Cập nhật chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C (Update the diagnosis and management of viral C hepatitis)

Chẩn đoán viêm gan C mạn là dựa vào sự phát hiện cả HCV RNA và kháng thể kháng HCV và sự hiện diện của dấu hiệu viêm gan mạn, hoặc bởi sự tăng men transaminase hoặc bằng mô bệnh học. Vì trong trường hợp mới mắc HCV, sự thanh thải tự nhiên virus là rất hiếm ít khi vượt quá 4-6 tháng nhiễm virus, chẩn đoán viêm gan C mạn có thể thực hiện sau giai đoạn này.

Diễn đàn CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C (Update the diagnosis and management of viral C hepatitis) Hoàng Trọng Thảng* *Đại học Y dược Huế CHẨN ĐỐN VIÊM GAN C CẤP VÀ MẠN Chẩn đốn nhiễm virus C cấp mạn dựa vào phát HCV RNA phương pháp y học phân tử nhạy (ngưỡng phát < 15 đơn vị qt/ml) Kháng thể kháng HCV phát phương pháp miễn dịch phóng xạ gắn enzyme phần lớn bệnh nhân nhiễm HCV, (-) tính giai đoạn sớm bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng Do diễn tiến tự nhiên điều trị gây thải kháng thể kháng virus C kéo dài khơng có HCV RNA, giảm cuối biến số bệnh nhân Chẩn đốn viêm gan C cấp có chứng chuyển đổi huyết qua kháng thể khánh HCV, khơng có điểm huyết minh chứng nhiễm HCV giai đoạn cấp Có khoảng 50% bệnh nhân viêm gan C cấp có anti HCV (+) lúc chẩn đoán Trong trường hợp nghi ngờ viêm gan C cấp triệu chứng lâm sàng phù hợp viêm gan C cấp (men ALT > 10 lần, vàng mắt) khơng có tiền sử viêm gan C mạn nguyên nhân viêm gan cấp khác, xác định nguồn lây gần Trong tất trường hợp HCV RNA phát giai đoạn cấp có giai đoạn ngắn khơng phát HCV RNA Chẩn đốn viêm gan C mạn dựa vào phát HCV RNA kháng thể kháng HCV diện dấu hiệu viêm gan mạn, tăng men transaminase mơ bệnh học Vì trường hợp mắc HCV, thải tự nhiên virus vượt 4-6 tháng nhiễm virus, chẩn đốn viêm gan C mạn thực sau giai đoạn MỤC ĐÍCH ĐIỀU TRỊ VÀ KHI NÀO CHẤM DỨT ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ - Mục đích điều trị: diệt trừ virus viêm gan C để ngăn ngừa biến chứng liên quan đến viêm gan C bao gồm viêm hoại tử, xơ hóa, xơ gan, ung thư gan tử vong - Kết thúc điều trị đáp ứng bền vững xác định không phát virus 24 tuần sau ngưng điều trị XN phân tử nhạy với ngưỡng phát 15 IU/ml (SRV24) Nghiên cứu có theo dõi lâu dài cho thấy đáp ứng bền vững với HCV 99% Giá trị việc không phát virus vào tuần 12 sau ngưng điều trị (SRV12) chấp nhận Mỹ châu Âu cho thấy tương hợp với SRV24 99% Đánh giá trước điều trị Mối quan hệ nhân nhiễm HCV bệnh lý gan phải thiết lập, mức độ nặng gan, tải lượng virus giúp cho lựa chọn phát đồ cá nhân Tìm nguyên nhân bệnh gan khác Các nguyên nhân bệnh gan mạn khác nên đánh giá cách hệ thống phải XN tìm virus gan, đặc biệt viêm gan B Nghiện rượu, HIV, viêm gan tự miễn, bệnh gan di truyền chuyển hóa khác hemochromatose, đái đường béo phì viêm gan thuốc Đánh giá độ nặng gan Cần thực trước điều trị Xác định xơ gan quan trọng đáp ứng với điều trị tiên lượng tùy theo giai đoạn xơ gan Chưa có xơ hóa nhiều lựa chọn định thời gian cho điều trị Bệnh nhân lâm sàng có xơ gan rõ khơng cần đánh giá xơ hóa gan Xơ gan cần sàng lọc K gan Xơ hóa gan nặng men gan bình thường, đánh giá độ nặng xơ gan cần thực men ALT Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 83 Diễn đàn Sinh thiết gan phương pháp để tham khảo Biến chứng nặng 1/4000-1/1000 Hiện viêm gan mạn C đo độ đàn hồi gan thay cho sinh thiết để đánh giá độ nặng đo số sinh học xơ hóa, xơ hóa cịn đo độ đàn hồi số sinh hóa xơ hóa giá trị Kết hợp số sinh hóa xơ hóa với độ đàn hồi giúp giảm bớt định sinh thiết gan Mô bệnh học cần thiết trường hợp nguyên nhân phối hợp viêm gan C phối hợp viêm gan B, hội chứng chuyển hóa, rượu tự miễn Xác định tải lượng genotype HCV Điều trị cho genotype bao gồm PIs hệ Phân nhóm Genotype 1a/b cho thông tin liên quan đáp ứng khác hàng rào đề kháng với PIs điều trị phát đồ thuốc cho type Hiện có liệu cho thấy nhóm (subtype) 1a nhạy cảm với DAAs 1b Xác định di truyền kí chủ Định gen IL28B mang lại thơng tin có ích cho việc định lâm sàng cho genotype Giá trị dự báo âm cho genotype IL28B khơng thích hợp khơng đủ để xem có ích Một genotype IL28B thích hợp xác định cho bệnh nhân dể đáp ứng nhanh có may đáp ứng với điều trị thuốc, việc lựa chọn bệnh nhân genotype cần đến định bệnh nhân thầy thuốc Chỉ định điều trị Tất bệnh nhân viêm gan C mạn bù, muốn điều trị khơng có chống định Nên điều trị liền cho bệnh nhân xơ hóa nhiều F3, F4 có biểu ngồi gan: có globulin ngưng kết lạnh, bệnh thận phức hợp miễn dịch HCV Với bệnh nhân chưa có xơ hóa nhẹ nên trì hỗn điều trị để chờ phát triển thuốc Quyết định trì hỗn điều trị nên xem xét cho đối tượng ưu tiên, lịch sử tự nhiên nguy diễn tiến viêm gan mạn, bệnh kèm theo tuổi bệnh nhân Bệnh nhân nhiễm genotype điều trị tiệt trừ thất bại với PegIFN/RBV phối hợp thuốc nên xem xét điều trị với PI với thuốc Với điều trị thuốc đưa tỷ lệ đáp ứng bền vững từ 29 lên 88% 84 Tạp chí Bệnh nhân genotype thất bại với điều trị tiên phát với IFN anpha xem xét điều trị pegIFFN/RBV tùy vào đánh giá cẩn thận yếu tố điều trị đầy đủ trước giai đoạn bệnh gan Quyết định điều trị chờ đợi cần xét đến việc có sẵn thuốc khơng Các liệu pha điều trị genotype với telaprevir boceprevir (BOC) Trong NC SPRINT-2 với BOC bệnh nhân chọn ngẫu nhiên Tất bệnh nhân điều trị dẩn đường tuần với PegIFN/RBV Nhóm (nhóm đối chứng) điều trị thêm 44 tuần giả dược Nhóm (nhóm điều trị dẩn đường với BOC), dùng PegIFN/RBV với 800mg BOC ngày lần Thời gian điều trị đáp ứng virus điều trị, với bệnh nhân có HCV RNA khơng phát tuần 24 ngưng BOC sau 28 tuần, bệnh nhân có HCV RNA phát khoảng tuần 24 ngưng BOC vào tuần 28, tiếp tục PegIFN/RBV 48 tuần Nhóm (nhóm BOC cố định), dùng PegIFN/ RBV phối hợp BOC 44 tuần Đáp ứng bền vững nhóm 1, 2, 38%, 63% 66% Do khuyến cáo là: - Bệnh nhân có HCV RNA khơng phát sau tuần sau 24 tuần ngưng điều trị sau 28 tuần - Bệnh nhân phát HCV RNA lúc khoảng 24 tuần nên điều trị thuốc đến 36 tuần, ngưng BOC tiếp tục PegIFN/RBV 48 tuần - Nên tránh điều trị đáp ứng hướng dẫn (response guided therapy) bệnh nhân xơ gan, điều trị khuyến cáo hướng dẫn tuần với PegIFN/RBV 44 tuần với PegIFN/RBV phối hợp với BOC Năng lực điều trị thuốc nhiễm genotype 1: Điều trị thuốc thích hợp cho bệnh nhân có sở dự báo đáp ứng bền vững với PegIFN/ RBV Cần tính đến giảm chi phí để dung nạp với điều trị thuốc Hơn nửa bệnh nhân có bệnh kèm theo cần điều trị dự báo tác dụng phụ tương tác thuốc với PI hệ Trong thử nghiệm lâm sàng với PegIFN/RBV, đáp ứng bền vững 46% 42% BN viêm gan Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn C genotype với PegIFN anpha 2a PegIFN anpha 2b phối hợp Ribavirin Đáp ứng cao BN châu Âu so với Mỹ Ngoài bệnh nhân có chống định với PIs điều trị thuốc với PegIFN/RBV cho tỷ lệ đáp ứng bền vững cao bệnh nhân chọn lọc nhạy cảm cao với PegIFN tránh tác dụng phụ chi phí cao PIs Như phân tích post hoc cho thấy BN type1 có genotype IL28B điều trị thuốc cho kết tương tự điều trị thuốc với BOC Điều cho BN có đáp ứng bền vững điều trị PegIFN/RBV tuần hướng dẫn Telaprevir dùng cho genotype1 có IL28B với phác đồ tuần hướng dẫn Điều biện minh cho việc tiếp tục tiếp tục dùng thuốc PegIFN/RBV mà không cần thêm Telaprevir Ở BN đáp ứng cao với IFN anpha, lợi ích điều trị thuốc rút ngắn thời gian điều trị với TRV xuống 24 tuần với BOC xuống 28 tuần Với điều trị thuốc nên dùng virus thấp 25 có yếu tố gợi ý đáp ứng đề kháng insulin, HC chuyển hóa, gan xơ hóa nặng, xơ gan tuổi già phải dùng RBV theo trọng lượng thể Theo dõi điều trị Theo dõi hiệu điều trị: Dựa đo tải lượng virus, cần dùng XN nhạy chuẩn xác, Labo Trong điều trị thuốc nồng độ HCV RNA đánh giá trước điều trị, tuần, 12 tuần, 24 tuần cuối kỳ điều trị; 12, 24 tuần sau điều trị đế đánh giá đáp ứng bền vững Trong điều trị thuốc với BOC, tải lượng HCV RNA nên đo vào tuần 4, 8, 12, 24 cuối điều trị 12, 24 tuần sau điều trị Trong điều trị với TVR (ở khơng có điều trị hướng dẫn thuốc trước), nên định lượng HCV RNA vào tuần 4, 12, 24 ngưng điều trị 12, 24 tuần sau ngưng điều trị Quy luật ngừng điều trị Với điều trị thuốc, nên ngưng HCV RNA giảm < 2logIU/ml tỷ lệ đáp ứng bền vững tiếp tục điều trị nhóm chỉ 100IU/ml vảo tuần thứ 12 điều trị, HCV RNA phát vào tuần 24 trường hợp bùng phát virus sau Đáp ứng virus điều trị hướng dẩn thuốc Bằng chứng nguyên tắc cho đáp ứng theo điều trị có hướng dẩn thảo luận “dữ liệu pha III điều trị nhiễm genotype với TVR BOC” Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 85 Diễn đàn Phác đồ điều trị cho BOC TVR gồm đáp ứng điều trị có hướng dẫn ngưng thuốc trình bày hình 1A 1B Đáp ứng virus điều trị hướng dẫn thuốc Thời gian điều trị với PegIFN/RBV cá nhân hóa theo đáp ứng virus điều trị Khi điều trị nồng độ HCV RNA đánh giá vào thời điểm cho tất genotype, nồng độ bản, 12 tuần Dường đáp ứng bền vững tỷ lệ thuận với tốc độ làm virus Nên ngưng điều trị vào tuần thứ 12 nồng độ HCV RNA giảm < 2logIU/ml Bệnh nhân giảm > 2log HCV RNA âm tính vào tuần thứ 12 xếp vào nhóm sau theo đáp ứng virus - Đáp ứng nhanh (RVR): virus không phát vào tuần thứ - Đáp ứng sớm (EVR): HCV RNA không phát vào tuần thứ 12, số tài liệu người ta gọi đáp ứng sớm hoàn toàn (cEVR) - Đáp ứng chậm (DVR): virus giảm > 2log phát vào tuần thứ 12, không phát vào tuần 24, số tài liệu gọi đáp ứng phần (pEVR) - Sự tái xuất HCV RNA thời điểm điều trị gọi bùng phát (BT) Thời gian điều trị nên áp dụng cho đáp ứng virus là: 1/ Nhiễm genotype 1: Với RVR 24 tuần Một NC đa trung tâm gần đề nghị áp dụng cho BN có tải lượng thấp Vì chưa có ngưỡng để phân biệt HCV RNA cao hay thấp, BN genotype có lượng HCV RNA < 400.000IU/ml điều trị 24 tuần, BN có HCV RNA cao điều trị 48 tuần Một số tác giả đề nghị ngưỡng cao 2/ BN genotype genotype có đáp ứng sớm mà khơng có đáp ứng nhanh điều trị 48 tuần 3/ Bệnh nhân genotype đáp ứng chậm điều trị 72 tuần Chưa có liệu cho genotype khác 4/ Bệnh nhân nhiễm genotype có đáp ứng nhanh tải lượng < 400.000IU/ml rút 86 Tạp chí ngắn điều trị xuống 16 tuần cần cân nhắc cho giá tái phát cao sau ngưng điều trị 5/ Bệnh nhân genotype 2, có xơ hóa nhiều, xơ gan có yếu tố ảnh hưởng lên đáp ứng virus đề kháng insulin, HC chuyển hóa, gan nhiễm mỡ khơng nên rút ngắn điều trị xuống 16 tuần tải lượng thấp có đáp ứng nhanh 6/ Bệnh nhân genotype 2, khơng có đáp ứng nhanh khơng có yếu tố ảnh hưởng đến điều trị nên điều trị 48 tuần HCV RNA không phát vào tuần 24 Theo dõi tính an tồn điều trị Triệu chứng giả cúm thường có điều trị với PegIFN anpha, thường dễ kiểm soát dùng paracetamol giảm dần váo tuần 4-6 Cần lưu ý tác dụng phụ mệt mỏi, trầm cảm, kích thích, ngủ, phản ứng da, khó thở Cần đo hormone giáp 12 tuần điều trị Về tác dụng lên máu PegIFN Ribavirine giảm bạch cầu hạt, thiếu máu, giảm tiểu cầu bạch cầu lympho, cần đánh giá vào tuần 1, điều trị vào tuần đến tuần sau Cả BOC TVR làm thiếu máu đặc biệt bệnh nhân xơ gan Về da thường gặp điều trị thuốc có thêm PI TVR gây ban da có lúc nặng phải ngưng điều trị Trên 90% nhẹ vừa, khoảng 6% phải gián đoạn điều trị Một vài trường hợp nặng nguy hiểm Khuyến cáo giảm liều Với PegIFN cần giảm liều tác dụng phụ nặng trầm cảm nặng, BC trung tính giảm 750 con/mm3, Tiểu cầu < 50.000 Thì PegIFN-α2a giảm xuống 135µg/tuần xuống 90 µg/tuần dùng PegIFN-α2b liều giảm từ 1,5 µg/kg/tuần xuống 1µg/kg/tuần xuống 0,5 µg/kg/tuần Nên ngưng PegIFN-α trầm cảm nặng, BC đa nhân trung tính < 500 tiểu cầu < 25.000/mm3 Sau BC trung tính tiểu cầu tăng lên lại tiếp tục phải giảm liều Gián đoạn interferon nên ngắn hạn thơi ngưng dài hạn làm giảm hiệu điều trị xuất đề kháng với PI điều trị thuốc Nếu thiếu máu nặng Hb < 10g/dl, giảm liều Ribavirine xuống lần 200mg, Hb giảm nhanh phối hợp với Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn PI hệ 1, trường hợp phải giảm liều nhanh Ribavirine phải ngưng Hb< 8,5mg/dl BOC TVR không nên giảm liều dễ gây kháng thuốc Với loại PI hệ ngưng hồn tồn tác dụng phụ hoàn dùng đủ liều, ngưng khơng dùng lại Một số biện pháp để cải thiện hiệu điều trị Tuân thủ điều trị Tuân thủ đầy đủ Peg IFN anpha Ribavirin giúp cải thiện tỷ lệ SVR Khuyến cáo giảm liều cần xem xét dùng liều tối ưu sớm tốt để đạt tác dụng thuốc Tuân thủ điều trị HCV định nghĩa BN tiếp nhận > 80% Peg INF Ribavirin thời gian điều trị Dùng peg INF không tốt ngưng thuốc sớm bỏ quên Dùng peg INF khơng tốt cho phép xuất biến thể kháng thuốc phát đồ có DAAs, đặc biệt pha sớm trị liệu hồng cầu có lợi việc hạn chế nhu cầu điều trị giảm liều Erythropoietine tái tổ hợp dùng để cải thiện Hb để tránh phải giảm hay ngưng liều Ribavirin Mặc dù khơng có thử nghiệm xác định EPO ảnh hưởng tốt lên SRV EPO dùng Hb giảm < 10mg/dl sau trì từ 10-12mg/dl Thiếu máu thường nặng điều trị thuốc với PI với PegIFNRBV Tỷ lệ đáp ứng bền vững không ảnh hưởng giảm liều RBV Hiện chưa có chứng giảm BC dùng pegINF/RBV Khi dùng yếu tố kích thích BC hạt giúp BN trì điều trị tối ưu HCV Hiếm phải ngưng điều trị giảm tiểu cầu nặng Chất đồng vận thụ thể tiểu cầu làm tăng tiểu cầu romiplostim eltrombopag - Thuốc chống trầm cảm: ĐT pegINF/RBV gây trầm cảm nặng phải ngưng ĐT ĐT lại với PegINF/RBV bệnh nhân đáp ứng bền vững Trước bắt đầu điều trị BN phải hướng dẫn liệu trình tác dụng phụ sử dụng biện pháp để giảm tác dụng phụ này: Dùng thuốc hạ sốt, giảm đau, kháng trầm cảm, khám định kỳ Bồng phát virus: Khơng phát virus cuối kì ĐT, khơng có SRV Điều chỉnh yếu tố kèm: Đáp ứng virus phần: Giảm virus > 2logIU/ml sau 12 tuần, khơng âm tính Cân nặng ảnh hưởng lên đáp ứng PegIFN/RIba, sau chỉnh liều Giảm cân phối hợp với SRV Có lượng định BN genotyp1 khơng có SVR với PegINF/RBV; chia làm nhóm: Không đáp ứng virus Sau 12 tuần ĐT giảm < 2log IU/ml - Lipids: Vòng đời HCV liên kết chặt chẽ với chuyển hóa lipid, số thuốc hạ cholesterol ức chế nhân lên HCV cải thiện đáp ứng điều trị Khuyến cáo: - Rượu: Uống rượu ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị, BN khuyến cáo bỏ rượu điều trị - Đáp ứng ban đầu điều trị với IFN dự báo quan trọng điều trị thuốc, với người tái phát có tỷ lệ điều trị lành cao người đáp ứng phần, người không đáp ứng Nếu khơng có liệu đáp ứng tiên phát với ĐT thuốc BN khơng nên điều trị hướng dẫn - Hội chứng chuyển hóa: Đề kháng Insulin đái đường type làm gia tăng tiến triển bệnh gan phát triển K gan Nó làm giảm đáp ứng với PegIFN/RBV Chính HCV khơng gây gia tăng nguy HC chuyển hóa gây rối loạn ổn định đường máu trực gián tiếp tăng đề kháng insulin gan gan Điều trị hỗ trợ - Yếu tố tăng trưởng: Yếu tố tăng trưởng - Bệnh nhân genotype thất bại tiệt trừ virus lần ĐT với PegIFN/RBV nên điều trị lại với thuốc: PegIFN/RBV PI - BN xơ gan đáp ứng tiên phát có hội điều trị khỏi thấp khơng nên ĐT theo hướng dẫn với PI - BN nhiễm genotype khác type thất bại với ĐT tiên phát với PegIFFN anpha có khơng với ribavirin, điều trị lại với PegIFFN anpha Ribavirin Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 87 Diễn đàn TÀI LIỆU THAM KHẢO EASL clinical Practice Guidline Management ò hepatitis C virus infection J hepatol 2011; 55:245264 Peginterferon alfa 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection N Engl J med 2002; 347: 975-982 Lavachy D Evolving epidemiology ò hepatitis C virus Clin Microbiol infect 2011; 17: 107-115 Manns MP, Wedmeyer H Treating viral hepatitis c: efficacy side effects, and complications Gut 2006; 55: 1350-1359 Chevallierz S, Pawlotsky JM Diagnosis and management of chronic viral hepatitis: antigen, antibodies and viral genomes Best Pract Res Cli Gastroenterl 2008; 22: 1031-1048 Kamili S, Drobeniuc J Laboratory diagnostics for hepatitis c virus infection Clin Infect Dis 2012; 55: S43-S48 Swain MG, Lai MY, Shiffman ML A sustained virologic response í durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa 2a and ribavirin Gastroenteroloy 2010; 139: 1593-1601 Martinot-Peignoux M, Stern C, Maylin S Twelve weeks post treatment follow- up is relevant as 24 weeks to determine the sustained virologic response in patients with hepatitis C virus Heatology 2010; 51: 1122-1126 Fried MW, Schiffman ML, Smith C 88 Tạp chí Hezode C, Fontaine H, Dorival C triple therapy in treatment – experienced patients with HCV- cirrhosis in multi centre cohort of the French Early Access programme J Hepatol 2013; 59: 434-441 10 Marcellin P, Cheinquer H High virus response rates in rapid virologic response patients in the large real-World PROPHESYS cohort confirm results from randomized clinical trials Hepatology 2012; 56: 2039-2050 11 De Nicola S, Aghemo A Interleukin 28B polymorphism predicts pegylated interferon plus ribavirin treatment outcome in chronic hepatitis c genotype Hepatology 2012; 55: 336-342 12 Journal of Hepatology, Elservier Vol 60, February 2014 P: 394-420 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX ... vững cao bệnh nhân chọn l? ?c nhạy c? ??m cao với PegIFN tránh t? ?c dụng phụ chi phí cao PIs Như phân tích post hoc cho thấy BN type1 c? ? genotype IL28B điều trị thu? ?c cho kết tương tự điều trị thu? ?c với... định điều trị chờ đợi c? ??n xét đến vi? ?c có sẵn thu? ?c khơng C? ?c liệu pha điều trị genotype với telaprevir boceprevir (BOC) Trong NC SPRINT-2 với BOC bệnh nhân chọn ngẫu nhiên Tất bệnh nhân điều trị. .. bệnh nhân thầy thu? ?c Chỉ định điều trị Tất bệnh nhân viêm gan C mạn bù, muốn điều trị khơng c? ? chống định Nên điều trị liền cho bệnh nhân xơ hóa nhiều F3, F4 c? ? biểu ngồi gan: c? ? globulin ngưng