Ung thư buồng trứng chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu trong ung thư phụ khoa, khoảng 80% bệnh nhân có đáp ứng trên nền platin. Phác đồ chuẩn hiện nay là paclitaxel kết hợp với carboplatin có tỷ lệ đáp ứng khoảng 75%. Do độc tính thần kinh và giảm tiểu cầu, các nỗ lực gia tăng thêm liều paclitaxel đang gây nhiều tranh cãi.
TỔNG QUAN NGUYỄN DUY THĂNG, LÊ SỸ PHƯƠNG, CHÂU KHẮC TÚ HÓA CHẤT LIỀU CAO VÀ CẤY GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG(*) Nguyễn Duy Thăng, Lê Sỹ Phương, Châu Khắc Tú Bệnh viện Trung ương Huế Từ khố: Hóa trị liều cao, cấy ghép tế bào gốc, ung thư buồng trứng Key words: High-dose therapy, Stem cell transplantation, Ovarian cancer Tập 14, số 02 Tháng 05-2016 Tác giả liên hệ (Corresponding author): Lê Sỹ Phương, email: phuonglesy12@gmail.com Ngày nhận (received): 05/04/2016 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 20/04/2016 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 25/04/2016 10 (*) Chuyên đề thuộc đề tài cấp nhà nước ĐTĐL 2012-G/31 Nghiên cứu sử dụng tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị ung thư vú ung thư buồng trứng Tóm tắt Ung thư buồng trứng chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu ung thư phụ khoa, khoảng 80% bệnh nhân có đáp ứng platin Phác đồ chuẩn paclitaxel kết hợp với carboplatin có tỷ lệ đáp ứng khoảng 75% Do độc tính thần kinh giảm tiểu cầu, nỗ lực gia tăng thêm liều paclitaxel gây nhiều tranh cãi Đường dùng khoang phúc mạc có cường độ liều tăng lên gấp 20 lần Trong trường hợp tái phát đề kháng thuốc, hóa trị liều cao Platinum cho thấy có cải thiện thời gian sống cịn trung bình nói chung Đối với điều trị ban đầu bệnh lý tiến triển, phác đồ chu kỳ đầu với liều thông thường cisplatin cyclophosphamide, liều cao cisplatin, carboplatin, etoposide cho tỷ lệ khỏi bệnh hoàn toàn 42% Cách tiếp cận thứ hai dùng nhiều đợt hóa trị liều cao với hỗ trợ tế bào gốc cho thấy kết khích lệ Với tiến huyết học hỗ trợ tạo huyết, bao gồm phát triển yếu tố kích thích dòng tế bào (CSFs) cấy ghép tế bào gốc máu ngoại vi cho phép tăng liều hóa chất so với điều trị Các nghiên cứu hóa trị liều cao với carboplatin paclitaxel hỗ trợ cấy ghép tế bào gốc tạo máu cytokine bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát giai đoạn muộn cho thấy có cải thiện rõ tỷ lệ đáp ứng với điều trị lên đến 89% (SWOG 9106), thời gian trung bình sống tổng thể (OS) 18 tháng tỷ lệ sống cịn lúc 60 tháng 14% Từ khóa: Hóa trị liều cao, cấy ghép tế bào gốc, ung thư buồng trứng Abstract HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY AND AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN THE TREATMENT OF OVARIAN CANCER Ovarian cancer accounted leading mortality in gynecologic cancer, about 80% of patients having platinum-based response Current Phẫu thuật giảm khối tiếp nối với hóa trị platin điều trị chuẩn cho bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tiến triển Tuy nhiên khoảng 70% bệnh nhân đến khám giai đoạn bệnh tiến triển phẫu thuật cắt toàn khối u thường khó khơng thể thực Vì bất chấp ưu điểm chiến lược điều trị này, phần lớn bệnh nhân giai đoạn III IV theo FIGO tái phát bệnh, chất lượng sống thấp cuối chết bệnh tiến triển[4,5] Ung thư buồng trứng bệnh nhạy cảm với hóa trị khoảng 80% bệnh nhân đáp ứng với hóa trị platin Một số nghiên cứu gần thừa nhận hóa trị hỗ trợ trước mổ tiếp nối với phẫu thuật giảm khối cho phép phẫu thuật giảm khối tối ưu dễ dàng hơn, chất lượng sống tốt, thời gian sống tiên lượng bệnh nhân khả quan [6,7] Mặc dù ung thư biểu mô buồng trứng đáp ứng tốt với điều trị hóa chất, hầu hết bệnh nhân cuối khơng chịu tử vong bệnh tái phát kháng thuốc Bệnh không chữa khỏi gần 40% vòng năm 20% khác vòng 2-5 năm tiếp theo, khoảng 20% kéo dài thời gian sống sót > năm [6] Phác đồ chuẩn trước dùng Cisplatin phối hợp Cyclophosphamide Cách 15 năm, phác đồ bao gồm Paclitaxel phối hợp cisplatin đưa vào sử dụng trở thành phác đồ chuẩn cho ung thư biểu mơ buồng trứng tính ưu việt hẳn so với phác đồ cũ Sự phối hợp liều paclitaxel carboplatin có hiệu đáng kể điều trị với tỷ lệ đáp ứng 75% 62% ung thư buồng trứng tiến triển ung thư phổi tế bào nhỏ di Độc tính hạn chế liều phác đồ điều trị suy tủy, với việc hỗ trợ với cytokine tạo máu filgrastim (yếu tố kích thích dịng bạch cầu hạt) Các độc tính khơng thuộc tạo máu nói chung nhẹ, việc tăng dần liều kết hợp với cấy ghép tế bào gốc tạo máu nhằm phục hồi tủy [5] Mặc dù có nhiều nỗ lực để cải thiện phương pháp điều trị ung thư buồng trứng giai đoạn tiến triển, tỉ lệ sống năm không thay đổi, từ -20% Cuối cùng, đa số bệnh nhân chết kháng thuốc Liều lượng điều trị hóa trị liều cao Hóa trị liều cao cho bệnh ung thư buồng trứng sử dụng ngày nhiều ghi Tập 14, số 02 Tháng 05-2016 Hóa trị ung thư buồng trứng TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 14(02), 10 - 16, 2016 conventional therapy with carboplatin and paclitaxel has the response rate of about 75% Due to Neurotoxicity and thrombocytopenia, the efforts to further doses of paclitaxel are still controversial The dose intensity with the use in peritoneal cavity was increased 20-fold In case of relapse and drug resistance, Platinum based high-dose chemotherapy showed an improvement in median overall survival The protocol of first cycles of cisplatin and cyclophosphamide with usual dose, and then followed by high-dose cisplatin, carboplatin, etoposide had the complete cure rate of 42% The second approach with uses right of high-dose chemotherapies with stem cell support also showed encouraging results With the hematological advances in hematopoietic support, including the development of the Colony Stimulating Factors (CSFs) and transplantation of peripheral blood stem cells allows for increasing doses of chemotherapy higher than doses in the conventional treatment The study of high-dose chemotherapy with carboplatin and paclitaxel is supported by transplanted hematopoietic stem cells and cytokines in patients with recurrent ovarian cancer, or in late stage showed a significant improvement for the rate of response to treatment, up to 89% (SWOG 9106), while the average overall survival (OS) was 18 months and the overalsurvival at 60 months was 14% Key words: High-dose therapy, Stem cell transplantation, Ovarian cancer 11 Tập 14, số 02 Tháng 05-2016 TỔNG QUAN NGUYỄN DUY THĂNG, LÊ SỸ PHƯƠNG, CHÂU KHẮC TÚ 12 nhận [8,9] Mặc dù chưa hoàn tất đánh giá thử nghiệm giai đoạn III, nỗ lực đáng kể để xác định nhóm bệnh nhân hưởng lợi từ liệu pháp dẫn đến việc mở số thử nghiệm giai đoạn III Một nghiên cứu Mỹ tiến hành so sánh việc cấy ghép đơn độc với liệu pháp thông thường điều trị nâng đỡ cho bệnh nhân với đáp ứng tiến triển bệnh giai đoạn III, IV Với có khối u tế bào mầm tế bào đệm tỷ lệ cao điều trị liệu pháp thông thường, không tồn đáng kể kinh nghiệm điều trị liều cao với thể ung thư buồng trứng Trong điều trị lâm sàng, tăng liều thuốc có tác dụng làm tăng khả tiêu diệt khối u, thuốc có tác dụng tương hỗ dùng phối hợp [10,11,12,13,14] thí nghiệm, vài thuốc hiệu lâm sàng liều thơng thường lại có hoạt tính dùng liều cao, tiêu biểu mitoxantrone [10] Nồng độ đạt dùng liều thông thường không diệt tế bào kháng platinum , nhiên, liều cao, hoạt động kháng u có ý nghĩa Liều đáp ứng với paclitaxel chứng cho vài nhóm nghiên cứu sử dụng paclitaxel liều cao phác đồ phối hợp cấy ghép tế bào gốc tạo máu Liều dung nạp tối đa 775 mg/m2 24h Do giới hạn số thuốc có hiệu lâm sàng bệnh ung thư buồng trứng, kết in vitro cho thấy liều đáp ứng thuận lợi, thực tế thuốc điều trị tăng liều lên gấp đôi so với liều chuẩn Khi điều trị bệnh tái phát, liều gấp đôi cisplatin carboplatin gây độc thần kinh giảm tiểu cầu mà khơng đem lại nhiều lợi ích lâm sàng [15,16] Dựa nguyên cứu đó, kết luận cho điều trị liều cao khơng có giá trị độc Thực tế, cải thiện lâm sàng đáp ứng kết cục đến chủ yếu từ việc cung cấp liều thông thường paclitaxel điều trị ban đầu So với phác đồ cyclophosphamide/ platinum, thời gian sống trung bình phác đồ dựa paclitaxel bệnh nặng giai đoạn III, IV năm so với năm [17].Các nỗ lực gia tăng liều paclitaxel gây nhiều tranh cãi Độc tính chi phí gây nhiều cản trở đến thói quen dùng paclitaxel liều cao thông thường thực hành lâm sàng Một dạng khác liều tăng cường thêm thuốc với độc tính khơng chồng chéo liều thơng thường loại Sự kết hợp thuốc hiệu cho bệnh – paclitaxel, cyclophosphamide cisplatin kiểm nghiệm số nghiên cứu [18] Kohn cộng tìm thấy tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn cao kết hợp thuốc thời gian sống vượt dự liến so với dùng paclitaxel cisplatin đơn độc Trị liệu phúc mạc Có lẽ chứng lâm sàng hấp dẫn để khám phá điều trị liều cao cách hệ thống với tế bào gốc giá trị lâm sàng trị liệu khoang phúc mạc [19,20,21,22,23] Thử nghiệm lâm sàng cho bệnh nhân tái phát với platinum thuốc chủ yếu Trong khoang phúc mạc, cường độ liều tăng lên gấp 20 lần đạt nồng độ huyết tương đương điều trị platinum đường tiêm Hiệu lâm sàng bị giới hạn bệnh nhân có khối u nhỏ (dưới 0,5cm), khu trú khoang phúc mạc đáp ứng với điều trị platinum tồn thân mà khơng gây dính đáng kể Vì nguyên này, 1/3 bệnh nhân dự đoán phù hợp điều trị Tuy nhiên, với bệnh nhân cịn sót tổ chức vi thể sau điều trị ban đầu, dùng platinum đường phúc mạc có tỷ lệ thun giảm hồn tồn 41% so với 5% bệnh nhân có khối u 1cm theo nghiên cứu từ Trung tâm Ung thư Memorial Sloan – Kettering [23] Lợi ích có bệnh tái phát nên lưu ý với nhóm bệnh nhân nhạy cảm với platinum Cũng theo quan sát thử nghiệm hóa trị liều cao hệ thống, bệnh nhân kháng platinum khơng đạt tỷ lệ thối triển hồn tồn đáng kể Hóa trị liều cao tái phát bệnh đề kháng thuốc Lựa chọn liều thông thường phải xem xét bệnh nhân điều trị liều thông thường thất bại so sánh với hóa trị liều cao Những bệnh nhân có bệnh tiến triển hay tái phát sau đáp ứng ban đầu với liều thông thường coi không chữa khỏi với hóa trị thơng thường; ngoại trừ, số bệnh nhân phù hợp với liệu pháp đường phúc mạc [5] Thời gian sống trung bình nhóm điều trị dựa platinum 10 - 12 tháng [24,25,26,27].Những bệnh nhân đáp ứng với cisplatin carboplatin (5%-15%) Ngược Sau đợt hóa trị đạt thuyên giảm ban đầu, việc kéo dài thêm liệu pháp thông thường với thuốc liều tương tự không cải thiện tỷ lệ thời gian sống không bệnh (PFS) hay thời gian sống toàn (OS) cho bệnh nhân ung thư buồng trứng [34,35] Vấn đề phẫu thuật giảm khối lần II sau hồn tất hóa trị ban đầu cịn tiếp tục tranh cãi Hóa trị liều cao khu trú hay liệu pháp đường phúc mạc có giá trị cho vài trường hợp Với phương pháp điều trị tốt nay, bệnh nhân giai đoạn III tối ưu có thời gian PFS OS từ 20-26 42-50 tháng, người có giai đoạn III IV cận tối ưu có thời gian PFS OS từ 16 đến 18 30 đến 36 tháng [17,20,21] Liệu pháp tối ưu, platinum tĩnh mạch phúc mạc paclitaxel, cyclophosphamide Các thử nghiệm điều trị trì với thuốc mới, bao gồm paclitaxel, tiến hành Bệnh nhân giai đoạn I, II có tiên lượng sống dài với điều trị thông thường khơng xét đến cấy ghép tế bào gốc Đối với bệnh tiến triển, điều trị ban đầu tối ưu bao gồm paclitaxel dẫn xuất platinum [17] Các kết thử nghiệm so sánh từ McGuire cộng [17] cho thấy cải thiện PFS OS tháng 12 tháng nhóm bệnh khơng tối ưu điều trị cisplatin paclitaxel so với cisplatin cyclophosphamide Thử nghiệm tiến cứu Mỹ cho nhóm bệnh tương tự so sánh phác đồ cisplatin paclitaxel với thuốc đơn độc khác [36].Thời gian sống trung bình nhóm kết hợp thuốc 38 tháng thử nghiệm đầu 29 tháng đợt sau Một thử nghiệm kiểm định so sánh paclitaxel cisplatin với cyclophosphamide cisplatin, tiến hành công ty đa quốc gia chứng minh ưu sống phối hợp paclitaxel [37] Kiểm soát tốt cho bệnh lý giai đoạn III tối ưu cisplatin phúc mạc cyclophosphamide tĩnh mạch hay paclitaxel cisplatin tiêm [20]; phối hợp platinum phúc mạc carboplatin , paclitaxel tĩnh mạch [21] dựa nghiên cứu hoàn tất Trong thử nghiệm đầu, bổ sung cyclophosphamide tĩnh mạch bên cạnh cisplatin tiêm hay phúc mạc so sánh Thời gian OS nhóm liệu pháp phúc mạc 49 tháng so với 41 tháng cisplatin tĩnh mạch (p