CẬP NHẬT CHẨN đoán và điều TRỊ VIÊM GAN VIRUS b mạn TÍNH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN TRUYỀN NHIỄM NGUYỄN QUANG HUY Bác sĩ nội trú khóa 42 CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH CHUYÊN ĐỀ KHOA HỌC HÀ NỘI - 2020 MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN TÍNH Nội dung Lịch sử tự nhiên dấu ấn kháng nguyên virus viêm gan B Chẩn đoán điều trị viêm gan virus B mạn tính Điều trị viêm gan virus B mạn tính số đối tượng đặc biệt Lịch sử tự nhiên dấu ấn kháng nguyên virus viêm gan B Viêm gan virus B gánh nặng sức khỏe toàn cầu Theo báo cáo WHO năm 2017, ước tính có khoảng 257 triệu người nhiễm HBV mạn tính 884.400 người tử vong năm phần lớn liên quan tới biến chứng xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) Tỷ lệ nhiễm HBV không đồng toàn giới, với tỷ lệ phổ biến từ trung bình đến cao khu vực châu Á - Thái Bình Dương, chiếm 3/4 trường hợp dương tính với HBV toàn giới Ngoài ra, khu vực Tây Thái Bình Dương (gồm 37 quốc gia có Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc, Philippines Việt Nam) chiếm gần 50% ca nhiễm HBV mạn tính tồn cầu, có phần ba dân số giới Trước thực chương trình tiêm chủng HBV, khu vực châu Á - Thái Bình Dương chia thành ba vùng lưu hành HBsAg Vùng có tỷ lệ lưu hành cao (>8%), vùng có tỷ lệ lưu hành trung bình (28%) vùng có tỷ lệ lưu hành thấp (8% dân số Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính phản ánh tương tác virus hệ thống miễn dịch người Ở người nhiễm virus viêm gan B giai đoạn chu sinh (lây truyền theo chiều dọc), 90% trường hợp chuyển thành viêm gan virus B mạn tính trải qua pha (giai đoạn): pha dung nạp miễn dịch, pha thải trừ miễn dịch, pha khơng hoạt động, pha tái hoạt động pha HBsAg Nhóm chiếm phần lớn trường hợp nhiễm HBV toàn giới Ngược lại nhóm nhiễm HBV ngồi thời kỳ chu sinh (lây truyền theo chiều ngang), 90-95% bệnh nhân HBsAg vòng tháng Những bệnh nhân tiến triển thành mạn tính thường khơng trải qua giai đoạn dung nạp miễn dịch nhóm nhiễm chu sinh Các giai đoạn nhiễm HBV mạn tính lây truyền theo chiều dọc  Giai đoạn dung nạp miễn dịch: giai đoạn đặc trưng HBeAg(+), nồng độ HBVDNA cao (thường >107 UI/ml), ALT bình thường kéo dài Sinh thiết gan thời kỳ không hoạt động mô học mức tối thiểu Một số tác giả đưa giả thuyết trước sinh HBeAg hoạt động protein virus có khả dung nạp thai nhi, làm giảm nhạy cảm trình xử lý kháng nguyên HBeAg tế bào lympho T đặc hiệu HBV Giai đoạn dung nạp miễn dịch thường kéo dài 2-3 thập kỷ Thời gian giai đoạn dung nạp miễn dịch có liên quan tới yếu tố như: tuổi nhiễm trùng ( trẻ> lớn tuổi); hình thức lây nhiễm (dọc>ngang); tình trạng miễn dịch (ức chế miễn dịch> miễn dịch bình thường); dân tộc (Châu Á> Châu Á);  Giai đoạn thải miễn dịch: xảy tự phát trước 40 tuổi 90% trường hợp Với tuổi ngày tăng, hầu hết bệnh nhân giai đoạn dung nạp miễn dịch trải qua phản ứng miễn dịch với HBV Những thay đổi tăng phản ứng tế bào lympho T gây độc tế bào với kháng nguyên viêm gan B- HBcAg HBeAg, dẫn đến phá hủy tế bào gan bị nhiễm virus gây triệu chứng bệnh gan Giai đoạn đặc trưng HBeAg (+) biến động nồng độ ALT HBV DNA huyết Kết mơ học cho thấy tình trạng hoại tử từ trung bình đến nặng Một chuyển đổi huyết HBeAg xảy ra, q trình tự nhiên bệnh có ba hình thái lâm sàng: (1) lặp lặp lại chuyển đảo huyết HBeAg, (2) pha không hoạt động miễn dịch, (3) viêm gan virus B mạn tính (CHB) HBeAg(-) Thơng thường, 10-40% số bệnh nhân trải qua chuyển đổi huyết trở lại trạng thái HBeAg(+) sau trải qua tái phát chuyển đổi huyết lần với tiến triển hoạt động viêm gan Đặc biệt, đảo ngược huyết HBe (HBeAg(-) > HBeAg(+) thường xuyên xảy bệnh nhân có kiểu gen C, tỷ lệ giảm dần theo tuổi Mất bù gan, xảy 5% bệnh nhân với biểu viêm gan bùng phát, gây tử vong Tỷ lệ thải tự nhiên HBe giai đoạn từ 312%/ năm  Giai đoạn khơng hoạt động miễn dịch: Hầu hết bệnh nhân chuyển đổi huyết HBe giai đoạn hoạt động miễn dịch tiến tới giai đoạn không hoạt động miễn dịch, đặc trưng HBeAg(-), anti-HBe(+), nồng độ ALT bình thường kéo dài nồng độ DNA HBV < 2.000IU / mL Kết mơ học điển hình giai đoạn không viêm gan nhẹ, mức độ xơ hóa khác phản ánh tổn thương gan trước Giai đoạn tồn thời gian dài hầu hết bệnh nhân, với tiên lượng tốt giai đoạn dung nạp miễn dịch Tuy nhiên, ước tính khoảng 20% bệnh nhân quay trở lại giai đoạn tái hoạt động miễn dịch với HBeAg (-) HBeAg (+) dẫn đến xơ gan HCC Thât vậy, với bệnh nhân nhiễm HBV từ giai đoạn chu sinh, phần lớn biến chứng xảy sau giai - đoạn chuyển đảo huyết HBe Nồng độ HBV DNA bệnh nhân HBeAg âm tính với ALT bình thường Người ta thường tin bệnh nhân HBeAg âm tính với ALT bình thường có HBV-DNA thấp Tuy nhiên, nghiên cứu gần điều lúc Trong số 414 bệnh nhân Đài Loan nhiễm CHB HBeAg (-) có nồng độ ALT huyết bình thường kéo dài, so với nhóm bệnh nhân có ALT bình thường thấp (2000 IU / ml có tỷ lệ đột biến tiền nhân cao Trong nghiên cứu từ Ấn Độ, 35% bệnh nhân HBeAg âm tính với ALT bình thường kéo dài năm có HBV DNA >2 x 10 IU / ml Ngay giá trị giới hạn cập nhật gần (30 IU / l nam 19 IU / l nữ) sử dụng, 42% bệnh nhân có HBV DNA >2x 10 IU / - ml Tiên lượng dài hạn bệnh nhân HBeAg âm tính với ALT bình thường Nhiều nghiên cứu tỷ lệ tiến triển bệnh gan có liên quan đến mức ALT cao hơn, nhiên phần lớn trường hợp xơ gan HCC xảy bệnh nhân có ALT 0,5 U/l x ULN so với nhóm có ALT 2000IU / ml Tuy nhiên, mức độ nhiều tranh cãi Trong nghiên cứu gần đây, người ta chứng minh HBsAg ≥1000 IU / ml sử dụng để xác định bệnh nhân nguy cao kích hoạt lại Trong nghiên cứu châu Á báo cáo bệnh nhân có HBV DNA 1log UI/ml HBsAg thời gian năm nồng độ HBsAg 40 Nam giới ALT tăng kéo dài Đồng nhiễm HIV/HCV/HDV HCC Virus • HBV-DNA cao(>2000UI/ml) • HBsAg cao • Chậm chuyển đổi HBe • Đột biến vùng điều hòa • Genotype C • Xơ gan • Gia đình có người Mơi trường • Rượu • Hội chứng chuyển hóa • Béo phì • Tiểu đường • Aflatoxin • Hút thuốc HCC Vai trò số dấu ấn sinh học CHB  HBsAg định lượng (qHBsAg) Kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) dấu hiệu đặc trưng nhiễm HBV, lần phát Blumberg cộng vào năm 1968 Kể từ đó, HBsAg sử dụng dấu ấn để chẩn đốn nhiễm HBV Là xét nghiệm định tính, HBsAg sử dụng xét nghiệm huyết học để xác định nguyên nhân viêm gan đồng thời với HBeAg, HBVDNA xét nghiệm sinh hóa gan, để xác định giai đoạn bệnh người mang HBV Tuy nhiên, kể từ năm 2007, việc định lượng nồng độ DNA HBV huyết trở thành dấu hiệu hữu ích để dự đoán kết lâu dài bệnh nhân Sự đời gần định lượng HBsAg thu hút nhiều ý giá trị việc phân tầng nguy tiến triển bệnh dự đoán đáp ứng điều trị với 10 dung nạp nhóm Đơn trị liệu TDF lựa chọn tốt cho bệnh nhân TAF – Tenofovir Alafenamide tiền chất TDF Sau uống liều 25mg, phần lớn nồng độ thuốc tập trung gan, nồng độ thấp phát máu hạn chế tác dụng phụ TDF Năm 2016 FDA công nhận TAF điều trị CHB Hai thử nghiệm ngẫu nhiên pha nhóm bệnh nhân CHB HBe(+) CHB HBe(-) cho thấy TAF không thua TDF đạt mức HBVDNA 30 mg/24 giờ, phosphate thấp (< 2,5 mg/dl), thẩm phân máu • TAF nên ưu tiên ETV bệnh nhân trước sử dụng chất tương tự nucleoside  Xử trí trường hợp thất bại điều trị NAs (kháng NAs) Khuyến cáo theo EASL 2017 _Phòng ngừa kháng thuốc nên dựa vào việc sử dụng điều trị đầu tay thuốc NAs có rào đề kháng thuốc cao (Chứng cấp độ I, khuyến cáo cấp độ 1) _Nên kiểm tra tuân thủ điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide tất trường hợp thất bại điều trị (Chứng cấp độ II-1, khuyến cáo cấp độ 1) _Xử trí thất bại điều trị nên dựa liệu đề kháng chéo chất tương tự nucleoside/nucleotide (Chứng cấp độ II-2, khuyến cáo cấp độ 1) _Nên thực điều chỉnh điều trị có thất bại virus học điều trị chất tương tự nucleoside/nucleotide xác định (Chứng cấp độ II-1, khuyến cáo cấp độ 1) Dữ liệu đề kháng chéo xử trí bệnh nhân trình bày bảng Bảng Dữ liệu đề kháng chéo với biến thể kháng HBV thường gặp Biến thể HBV LAM Thể hoang dại S M204V R M204I R L180M + M204V R A181T/V I N236T S L180M + M204V/1 ± I169T ± R V173L ± M250V L180M + M204V/I ± T184G ± R S202I/G 25 LDT S S R R I S R ETV S I I I S S R ADV S I I I R R S TDF/TAF* S S S S I I S R R S S Dữ liệu thể đột biến acid amin trình bày cột bên trái mức nhạy cảm cho loại thuốc: S (nhạy cảm, sensitive), I (nhạy cảm trung gian/giảm nhạy cảm), R (đề kháng) ETV: entecavir; TDF: tenofovir disoproxil fumarate; TAF: tenofovir alafenamide; LAM: lamivudine; ADV: adefovir * Dữ liệu in vitro tenofovir, liệu in vitro TDF, liệu lâm sàng TAF Bảng Xử trí bệnh nhân phát triển kháng NAs Mơ hình kháng Kháng LAM Kháng TBV Chiến lược khuyến cáo Chuyển sang TDF TAF Chuyển sang TDF TAF Kháng ETV Kháng ADV Chuyển sang TDF TAF Nếu chưa điều trị LAM: chuyển sang ETV TDF TAF Nếu kháng LAM: chuyển sang TDF TAF Kháng TDF TAF Nếu chưa điều trị LAM: chuyển sang ETV Nếu kháng LAM: thêm vào ETV Kháng nhiều thuốc Chuyển sang kết hợp ETV cộng với TDF TAF  Theo dõi bệnh nhân điều trị NAs Bệnh nhân điều trị NAs cần theo dõi đánh giá mức độ tuân thủ thuốc, đáp ứng với điều trị tác dụng không mong muốn thuốc • Sau tháng điều trị đầu tiên, theo dõi lâm sàng, enzym gan, chức thận 2-4 tuần tùy diễn biến bệnh • Khi bệnh ổn định (khơng có triệu chứng lâm sàng, ALT, AST 1log UI/ml sau 12 tuần): tái khám 12 tuần, làm xét nghiệm công thức máu, ALT, AST, chức thận, phos máu, HBeAg anti-HBe, đánh giá xơ hóa gan 24 tuần • HBVDNA thực tuần 12, 24 sau 24 tuần ALT tăng để đánh giá hiệu điều trị khả bùng phát HBV bệnh nhân khơng tn thủ điều trị • Định lượng HBsAg định tính (nếu khơng làm định lượng) 24 tuần để đánh giá HBsAg bệnh nhân HBVDNA ngưỡng HBeAg(-) 26 •  • • Siêu âm gan aFP tháng để tầm soát HCC Thời gian điều trị NAs Với bệnh nhân xơ gan: điều trị NAs kéo dài suốt đời Với bệnh nhân chưa có xơ gan, thời gian điều trị lâu dài, xem xét ngừng điều trị trường hợp sau:  CHB HBe(+): ngưng điều trị sau điều trị trì 12 tháng sau chuyển đảo huyết HBe ( HBeAg âm tính, anti-HBe dương tính); tải lượng HBVDNA ngưỡng HBsAg  CHB HBe(-): ngưng điều trị tải lượng virus ngưỡng HBsAg  Nếu khơng làm HBVDNA, ngưng điều trị HBsAg kéo dài 12 tháng tình trạng HBeAg  HBcrAg(-) Lưu ý: Chỉ ngưng điều trị người bệnh có điều kiện theo dõi định kỳ thời gian dài để theo dõi tình trạng tái kích hoạt HBV Giải thích, tư vấn cho người bệnh nguy bùng phát viêm gan B, bù gan HCC sau ngừng thuốc Ở bệnh nhân mắc CHB, thực tế khó khơng thể xác định thời điểm thích hợp việc ngừng điều trị sau đạt mục tiêu cuối trị liệu, cải thiện sống Do đó, dấu ấn sinh học thay phản ánh việc đạt mục tiêu điều trị dễ dàng đo lường cần thiết đánh giá ngừng điều trị Bình thường hóa ALT, HBV DNA không phát được, chuyển đảo huyết HBeAg chuyển đảo huyết HBsAg sử dụng làm điểm cuối điều trị Ngừng điều trị không khuyến cáo bệnh nhân xơ gan có nguy suy gan nghiêm trọng tái phát bùng phát sau ngừng trị liệu Mức độ HBV DNA yếu tố dự báo tiến triển bệnh mạnh kết lâu dài trình tự nhiên CHB Mức HBV DNA có liên quan đến hoạt động mơ học bệnh nhân CHB, tốc độ tiến tới bù thấp tỷ lệ sống sót cao bệnh nhân có HBV DNA thấp Điều trị thuốc kháng vi-rút làm giảm HBV DNA đạt cải thiện mô học Khi HBV DNA phát thời gian dài đáp ứng virus trì tốt, tỷ lệ HBsAg tăng sau ngừng điều trị bệnh nhân CHB HBeAg (-) Do đó, việc ngừng điều trị xem xét bệnh nhân CHB HBeAg (-) với thời gian dài không phát HBV DNA Tuy nhiên, thực tế, hầu hết bệnh nhân tái phát sau ngừng điều trị Do đó, riêng HBV DNA yếu tố định ngừng điều trị 27 Mất HBeAg và/hoặc chuyển đảo huyết HBe Ở bệnh nhân CHB, sau chuyển đổi huyết HBeAg, HBsAg tăng lên 1,15% năm Tỷ lệ mắc xơ gan HCC giảm tỷ lệ sống cải thiện bệnh nhân chuyển đổi huyết HBeAg tự phát điều trị so với bệnh nhân HBeAg dương tính kéo dài Do đó, HBeAg / chuyển đảo huyết HBe CHB dương tính với HBeAg coi dấu ấn sinh học phản ánh đạt mục tiêu điều trị Tuy nhiên, viêm gan HBeAg(-) báo cáo 20% bệnh nhân sau chuyển đổi huyết HBeAg Hơn nữa, tỷ lệ đảo ngược HBeAg tăng HBV DNA lưu ý sau ngừng điều trị bệnh nhân đạt / chuyển đổi huyết HBe điều trị thuốc kháng virus Do đó, chứng cho việc ngừng điều trị dựa / chuyển đổi huyết HBe đơn thiếu Tuy nhiên, rủi ro tái phát giảm ngừng điều trị sau trì khoảng thời gian đủ dài sau / chuyển đảo huyết HBe Mất HBsAg Nồng độ HBsAg định lượng xét nghiệm qHBsAg phản ánh diễn biến bệnh tự nhiên bệnh nhân CHB tỷ lệ thuận với nồng độ cccDNA gan Tỷ lệ HCC báo cáo giảm đáng kể HBsAg trước 45 tuổi so với bệnh nhân khơng HBsAg Do đó, HBsAg điểm cuối lý tưởng liệu pháp kháng virus CHB, phản ánh mục tiêu điều trị, ngừng sử dụng NA Các báo cáo gần cho thấy chuyển đảo HBsAg tốt sau trì điều trị - 12 tháng lâu sau HBsAg Tuy nhiên, HBsAg đòi hỏi điều trị lâu dài (50 năm lâu hơn) NAs Mặc dù HBsAg mất, bệnh nhân CHB ln có nguy phát triển HCC giám sát cần thiết Các hiệp hội gan mật lớn giới đưa khuyến cáo việc dừng điều trị NAs bệnh nhân CHB Hội gan mật Châu Á – Thái Bình Dương khuyến cáo với bệnh nhân CHB HBeAg(+) dừng liệu pháp kháng virus sau năm, tốt sau năm điều trị bổ sung NA sau chuyển đổi huyết HBeAg với DNA HBV không phát mức ALT bình thường kéo dài Với bệnh nhân CHB HBeAg(-), xem xét dừng điều trị sau điều trị củng cố 12 tháng sau chuyển đảo huyết HBs AASLD 2018 khuyến cáo bệnh nhân CHB với HBeAg(+) trải qua chuyển đảo huyết HBe xem 28 xét dừng NAs sau thời gian điều trị củng cố với ALT bình thường HBV DNA ngưỡng phát Tuy nhiên hướng dẫn không chắn khoảng thời gian điều trị củng cố 12 tháng lâu cách tiếp cận lý tưởng HBsAg Với bệnh nhân CHB HBeAg(-) hướng dẫn khuyến cáo điều trị NAs vơ thời hạn trừ có lý thuyết phục ngừng điều trị Quyết định ngừng điều trị đòi hỏi phải xem xét cẩn thận rủi ro lợi ích cho kết sức khỏe, bao gồm yếu tố sau: (1) nguy tái phát virus, bù gan, ung thư gan,và tử vong; (2) gánh nặng việc tiếp tục điều trị thuốc kháng vi-rút, mối quan tâm tài liên quan đến chi phí thuốc giám sát dài hạn, tuân thủ nguy kháng thuốc với gián đoạn điều trị Ngừng điều trị xem xét người HBsAg Tuy nhiên, chứng không đủ để hướng dẫn cho người Điều trị viêm gan virus B mạn tính số đối tượng đặc biệt 3.1 Điều trị CHB phụ nữ có thai Hơn 75% người mắc CHB tồn giới tìm thấy khu vực Châu Á Thái Bình Dương lây truyền dọc phổ biến khu vực Nguy CHB sau tiếp xúc với HBV thay đổi từ khoảng 90% trẻ sơ sinh đến 30% -50% trẻ biết trẻ nhỏ đến tuổi Tỷ lệ lây truyền mẹ-con thay đổi tùy theo tình trạng kháng nguyên HBeAg mẹ, với tỷ lệ lây truyền từ 70% đến 90% cho bà mẹ nhiễm HBeAg (+) so với 10% đến 40% nhiễm HBeAg (-) Phụ nữ mang thai bị nhiễm HBV mạn tính thường giai đoạn dung nạp miễn dịch thay đổi hệ miễn dịch mẹ thời gian mang thai, chẳng hạn thay đổi cân Th1 - Th2 đáp ứng hướng Th2, dẫn đến gia tăng nồng độ HBV DNA giảm mức ALT Những phản ứng miễn dịch phục hồi sau sinh gây giảm nồng độ HBV DNA tăng ALT, cần theo dõi cẩn thận nguy viêm gan bùng phát sau sinh Lây truyền HBV mẹ-con xảy trước sinh (trong tử cung), lúc sinh sau sinh Hầu hết trường hợp nhiễm HBV xảy chu sinh (khi sinh sau đó) trẻ sơ sinh chưa tiêm chủng, báo cáo cho thấy khoảng 3% đến 8% trường hợp nhiễm trùng xảy tử cung Người ta tin 29 việc truyền HBV tử cung tác nhân quan trọng gây lây truyền mẹcon thất bại biện pháp dự phòng miễn dịch (HIGB) Các chế tiềm liên quan đến lấy truyền mẹ yếu tố virus / vật chủ liên quan đến rủi ro lây truyền mẹ tóm tắt bảng Lây truyền trước sinh (tử cung) Lây truyền sinh Lây truyền sau sinh (tỷ lệ (3-8%) (35%) dao động phụ thuộc tuổi nhiễm trung quốc +Lây truyền qua rau thai: gia) - Vi lây truyền qua- Lây tuyền ngang sớm qua - Xâm nhập qua nội mạc mạch trộn máu tiếp xúc gần gũi với mẹ bị máu mẹ tới nội mạch màng mẹ máu thai nhiễm trùng - Tiếp xúc trực tiếp- Không hồn thành trì ni - Nhiễm trùng tế bào Hofbaeur ( đại thực bào mẹ) - Truyền qua tế bào- chế xâm với hoãn tiêm vaccine trùng đường- Sữa mẹ: HBsAg phát có nồng độ cao sữa sinh dục mẹ nhập HBV vào tế bào lá- Nuốt nuôi, thụ thể đặc biệt HBV dịch phải nhiễm dịch nhiễm trùng tồn pha sớm nhiễm trùng - Tăng ASGPR( receptor liên quan mẹ nhiên khác biệt tỷ lệ nhiễm trùng không nhiễm trùng cho qua sữa mẹ tới trình nhập bào HBV) trước sinh lưu thơng tế bào gai mẹ +Lây truyền qua dòng tế bào mầm: truyền qua nỗn phơi Tải lượng HBVDNA mẹ lây truyền mẹ-con Tải lượng virus cao nguy đáng kể với lây truyền mẹ-con Một nghiên cứu lớn với nghìn cặp mẹ - sơ sinh từ Trung Quốc phân tầng nồng độ HBV mẹ log10 cp/mL thấy tỷ lệ thất bại dự phòng miễn dịch tương ứng 0%, 3,2%, 6,7% 7,6% Tất hướng dẫn thực hành lâm sàng HBV khuyên sàng lọc HBsAg thai kỳ tiêm phòng sau sinh với HBIG với vaccine viêm gan B tất trẻ có mẹ 30 dương tính với HBsAg Tuy nhiên thất bại điều trị miễn dịch HBV xảy khoảng 5-10% trẻ sơ sinh có mẹ có HBsAg(+) HBeAg (+) với HBV DNA >9 log10 cp/mL (1 IU = ~ cp mL) Chiến lược điều trị chống vi-rút tối ưu mang thai dựa nguyên tắc chung để điều trị CHB Tuy nhiên, tất định liên quan đến thời gian điều trị thai kỳ nên bao gồm phân tích rủi ro lợi ích cho mẹ thai nhi Peg-interferon gây dị tật thai nhi; đó, chống định mang thai Tránh thai phải nhấn mạnh điều trị tháng sau ngừng trị liệu với Peg-inteferon Cục quản lý dược phẩm Hoa Kỳ FDA chấp nhận thuốc NA điều trị thai kỳ Lamivudine, Telbivudine Tenofovir disoproxil fumarate Tỷ lệ dị tật bẩm sinh trẻ tiếp xúc với LAM TDF ba tháng đầu (lần lượt 3,1% 2,4% trẻ sinh ra) tương tự dân số chung (2,7%) theo báo cáo Trung tâm kiểm sốt phòng ngừa dịch bệnh hệ thống giám sát khuyết tật Một nghiên cứu tiến cứu quy mô nhỏ trẻ sơ sinh Trung Quốc bệnh nhân dùng telbivudine mang thai báo cáo số phát triển tâm thần số phát triển tâm lý lúc 12 - 24 tháng tuổi thấp đáng kể so với nhóm kiểm sốt Những kết cho thấy tiếp xúc telbivudine trước sinh dẫn đến chậm phát triển vận động trẻ Trong đó, trẻ sơ sinh tiếp xúc với TDF khơng khác biệt với người không tiếp xúc tỷ lệ sinh non, thai nhi dị thường, phát triển sinhvà lên đến tháng 12 tháng sau sinh Trong nghiên cứu đoàn hệ lớn liệu pháp ARV dựa TDF để ngăn ngừa lây truyền HIV mẹ Nam Phi Hoa Kỳ, khác biệt tốc độ tăng trưởng đường cong tăng trưởng tiêu chuẩn vào lúc 12 đến 24 tháng sau sinh, thời gian tiếp xúc với liệu pháp kháng virus hay thời gian cho bú Dựa kết nghiên cứu lâm sàng này, TDF ưa thích để điều trị phụ nữ mang thai bệnh nhân chuẩn bị mang thai Các hướng dẫn khuyến nghị bắt đầu điều trị thuốc NAs ba tháng cuối bà mẹ có tỷ lệ nhiễm virus cao với nồng độ HBV DNA> log10 cp/ml để giảm nguy lây truyền mẹ-con Hướng dẫn điều trị dự phòng lây nhiễm HBV mẹ-con Hướng dẫn AASLD 2018 EASL 2017 APASL 2015 6 Ngưỡng HBV >2 x 10 UI/ml (10 >2 x 10 UI/ml (10 >6-7 log UI/ml 31 DNA điều trị Thời gian điều trị NAs cp/ml) cp/ml) qHBsAg> 4log 10UI/ml Tuần 28-32 thai kỳ Tuần 24-28 thai kỳ Tuần 28-32 thai kỳ TDF ( LAM TBV TDF (LAM TDF (LAM lựa chọn thay TBV lựa chọn thay TBV lựa chọn Thời điểm dừng 12 tuần sau sinh, theo 12 tuần sau sinh thay 4-12 tuần sau sinh điều trị dõi ALT sau 3-6 tháng Nuôi Không chống định, Không chống định Không sữa mẹ khuyến nguy phơi nhiễm điều trị với TDF khích mẹ cho Đường sinh với NAs bú thời gian thấp Sinh mổ khơng Khơng có khuyến cáo điều trị Khơng có khuyến khuyến cáo cáo Hướng dẫn BYT năm 2019, thai phụ có HBsAg(+) với HBV DNA> 200000UI/ml (106 cp/ml) qHBsAg > 4log UI/ml cần tư vấn điều trị dự phòng lây truyền mẹ Thời điểm điều trị từ tuần 24-28 thai kỳ, muộn nhất tuần trước sinh, kéo dài tới 4-12 tuần sau sinh Cần theo dõi triệu chứng lâm sàng, ALT, AST 4-12 tuần HBV DNA vòng 24 tuần sau sinh để phát viêm gan bùng phát Trẻ sinh cần tiêm HBIG vaccine viêm gan B vòng 24 sau sinh Xét nghiệm HBsAg anti-HBs thời điểm trẻ > 12 tháng tuổi 3.2 Điều trị HBV bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, hóa trị liệu Tái hoạt động virus viêm gan B (HBVr) rối loạn nghiêm trọng tiềm ẩn thường gây liệu pháp ức chế miễn dịch dài hạn Tỷ lệ tái kích hoạt HBV mức cao dao động từ 20-70% báo cáo điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch HBVr xuất bệnh nhân HBsAg(+), anti-HBc (+) gặp bệnh nhân HBsAg(-), anti-HBc(+) Dự đoán tốt HBVr chứng minh mức độ HBV DNA Bệnh nhân có HBsAg (+) có khả phát triển HBVr cao gấp đến lần so với bệnh nhân HBsAg (-), anti- HBc (+) Kích hoạt lại đặc trưng gia tăng đột ngột nồng độ DNA HBV huyết 32 viêm gan bùng phát vài tuần sau đó, xác định tăng ALT Ở người mang HBsAg(+), điều thường định nghĩa phát HBV DNA tăng mức độ HBV DNA >10 lần (1 log 10) so sánh với giá trị trước điều trị thuốc ức chế miễn dịch Phổ lâm sàng can thiệp y tế gây HBVr mở rộng nhiều thập kỷ qua bao gồm số loại tác nhân sinh học sử dụng điều trị bệnh lý khớp, phổi, da liễu, thần kinh, tiêu hóa, gan, thận, ghép tạng Các chất ức chế yếu tố hoại tử u (TNFα) đại diện cho nhóm thuốc khơng ung thư chiếm ưu có khả gây HBVr chúng có tác dụng miễn dịch, sử dụng rộng rãi chuyên khoa thường sử dụng lâu dài Các tác nhân làm suy giảm tế bào B ngày liên quan đến HBVr Những loại thuốc sử dụng bệnh nhân bao gồm bệnh bạch cầu, u lympho không Hodgkin, bệnh huyết sắc tố, viêm khớp dạng thấp bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu vô Bảng trình bày nguy tái kích hoạt HBV điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch (theo AGA 2015) Nhóm nguy Nhóm có nguy cao (> 10%) Ước tính nguy HBVr (HBsAg (+) anti- HBc (+)) Rối loạn tiềm cho trị liệu Các tác nhân làm suy giảm tế bào B U lympho / bệnh bạch rituximab ofatumumab cầu, viêm khớp dạng thấp, ban xuất huyết giảm HBsAg (+) / anti- HBc (+): 30% - 60% (A) tiểu cầu vô căn, bệnh HBsAg (-) / anti- HBc (+):> 10% (A) huyết sắc tố Các dẫn xuất anthracycline doxorubicin epirubicin Ung thư vú, buồng trứng, tử cung phổi; u lympho bệnh bạch HBsAg (+) / anti- HBc (+): 15%-30% (A) cầu; nút mạch hóa chất 33 Điều trị corticosteroid cho tuần Bệnh viêm ruột, viêm HBsAg (+) / anti- HBc (+): > 10% (B) (liều mạch, sarcoidosis, rối loạn tự miễn trung bình / cao a ) Nhóm rủi ro vừa phải (1% - 10%) Các chất ức chế TNF-α: etanercept, Bệnh viêm ruột, viêm adalimumab, certolizumab, Infliximab khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp HBsAg (+) / anti- HBc (+): 1%-10% (B) HBsAg (-) / anti- HBc (+): 1% (C) Các chất ức chế cytokine thuốc ức chế Bệnh vẩy nến , bệnh viêm integrin khác: abatacept, ustekinumab, ruột natalizumab, vedolizumab HBsAg (+) / anti- HBc (+): 1% -10% (C) HBsAg (-) / anti- HBc (+): 1% (C) Thuốc ức chế tyrosine kinase: imatinib, Bệnh bạch cầu tủy mãn, nilotinib khối u mơ đệm đường tiêu hóa (GIST ) HBsAg (+) / anti- HBc (+): 1% -10% (B) HBsAg (-) / anti- HBc (+): 1% (C) Điều trị corticosteroid ≥ tuần HBsAg (+) / anti- HBc (+): - 10% (C) (liều thấp a ) HBsAg (-) / anti- HBc (+): - 10% (C) (liều trung bình / cao a ) Dẫn xuất anthracycline: doxorubicin epirubicin HBsAg (-) / anti- HBc (+): 1% - 10% (C) Bệnh viêm ruột, viêm mạch, sarcoidosis, rối loạn tự miễn Corticosteroid nội khớp HBsAg (+) / anti- HBc (+):