Suy buồng trứng sớm, còn được gọi là suy buồng trứng nguyên phát (premature ovarian failure - POF, primary ovarian insuffisance - POI) là tình trạng biến đổi chức năng buồng trứng khác với tình trạng mãn kinh sinh lý, làm rối loạn sự phát triển các nang noãn, được đặc trưng bởi tình trạng vô kinh, nồng độ estrogen thấp và nồng độ FSH tăng cao (>40 U/l) trước độ tuổi 40 ở khoảng 1% các phụ nữ.
TỔNG QUAN NGUYỄN VŨ QUỐC HUY CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ SUY BUỒNG TRỨNG SỚM – 2015 Nguyễn Vũ Quốc Huy Trường Đại học Y Dược Huế Tóm tắt Suy buồng trứng sớm, gọi suy buồng trứng nguyên phát (premature ovarian failure - POF, primary ovarian insuffisance - POI) tình trạng biến đổi chức buồng trứng khác với tình trạng mãn kinh sinh lý, làm rối loạn phát triển nang noãn, đặc trưng tình trạng vơ kinh, nồng độ estrogen thấp nồng độ FSH tăng cao (>40 U/l) trước độ tuổi 40 khoảng 1% phụ nữ Các trường hợp suy buồng trứng sớm tự phát chia thành nhóm tùy theo bệnh ngun: vơ căn, di truyền tự miễn Suy buồng trứng sớm vô chiếm đa số trường hợp, người ta tìm thấy số khiếm khuyết di truyền nguyên nhân tình trạng suy buồng trứng sớm tự phát Bên cạnh đó, số phụ nữ bị suy buồng trứng sớm mắc phải điều trị hóa chất, xạ trị sau can thiệp phẫu thuật vùng bụng chậu gây ngày tăng Các liều pháp điều trị ung thư trẻ em với tỷ lệ thành công ngày cao gia tăng tỷ lệ bệnh nhân ung thư trẻ em người trẻ điều trị khỏi, với di chứng trực tiếp buồng trứng chức sinh sản, đặc biệt tình trạng suy buồng trứng Các tiêu chuẩn để chẩn đoán suy buồng trứng sớm bao gồm độ tuổi xảy 40 tuổi, bệnh nhân có thiểu kinh/vơ kinh tháng có hai lần xét nghiệm FSH cách tối thiểu tháng nằm mức hậu mãn kinh Đa số phụ nữ mắc chứng suy buồng trứng sớm thường có hoạt động buồng trứng ngắt quãng ngừng hoàn toàn chức buồng trứng Do đa số bệnh nhân hành kinh bất thường, khơng dự báo vơ kinh hồn tồn Suy buồng trứng sớm có hình thái lâm sàng với mức độ thay đổi khác nhau, bao gồm thể ẩn, thể sinh hóa thể rõ rệt Hỗ trợ tâm lý biện pháp can thiệp quan trọng từ đầu, bao gồm tư vấn tiến triển & khả hồi phục, lựa chọn điều trị ngắn hạn dài hạn, khả mang thai trường hợp có nhu cầu, rối loạn niệu dục, rối loạn tình dục ảnh hưởng dài hạn nguy loãng xương / tim mạch Điều trị suy buồng trứng sớm bao gồm liệu pháp nội tiết thay thế, biện pháp tránh thai, bảo tồn chức buồng Tạp chí PHỤ SẢN 06 Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 trứng trường hợp điều trị ung thư kỹ thuật hỗ trợ sinh sản có nhu cầu sinh sản Theo khuyến cáo Hiệp hội Mãn kinh quốc tế (2013), liệu pháp nội tiết thay định cho phụ nữ suy buồng trứng sớm tuổi 50-52 (tuổi mãn kinh tự nhiên) Từ khóa: suy buồng trứng sớm, liệu pháp nội tiết thay Abstract Premature ovarian failure, (POF, also called primary ovarian insuffisance - POI) is a condition of changed ovarian function which is different to physiological menopause due to impaired follicles development and is characterized by amenorrhea, low estrogen levels and higher levels of FSH (> 40 U/l) before the age of 40 years in about 1% of women Cases of spontaneous premature ovarian failure can be divided into groups according to etiology: idiopathic, hereditary and autoimmune Idiopathic premature ovarian failure accounts for the majority of cases, although some genetic defects have been found to be the cause of spontaneous premature ovarian failure In addition, the number of women suffering from premature ovarian failure caused by chemotherapy, radiation therapy, and especially after the pelvic surgical intervention is increasing Cancer therapy regimens in children with rising success rates will increase the prevalence of well treated children and young cancer patients, with direct sequelae on the ovaries and reproductive function, particularly the premature ovarian failure The criteria for diagnosis of premature ovarian failure include age under 40 years, oligomenorrhea/ amenorrhea for at least months and have two FSH tests at least month apart above the menopause value The majority of women with premature ovarian failure often still have intermittent ovarian activity rather than complete stop of ovarian function Therefore the majority of patients will have menstrual irregularities rather than complete amenorrhea Clinical manifestations of premature ovarian failure vary with the different levels, including hidden, biochemical and clinical signs and symptoms Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Vũ Quốc Huy, email: nvqhuy@huemed-univ.edu.vn Ngày nhận (received): 18/07/2015 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 01/08/2015 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 01/08/2015 TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(3), 06-13, 2015 Psychological support is an important intervention from the onset, including advice on the progress & resilience, short- and long-term treatment options, possibility of pregnancy in selected cases, genitourinary disorders, sexual dysfunction and long-term effects on the risk of osteoporosis/ cardiovascular diseases Treatment of premature ovarian failure include hormone replacement therapy, the contraceptive methods including COCs, Mở đầu Suy buồng trứng sớm, gọi suy buồng trứng nguyên phát (premature ovarian failure - POF, primary ovarian insuffisance - POI) tình trạng biến đổi chức buồng trứng, rối loạn hình thành phát triển nang nỗn, đặc trưng tình trạng vơ kinh, nồng độ estrogen thấp nồng độ FSH tăng cao (> 40 U/l) trước độ tuổi 40 khoảng 1-3% phụ nữ1 Tỷ lệ thay đổi theo tuổi, chiếm khoảng 1/10.000 phụ nữ độ tuổi 20, 1/1.000 độ tuổi 30 lên đến 1/100 độ tuổi 402 Suy buồng trứng sớm chẩn đoán khoảng 10% đến 28% phụ nữ vô kinh nguyên phát khoảng 4% đến 18% phụ nữ có vô kinh thứ phát3 Một khảo sát công bố năm 2015 34.041 phụ nữ Estonia khoảng thời gian từ 2003 đến 2013 cho thấy tỷ lệ lưu hành POF tự phát quần thể phụ nữ bình thường 0,91% (0,81–1,02%)4 Ở khoảng 10% bệnh nhân suy buồng trứng sớm có tình trạng vơ kinh nguyên phát, nhiên đa số bệnh nhân thường xuất tình trạng bất thường chu kỳ kinh kinh thưa/vô kinh, đa kinh máu bất thường từ tử cung sau đạt dậy bình thường hành kinh đặn Hình 1: Hình ảnh buồng trứng suy buồng trứng sớm: (A) Siêu âm, (B) Mô học5 Bệnh nguyên 2.1 Suy buồng trứng sớm tự phát6 Nhìn chung, trường hợp suy buồng trứng sớm tự phát chia thành nhóm tùy theo bệnh preservation of ovarian function in the case of cancer treatment and assisted reproduction techniques once required According to recommendations from the International Menopause Society (2013), hormone replacement therapy is indicated to women diagnosed with premature ovarian failure at least until the age of 50-52 years (natural menopause) Keywords: premature ovarian failure, hormone replacement therapy nguyên: vô căn, di truyền tự miễn Suy buồng trứng sớm vô chiếm đa số trường hợp, người ta tìm thấy số khiếm khuyết di truyền nguyên nhân tình trạng suy buồng trứng sớm tự phát7 Ở bệnh nhân suy buồng trứng sớm tự phát người ta tìm thấy đột biến số gen mã hóa nhóm yếu tố phát triển thuộc họ Transforming Growth Factor β (TGF-β) gen BMP15, GDF9 INHA8 Các yếu tố phát triển chế tiết nỗn tế bào hạt có vai trị quan trọng điều hịa chức buồng trứng AMH thành viên họ này, tế bào hạt tiết Bệnh nhân có hội chứng Turner có hoàn toàn (kiểu gen 45,X) phần nhiễm sắc thể X, thể khảm (45,X/46,XX) Do biểu lâm sàng hội chứng Turner thay đổi, chiều cao thấp suy buồng trứng sớm dấu hiệu điển hình Một trường hợp bẩm sinh khác có liên quan đến nhiễm sắc thể X “tiền đột biến” gen FMR19 Đột biến gen FMR1 dẫn đến tình trạng chậm phát triển tâm thần nam giới, gọi hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy10 Ở phụ nữ có tiền đột biến gen này, tần suất suy buồng trứng sớm 12–28% 11 Bệnh tự miễn buồng trứng chịu trách nhiệm cho khoảng 30% trường hợp suy buồng trứng sớm tự phát, đặc biệt bối cảnh hội chứng bệnh lý tự miễn đa tuyến12, bao gồm bệnh Addison xuất sớm từ thời niên thiếu, suy giáp suy thượng thận kèm nấm da niêm mạc Khoảng 10–20% bệnh nhân Addison tự miễn có suy buồng trứng sớm13 Đáp ứng miễn dịch tế bào sản xuất steroid men tìm thấy buồng trứng lẫn tuyến thượng thận, lý giải thích cho kết hợp suy buồng trứng sớm suy thượng thận tự miễn 2.2 Suy buồng trứng sớm mắc phải Số lượng phụ nữ bị suy buồng trứng sớm mắc phải Tạp chí PHỤ SẢN Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 07 TỔNG QUAN điều trị gây ngày tăng Các liều pháp điều trị ung thư trẻ em với tỷ lệ thành công ngày cao gia tăng tỷ lệ bệnh nhân ung thư trẻ em người trẻ điều trị khỏi, với di chứng trực tiếp buồng trứng chức sinh sản, đặc biệt tình trạng suy buồng trứng Tác động buồng trứng phụ thuộc vào loại ung thư, chế độ liều lượng liệu pháp Xạ trị hóa chất với thuốc nhóm alkyl hóa cyclophosphamide, mechlorethamine biết rõ có tác dụng độc đáng kể lên buồng trứng Tuy nhiên thuốc khơng thuộc nhóm alkyl hóa doxorubicin bleomycin sử dụng phác đồ đa hóa trị có tác dụng độc tích lũy buồng trứng Do tỷ lê sống sót sau ung thư trẻ em tăng lên, nhiều đối tượng sau có nguy vơ sinh liệu pháp chống ung thư, địi hỏi phải tư vấn chuyên biệt thích hợp Việc mang thai có đầu lịng muộn làm giảm khả sinh sản bệnh nhân sống sót sau ung thư Bên cạnh gánh nặng tâm lý vô sinh, việc chức buồng trứng sớm có ảnh hưởng đến sức khỏe, chúng có thễ dẫn đến xuất sớm rối loạn mãn kinh bốc hỏa, vã mồ hôi ban đêm, khô âm đạo, xuất sớm rối loạn hậu mãn kinh loãng xương, bệnh lý tim mạch , hội chứng chuyển hóa suy giảm trí nhớ Bảng Các nguyên nhân suy buồng trứng sớm14 Di truyền Liên quan nhiễm sắc thể X Bất thường số lượng nhiễm sắc thể Mất đoạn gen Tiền đột biến X dễ gãy Đột biến đơn gen Tăng galactose máu Khiếm khuyết thụ thê gonadotropin Khiếm khuyết inhibin Khiếm khuyết men sinh steroid Khác Các hội chứng di truyền Hội chứng tự miễn đa tuyến Hội chứng BPEI (khe mi hẹp, sụp mi, góc mắt xa lật mi) Chứng loạn dưỡng Hội chứng Perrault (điếc bẩm sinh) Chứng thất điều-giãn mạch Bệnh tự miễn Rối loạn đơn độc buồng trứng Hội chứng tự miễn đa tuyến Nhiễm trùng Do điều trị Hóa liệu pháp Xạ trị Phẫu thuật buồng trứng nhiều lần Độc chất từ môi trường Vô Tạp chí PHỤ SẢN 08 Tập 13, số 03 Tháng 08-2015 NGUYỄN VŨ QUỐC HUY Cơ chế bệnh sinh Suy buồng trứng sớm kết hai tiến trình, cạn kiệt nang nỗn phá hủy nang noãn 3.1 Cạn kiệt nang noãn Nguyên nhân cạn kiệt nang noãn bao gồm: - Khiếm khuyết nhiễm sắc thể: số bệnh di truyền hội chứng Turner nhiễm sắc thể X dễ gãy - Hóa liệu pháp xạ trị hai nhóm nguyên nhân thường gặp gây suy buồng trứng tác dụng độc điều trị Các phương thức điều trị gây tổn thương chất liệu di truyền tế bào Các chất độc khác hút thuốc lá, hóa chất, thuốc diệt trùng virus đẩy nhanh tình trạng suy buồng trứng 3.2 Rối loạn chức nang nỗn Rối loạn chức nang nỗn bệnh lý sau gây ra: - Đáp ứng miễn dịch kháng mô buồng trứng (bệnh tự miễn), làm tổn thương nang noãn noãn Yếu tố khởi phát chưa rõ, nhiên nhiễm số virus yếu tố khởi phát - Nguyên nhân chưa rõ Triệu chứng chẩn đoán 4.1 Triệu chứng Mất kinh kinh thưa thường dấu hiệu POF Các dấu hiệu muộn thường giống mãn kinh tự nhiên: - Cơn bốc hỏa - Cơn vã mồ hôi ban đêm - Dễ bị kích thích - Khả tập trung - Giảm ham muốn tình dục - Khơ âm đạo - Đau giao hợp 4.2 Chẩn đoán xác định Các tiêu chuẩn để chẩn đoán suy buồng trứng sớm bao gồm15 - Tuổi < 40 - Thiểu kinh/vơ kinh tháng - Hai lần xét nghiệm FSH cách tối thiểu tháng nằm mức hậu mãn kinh (>30 U/L) Năm 2010, khuyến cáo đồng thuận Hiệp hội mãn kinh mãn dục nam Âu châu đưa mức FSH >40IU/L oestradiol < 50 pmol/l16 Bằng chứng cho thấy đa số phụ nữ mắc chứng suy buồng trứng sớm thường có hoạt động buồng trứng ngắt quãng ngừng hoàn toàn chức buồng trứng Do đa số bệnh nhân hành TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 13(3), 06-13, 2015 kinh bất thường, không dự báo vô kinh hồn tồn Vì khơng địi hỏi thời gian vơ kinh hồn tồn để đưa chẩn đốn Liên quan đến dự trữ nang noãn cạn kiệt nang nỗn – hai chế dẫn đến POF, gần người ta tập trung khảo sát vai trò AMH Anti-Müllerian Hormone (AMH) polypeptid, thành viên đại gia đình Transforming Growth Factor β (TGF-β), chất điểm tốt cho tập hợp nang noãn nhỏ, phát triển Gen mã hóa AMH nằm nhiễm sắc thể số 13 thụ thể nhiễm sắc thể số 12 có tên AMHR2 Nồng độ AMH thấp có liên quan với tình trạng mãn kinh sớm giảm dự trữ buồng trứng Các thay đổi AMH xảy trước nồng độ FSH thay đổi bệnh nhân suy buồng trứng Sơ đồ Các bước chẩn đoán xác định suy buồng trứng sớm Tuổi < 40, thiểu kinh/ vô kinh ≥ tháng Test thử thai FSH tăng Estradiol tăng TSH, FSH, prolactin, estradiol FSH tăng Estradiol giảm Suy buồng trứng sớm FSH tăng Estradiol giảm Lặp lại sau tháng Lie Fong cộng (2009) khảo sát 185 phụ nữ điều trị ung thư chưa dậy thì, so sánh với 42 trường hợp chứng với thời gian theo dõi trung bình 18,1 năm (4,1–43,2 năm) Trung vị nồng độ AMH hai nhóm khơng khác đáng kể (1,7 so với 2,1 mg/l; p = 0,57) Tuy nồng độ AMH thấp 10 phân vị 27% (49/182) trường hợp, đồng thời 43% (79/182) phụ nữ có nồng độ AMH thấp 1,4 mg/l Đây ngưỡng thiết lập để dự báo tình trạng thai nghén tiến triển sau điều trị kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Bệnh nhân có tiền sử điều trị với chu kỳ liệu trình chống ung thư chứa procarbazine có nồng độ AMH thấp đáng kể so với nhóm chứng (trung vị 0,5 mg/l; p = 0,004) Bệnh nhân có tiền sử xạ trị tồn thân vùng bụng có nồng độ AMH thấp đáng kể (trung vị