lâm sàng Bệnh nhân bướu tuyến ức đến khám nhiều bệnh cảnh khác Bệnh nhân đến khám rối loạn miễn dịch kèm, điển hình tình trạng nhược Gravis, đau ngực kín đáo, hay tình trạng bướu trung thất lớn chèn ép gây khó thở Chẩn đốn bướu biểu mô tuyến ức cần phân biệt với bướu vùng trung thất trước khác Các rối loạn tự miễn kèm với bướu tuyến ức bao gồm(3) Thần kinh cơ: bệnh thần kinh ngoại biên, rối loạn trương lực cơ,… Rối loạn huyết học: thiếu máu tán huyết, đa u tủy,… Rối loạn collagen rối loạn tự miễn: ** Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh ĐT: 0903194492 Email: nguyenhoangquy2009@gmail.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp, hội chứng Sjogren, viêm phổi mô kẽ, xơ cứng bì Rối loạn suy giảm miễn dịch: giảm gamma globulin (Hội chứng Good, hội chứng suy giảm tế bào T) Rối loạn nội tiết: hội chứng Cushing, viêm giáp Rối loạn da liễu: pemphigus, rụng tóc, viêm niêm mạc mạn tính candida Tổng Quan Chẩn đốn phân biệt Bướu tuyến ức chiếm khoảng 20% bướu vùng trung thất Cần chẩn đoán phân biệt với bướu vùng trung thất khác lymphôm không Hodgkin, lymphôm Hodgkin hay bướu tế bào mầm trung thất Một số dấu ấn sinh học ung thư gợi ý hướng đến chẩn đoán phân biệt trường hợp LDH, AFP (alpha foeto protein), hay beta HCG Các rối loạn khác: viêm tim dạng tế bào khổng lồ, viêm loét đại tràng, viêm thận, phì đại xương khớp PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN Hình ảnh học Bướu tuyến ức thường có hình ảnh mơ học đặc trưng kèm với thâm nhiễm tế bào lympho T Theo phân độ tổ chức y tế giới Bướu tuyến ức chia thành nhóm A, AB, B1, B2, B3 loại bướu tuyến ức gặp khác, carcinôm tuyến ức (malpighien, bướu nội tiết thần kinh), bướu thần kinh nội tiết biệt hóa tốt (carcinoide) Sự phân chia dựa hình thái học tế bào bướu biểu mô, tương quan tỉ lệ lympho bào tuyến ức tập hợp cấu trúc tế bào tuyến ức bình thường CT-scan Có tiêm chất cản quang vùng ngực xem cơng cụ hình ảnh tiêu chuẩn để chẩn đốn với đặc điểm tăng đậm độ vùng trung thất màng phổi MRI có vai trò hỗ trợ trường hợp CT-scan nghi ngờ hay tổn thương dạng nang(3) FDG-PET scan Không khuyến cáo sử dụng chẩn đốn hình ảnh bướu biểu mơ tuyến ức, ngoại trừ trường hợp đặc biệt tổn thương mơ học độ ác tính cao, giai đoạn tiến triển nhanh(3) Hóa sinh-miễn dịch Các xét nghiệm đếm hồng cầu lưới, điện di protein huyết thanh, xét nghiêm thụ thể kháng acetylcholine, kháng thể kháng nhân định nghi ngờ có bệnh lý tự miễn kèm, định lượng TSH (viêm giáp)(3) Trước tình lâm sàng bướu vùng trung thất trước có kèm theo bệnh tự miễn kèm, cần nghĩ đến tổn thương bướu tuyến ức, ngoại trừ carcinôm tuyến ức thường khơng có đặc điểm tổn thương chỗ vùng trung thất (carcinôm tuyến ức thường xuất ngồi tuyến ức hay gọi carcinôm tuyến ức lạc chỗ) Phân độ theo tổ chức y tế giới (WHO 2004 - 2014) dựa vào mơ bệnh học Hóa mơ miễn dịch có vai trò giúp đỡ chẩn đoán bướu tuyến ức, đặc biệt trường hợp tuyến ức nằm lạc chỗ, chẩn đoán xác định hóa mơ miễn dịch anti-CD117 (Kit) anti-CD5 hỗ trợ để xác định nguồn gốc bướu tuyến ức Tỉ lệ chẩn đoán cao khoảng 80% tổn thượng dạng carcinôm vùng trung thất(3,7) Phân loại theo Masaoka-Koga yếu tố tiên lượng Theo hệ thống phân độ giai đoạn Masaoka-Koga năm 1994 nhóm quốc tế bướu ác tính tuyến ức (International Thymic Malignacy Interest Group, năm 2011), bướu tuyến ức chia thành giai đoạn(4,7) Phân độ xem yếu tố tiên lượng bướu tuyến ức chẩn đoán Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 31 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 Giai đoạn I: tổn thương vỏ bao, sống 10 năm 84% Giai đoạn II (IIA, IIB): M: di xa IIA hình ảnh vi thể xâm lấn vỏ bao IIB hình ảnh đại thể xâm lấn quanh trung thất phần mô mỡ dính màng phổi, sống 10 năm 83% giai đoạn IIB Giai đoạn III: hình ảnh đại thể xâm lấn quan xung quanh (màng tim phổi, mạch máu lớn) sống 10 năm 70% Giai đoạn IV: IVA: di màng tim, màng phổi (sống 10 năm 42%), IVB: di hạch di vào máu (sống 10 năm 53%) Phân độ theo TNM 2017 Phân độ hệ thống theo TNM tái lần thứ năm 2017 theo UICC(3) T: bướu nguyên phát Tx: bướu nguyên phát khơng thể đánh giá T0: khơng có chứng bướu nguyên phát T1: bướu vỏ bao lan vào trung thất T1a: không xâm lấn màng phổi trung thất T2b: xâm lấn màng phổi trung thất T2: xâm lấn màng tim (một phần hay toàn bộ.) T3: xâm lấn trực tiếp vào phổi, tĩnh mạch cánh tay đầu, tĩnh mạch chủ trên, thần kinh hoành, thành ngực động mạch tĩnh mạch phổi phần bên màng tim T4: xâm lấn trực tiếp vào quan sau: cung động mạch chủ, nội tâm mạc, tim, khí quản, thực quản N: hạch vùng Nx: hạch vùng đánh giá N0: di hạch vùng N1: di hạch phía trước (chung quanh tuyến ức) 32 N2: di hạch sâu lồng ngực hay hạch cổ di M0: không di màng phổi, màng tim, hay di xa M1: di xa M1a: nốt di đơn độc màng phổi màng tim M1b: di xa màng phổi màng tim Bảng Phân độ giai đoạn theo TNM tương ứng với phân độ Masaoka-Koga Giai đoạn theo TNM I II IIIA IIIB IVA IVB TNM T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 Bất kể T N1 M0 Bất kể T N0,1 M1a Bất kể T N2 M0,1a Bất kể T Bất kể N, M1b Tương ứng với phân độ Masaoka-Koga I, IIA, IIB, III III III III IVA IVB IVB ĐIỀU TRỊ Điều trị bướu biểu mô tuyến ức chia làm nhóm chính: Nhóm phẫu thuật lúc đầu chẩn đốn Nhóm khơng thể phẫu thuật lúc đầu chẩn đốn Nhóm di xa lúc chẩn đoán Điều trị bệnh tái phát Triển vọng điều trị nhắm trúng đích Chiến lược điều trị bướu biểu mô tuyến ức thường định dựa hội chẩn liên chuyên khoa điều trị đa mô thức theo kiểu lần lượt: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, hay theo kiểu hóa xạ đồng thời tùy theo tình cụ thể, giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán điều kiện sở y tế điều trị Trong tổng hợp chúng tơi xin sâu vào vai trò điều trị ung bướu nội khoa bướu tuyến ức kết hợp với phương pháp khác Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 Hóa trị phác đồ có cisplatin khuyến cáo sử dụng, đồng thời kết hợp với doxorubicin cyclophosphamide hay cisplatin etoposide Một số phác đồ hóa trị bướu biểu mơ tuyến ức khuyến cáo nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng(2): Bảng Một số phác đồ hóa trị bướu biểu mô tuyến ức Phác đồ ADOC Thuốc Doxorubicin Cisplatin Vincristine Cyclophosphamide CAP Cisplatin Doxorubicin Cyclophosphamide PE Cisplatin Etoposide VIP Etoposide Ifosfamide Cisplatine CODE Cisplatine Vincristine Doxorubicine Etoposide Carbo-Px Carboplatin Paclitaxel Cap-GEM Capecitabine Liều 40 mg/m /3 tuần 50 mg/m /3 tuần 0,6 mg/m /3 tuần 700 mg/m /3 tuần 50 mg/m /3 tuần 50 mg/m /3 tuần 500 mg/m /3 tuần 60 mg/m /3 tuần 120mg/m x ngày /3 tuần 75mg/m x ngày /3 tuần 1,2 g/m x ngày /3 tuần 20mg/m x ngày /3 tuần 25mg/m /1 tuần mg/m / tuần 40 mg/m /2 tuần 80 mg/m x3 ngày/2tuần AUC 5-6/3 tuần 200-225 mg/m / tuần 650 mg/m (2lần/ngày) ngày 1-14 tuần 1000 mg/m ngày1,ngày tuần Nhóm phẫu thuật lúc đầu chẩn đốn Hóa trị hỗ trợ sau phẫu thuật bướu tuyến ức dựa vào mô học, diện cắt sau phẫu thuật đánh giá giai đoạn theo Masaoka-Koga Chỉ định hóa trị hỗ trợ nên cân nhắc xem xét trường hợp sau(2,3): Carcinôm tuyến ức, diện cắt dương tính, phân độ IIA, IIB III (Masaoka-Koga) Carcinơm tuyến ức, diện cắt âm tính, phân độ III (Masaoka-Koga) Nhóm khơng thể phẫu thuật lúc đầu chẩn đốn Hóa trị tân hỗ trợ nhóm bệnh nhân phẫu thuật bướu sau chẩn đốn Vai trò hóa trị phác đồ có Tổng Quan cisplatin, đồng thời kết hợp với doxorubicin cyclophosphamide hay cisplatin etoposide khuyến cáo sử dụng, đánh giá lại hình ảnh theo tiêu chuẩn (RECIST v1.1) sau – chu kỳ để xem xét khả phẫu thuật(2,3) Hóa trị tân hỗ trợ phác đồ CAP khuyến cáo sử dụng trường hợp carcinơm tuyến ức Hóa trị phác đồ PE định trường hợp hóa xạ Nhóm di xa lúc chẩn đốn Hóa trị triệu chứng với phác đồ có cisplatin trường hợp di xa, có triệu chứng chèn ép bướu khơng có định phẫu thuật, khơng có định xạ trị(3) Điều trị bệnh tái phát Tái phát sau điều trị gặp khoảng 10 - 15% sau phẫu thuật cắt trọn u Trong trường hợp tái phát định phẫu thuật, hóa trị sử dụng lại với phác đồ trước cần cân nhắc xem xét Đặc biệt cần lưu ý độc tính tim mạch hóa trị xạ trị trước đó(3) Hóa trị bệnh tái phát thường sử dụng bao gồm carboplatine kết hợp với paclitaxel, capecitabine kết hợp với gemcitabine Sử dụng pemetrexed etoposide uống cân nhắc lựa chọn tùy tình tái phát cụ thể Đối với bệnh nhân bướu tuyến ức có octreoscan dương tính, khơng thích hợp với điều trị hóa trị, nên cân nhắc sử dụng octreotide có khơng kết hợp với prednisone Triển vọng điều trị nhắm trúng đích(2,3,6) Ức chế tyrosine kinase (imatinib, erlotinib, gefitinib) Điều trị cá thể hóa bệnh nhân dựa đặc điểm sinh học phân tử bệnh nhân đặt Giải trình tự gen KIT (exon - 17) chọn lựa tình carcinơm tuyến ức tái phát kháng với hóa trị trước đó, nhằm mục đích sử dụng Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 33 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 đích nhắm phân tử khác ức chế tyrosine Điều trị bướu tuyến ức cần phải có phối kinase nghiên cứu hợp đa mô thức phẫu thuật bướu thử nghiệm lâm sàng mổ được, hóa trị xạ trị hỗ trợ Vai trò Ức chế tăng sinh mạch (sunitinib) hóa trị hỗ trợ cân nhắc Đang nghiên cứu điều trị bước hai giai đoạn sớm mổ diện cắt carcinơm tuyến ức, tình trạng đột biến dương tính Hóa trị tân hỗ trợ cho thấy rõ vai KIT trò điều trị nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật sau tình trạng bệnh nhân Ức chế mTOR (everolimus) Là chọn lựa trường hợp kháng với tất điều trị trước nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng dựa bất hoạt đường dẫn truyền tín hiệu PI3K/AKT/mTOR có đáp ứng Hóa trị triệu chứng có vai trò bệnh tiến triển di xa Cùng với hóa trị ngày với phát triển sinh học phân tử chẩn đoán ung thư, liệu pháp nhắm trúng đích thơng qua việc sử dụng đường dẫn truyền tín hiệu ức chế Ức chế PD-1/PDL-1 tyrosinkinase hay ức chế tăng sinh mạch, ức Cũng đích nhắm điều trị chế mTOR, ngày với liệu pháp ức chế liệu pháp miễn dịch, nhằm kích hoạt tế bào điểm kiểm soát miễn dịch mang lại nhiều lympho T hoạt động để tiêu diệt tế bào bướu hội điều trị cho bệnh nhân bướu tuyến ức thông qua ức chế điểm kiểm sốt miễn dịch PD-1/PD-L1 Đích nhắm phân tử nghiên KẾT LUẬN cứu đưa vào sử dụng bệnh nhân ung thư Điều trị bướu tuyến ức sở chẩn phổi không tế bào nhỏ tiến xa melanơm Các đốn kết hợp liên chuyên khoa ung bướu, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng bướu biểu phẫu thuật lồng ngực, chẩn đoán hình ảnh, mơ tuyến ức tiến hành giải phẫu bệnh, điều trị phối hợp đa mô thức cá thể bệnh nhân mang lại BÀN LUẬN nhiều lợi ích cho bệnh nhân bướu tuyến ức nói Bướu biểu mơ tuyến ức gặp lâm sàng bướu trung thất trước cần nghĩ đến bệnh nhân đến riêng ung thư khác nói chung TÀI LIỆU THAM KHẢO bệnh cảnh lâm sàng với triệu chứng rối loạn hệ miễn dịch kèm triệu chứng chèn ép bướu vùng trung thất CT-scan có cản quang cơng cụ chẩn đốn hình ảnh khuyến cáo sử dụng Chẩn đoán xác định dựa mô bệnh học phân độ theo MasaokaKoga nhằm tiên lượng cho bệnh nhân Chẩn đoán theo TNM nhằm xác định chiến lược điều trị cụ thể cho bệnh nhân 34 Engels EA, Pfeiffer RM (2003) Malignant thymoma in the United States: demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies Int J Cancer, 105: pp 546–551 Girard N, Merveilleux du Vignaux C (2017) Systemic treatment for thymic malignancies Curr Opin Oncol, 29: pp 112–117 Girard N, Ruffini E, Marx A, Faivre-Finn C, Peters S (2015) Thymic epithelial tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol, 5: 40-55 Koga K, Matsuno Y, Noguchi M, Mukai K, Asamura H, et al (1994) A review of 79 thymomas: modification of staging system and reappraisal of conventional division into invasive and non-invasive thymoma Pathol Int, 44: 359–367 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 22 * Số * 2018 Marx A, Chan JK, Coindre JM, et al (2015) The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Thymus: Continuity and Changes J Thorac Oncol, 10: 1383–1395 Merveilleux du Vignaux C, Maury JM, Girard N (2017) Novel Agents in the Treatment of Thymic Malignancies Curr Treat Options Oncol, 18: 52 Meurgey A, Girard N, Merveilleux du Vignaux C, Maury JM, et al (2017) Assessment of the ITMIG Tổng Quan Eighth TNM Staging of Thymic Epithelial Tumors of a Series of 188 Thymic Epithelial Tumors J Thorac Oncol, 12: 1571– 1581 Ngày nhận báo: 20/11/2017 Ngày báo đăng: 26/03/2018 Statement on the WHO Histological Classification and of the Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Bình Dân năm 2018 35 ... thể, giai đoạn bệnh lúc chẩn đoán điều kiện sở y tế điều trị Trong tổng hợp xin sâu vào vai trò điều trị ung bướu nội khoa bướu tuyến ức kết hợp với phương pháp khác Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV... ĐIỀU TRỊ Điều trị bướu biểu mô tuyến ức chia làm nhóm chính: Nhóm phẫu thuật lúc đầu chẩn đốn Nhóm khơng thể phẫu thuật lúc đầu chẩn đốn Nhóm di xa lúc chẩn đốn Điều trị bệnh tái phát Triển vọng. .. Triển vọng điều trị nhắm trúng đích Chiến lược điều trị bướu biểu mơ tuyến ức thường định dựa hội chẩn liên chuyên khoa điều trị đa mô thức theo kiểu lần lượt: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, hay