Bước đầu nghiên cứu sự an toàn của hóa trị liều cao kết hợp với điều trị trúng đích với sự hỗ trợ của tế bào gốc tạo máu tự thân trong bệnh lý ung thư buồng trứng giai đoạn muộn.
Tạp chí phụ sản - 12(3), 125-128, 2014 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BUỒNG TRỨNG GIAI ĐOẠN MUỘN Nguyễn Duy Thăng, Bạch Cẩm An, Lê Sỹ Phương, Lê Minh Tồn, Châu Khắc Tú, Tơn Thất Minh Trí, Hoàng Bảo Nhân , Nguyễn Thị Hồng Hạnh, Nguyễn Văn Tránh, Phan Thị Thùy Hoa Bệnh viện Trung ương Huế Tóm tắt Mục tiêu: Bước đầu nghiên cứu an tồn hóa trị liều cao kết hợp với điều trị trúng đích với hỗ trợ tế bào gốc tạo máu tự thântrong bệnh lý ung thư buồng trứng giai đoạn muộn Phương pháp nghiên cứu: mô tả trường hợp bệnh Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân NGUYỄN THỊ S điều trị hóa chất liều cao kết hợp liệu pháp trúng đích khoa huyết học lâm sàng bệnh viện trung ương Huế Kết quả: bệnh nhân hóa trị liều cao phác đồ paclitaxel carboplatine với AUC 12 16, kết hợp Avastin Sau chu kì liều cao với Carboplatin tăng dần chưa ghi nhận có biến chứng nặng Kết luận: Hóa trị liều cao kết hợp liệu pháp trúng đích ung thư buồng trứng giai đoạn muộn phương pháp điều trị an tồn Từ khóa: ung thư buồng trứng, hóa trị liều cao, paclitaxel, carboplatin Tổng quan Ung thư buồng trứng bệnh lý ác tính thường gặp đường sinh dục người nữ, nguyên nhân tử vong hàng đầu bệnh lý ung thư Trên toàn giới, ước tính năm có khoảng 204.000 bệnh nhân chẩn đốn 125.000 bệnh nhân tử vong ung thư buồng trứng Trong số đó, khoảng 90 – 95% ung thư biểu mô buồng trứng [1, 4] Trong nhiều năm, với nổ lực nhiều nhà khoa học, nhiều tổ chức chuyên nghiên cứu ung thư giới, ung thư buồng trứng bệnh lý ác tính nguy hiểm Hiện chưa có phương tiện cho có hiệu việc tầm soát chẩn đoán sơm bệnh lý này, nên phần lớn bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn muộn Và có khoảng 80% số bệnh nhân tái phát với tình trạng bệnh tiến triển chí tử vong Sự đời platinum sau phác đồ điều trị ung thư buồng trứng dựa platinum mang lại nhiều hi vọng cho bệnh nhân ung thư buồng trứng [1,2] Tuy nhiên, hiệu việc điều trị chưa mong muốn Khi áp dụng phác đồ với liều thông thường Abstract HIGH DOSE CHEMOTHERAPY COMBINED WITH USING AUTOLOGOUS HAEMATOPOIETIC STEM CELL FOR TREATMENT ADVANCED OVARIAN CANCER Objective: To study the safety of high dose chemotherapy in treatment of advanced ovarian cancer Material and Method: Case study: A fifty-two-yearold woman with stage IIIC ovarian cancer who was treated with high dose chemotherapy Results: When the patient was treated with combination of palitaxel and carboplatin (AUC 12 in the first cycle and AUC 16 in the second cycle) plus bevacizumab (avastin) There were no severe complications during the time of treatment Conclusion: High dose chemotherapy is safe for patients with advanved stage ovarian cancer Keywords: ovarian cancer, high dose chemotherapy, paclitaxel, carboplatin hiệu khơng mong đợi, đủ để gây nên nhiều biến chứng từ nhẹ trầm trọng bệnh nhân ung thư buồng trứng, chí có bệnh nhân tử vong biến chứng hóa chất Thời gian gần đây, với phát triển mạnh mẽ khoa học kĩ thuật nói chung thành tựu tế bào gốc nói riêng, nhà ung thư học có tay nhiều phương pháp điều trị bổ trợ cho bệnh nhân nhằm hạn chế tác dụng phụ hóa chất nâng cao liều hóa chất trình điều trị [2, 12].Tại bệnh viện Trung ương Huế, bước đầu nghiên cứu ứng dụng phương pháp ghép tủy nhũng bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn tái phát nhằm nâng liều hóa chất liệu trình Mục tiêu nghiên cứu: Nghiên cứu mức độ đáp ứng khả dung nạp hóa trị liều cao kết hợp điều trị trúng đích bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn hóa trị liều phẫu thuật giảm khối Đối tượng phương pháp nghiên cứu Một bệnh nhân 52 tuổi, chẩn đoán ung thư buồng trứng giai đoạn IIIC hóa trị liều Tác giả liên hệ (Corresponding author): Nguyễn Duy Thăng Ngày nhận (received): 24/06/2014 Ngày phản biện đánh giá báo (revised): 30/06/2014 Ngày báo chấp nhận đăng (accepted): 04/07/2014 Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 125 BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP & NHÓM BỆNH cao khoa huyết học lâm sàng bệnh viện Trung ương Huế Phương pháp nghiên cứu: Mô tả trường hợp Báo cáo trường hợp: Bệnh nhân nữ, 52 tuổi, chẩn đoán ung thư buồng trứng giai đoạn IIIC nội soi chẩn đoán giai đoạn giải phẫu bệnh Sau đó, bệnh nhân điều trị hóa chất liều (paclitaxel carboplatin) đợt, đợt cách 21 ngày Sau kết thúc điều trị đợt, bệnh nhân định phẫu thuật giảm khối điều trị hóa chất tiếp đợt với phác đồ ban đầu Bệnh nhân kết thúc điều trị vào tháng 11/2013 Tháng 3/2014, bệnh nhân đề nghị vào viện lại để tham gia nghiên cứu Sau giải thích nguy lợi ích hóa trị liều cao, bệnh nhân gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu Ngày 7/4/2014, saukhi huy động thu hoạch đủ số lượng tế bào gốc để ghép trường hợp bệnh nhân suy tủy không hồi phục, bệnh nhân tiến hành điều trị củng cố với liều cao (paclitaxel carboplatin AUC 12), kết hợp với Bevaxizumab (Avastin) liều 7,5 mg/kg.Ngày 7/5/2014, bệnh nhân định điều trị hóa chất liều cao đợt (paclitaxel carboplatin tăng lên với AUC 16), kết hợp với Bevaxizumab liều 7,5 mg/kg Trong suốt thời gian điều trị, bệnh nhân nằm phịng cách ly vơ trùng, vệ sinh ngày với dung dịch Betadine pha loãng Bệnh nhân theo dõi công thức máu, chức gan thận điện giải đồ ngày Kết Bệnh nhân tiếp thu tốt với hóa chất điều trị, hai đợt điều trị ghi nhận biến chứng buồn nơn, nơn vịng tuần, có biểu suy tủy hồi phục đượcđiều trị nâng đỡ truyền tiểu cầu khối sử dụng thuốc kích thích bạch cầu (Neupogen 30MU x lọ/ngày) ngày Bảng Các biến chứng ghi nhận hai đợt điều trị Nhóm biến chứng Mơ tả Nhiễm độc thần kinh Mệt mỏi, giảm vận động Suy tủy Giảm nặng BC, TC, HC Hb Ống tiêu hóa Buồn nơn, nôn, giảm vị giác Phân độ Độ Độ Độ BC: Bạch cầu, TC : Tiểu cầu, HC: Hồng cầu, Hb: Hemoglobin Bàn luận Sau phẫu thuật, bệnh nhân chẩn đoán ung thư buồng trứng giai đoạn IIIC, theo cơng bố FIGO năm 2006 có khoảng 50% số bệnh nhân ung thư buồng trứng chẩn đoán giai đoạn III [1, 4] Tạp chí Phụ Sản 126 Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 Nguyễn Duy Thăng, Bạch Cẩm An, Lê Sỹ Phương, Lê Minh Tồn, Châu Khắc Tú, Tơn Thất Minh Trí, Hồng Bảo Nhân, Nguyễn Thị Hồng Hạnh, Nguyễn Văn Tránh, Phan Thị Thùy Hoa Khoảng 2/3 số bệnh nhân giai đoạn III IV[11] Bệnh nhân tiến hành phẫu thuật lần, lần đầu phẫu thuật nội soi chẩn đoán, lần hai phẫu thuật giảm khối Các nghiên cứu khẳng định vai trò phẫu thuật bệnh lý ung thư buồng trứng Nên tác giả khuyến cáo phẫu thuật phương pháp điều trị ln đặt Vì mặt lý thuyết, phẫu thuật ngồi mục đích loại bỏ tối đa số tế bào ung thư cịn làm tăng mức độ đáp ứng với hóa trị áp dụng sau phẫu thuật[3] Bệnh nhân định điều trị hóa chất liều với Paclitaxel (Paxus PM 330mg) Carboplatine (AUC – 6) đợt, đợt cách 21 ngày Đây phác đồ nhiều nghiên cứu giới xác nhận hiệu nhất, kéo dài thời gian sống, thời gian sống không bệnh tăng tỉ lệ sống sau năm [1, 3] Sau kết thúc hóa trị liều bản, bệnh nhân chọn vào nghiên cứu bước đầu ứng dụng hóa trị liều cao kết hợp với ghép tủy hỗ trợ Đây phương thức điều trị nghiên cứu áp dụng từ năm thập niên 80 đến 90 kỉ trước [3], Việt Nam nói chung Bệnh viện Trung ương Huế nói riêng cịn phương pháp Do vấn đề lịch sử, nên phác đồ áp dụng ung thư buồng trứng nghiên cứu ứng dụng ban đầu với Cisplatin, sau ứng dụng Carboplatin điều trị bệnh lý [8] Tuy phát ứng dụng muộn so với Cisplatin Carboplatin cho thấy hiệu tương tự Cisplatin, gây biến chứng hơn, đặc biệt biến chứng hệ tạo máu, độc tính thần kinh, hệ tiêu hóa hay độc tính thận [6] Hiệu hóa trị liều cao ung thư buồng trứng Các nghiên cứu hóa trị liều cao ban đầu ứng dụng Cisplatin Carboplatine [6] Các tác Bruckner cộng sự, Barker Wiltshaw nhấn mạnh vai trị liều Cisplatin hóa trị ung thư buồng trứng, với liều 25 – 100 mg/m2 làm tăng tỉ lệ đáp ứng Gần đây, nghiên cứu tác giả Levin Hryniuk cho thấy có liên quan liều hóa chất sử dụng tỉ lệ đáp ứng bệnh nhân ung thư buồng trứng [8].Tác giảOzols RF cộng nghiên cứu 30 bệnh nhân ung thư buồng trứng với Cisplatin liều cao (800 mg/m2 lặp lại 35 ngày) ghi nhận tỉ lệ đáp ứng chung 32%, có 19% đáp ứng hồn tồn, có 75% số bệnh nhân ghi nhận khỏi bệnh hoàn toàn tiến hành phẫu thuật Second-look [10].Lund B cộng nghiên cứu hóa trị liều cao kết hợp Cisplatin Tạp chí phụ sản - 12(3), 125-128, 2014 Carboplatin ghi nhận tỉ lệ đáp ứng chung 62% 22% đáp ứng phần [7] Biến chứng sử dụng hóa trị liều cao Biến chứng thần kinh Khi sử dụng liều cao tác giả ghi nhận biến chứng Bao gồm: biến chứng thần kinh, tiêu hóa, thận, thường gặp biến chứng suy tủy Heinzlef O, Lotz JP Roullet E báo cáo trường hợp biến chứng thần kinh nặng bệnh nhân sử dụng Carboplatin liều cao Theo tác giả biến chứng thần kinh biến chứng gặp bệnh nhân điều trị liều thông thường, tỉ lệ bệnh nhân bị biến chứng tăng tăng liều hóa chất sử dụng [4] Ở bệnh nhân chúng tôi, thời điểm viết báo chưa ghi nhận biến chứng thần kinh nặng Có lẽ đợt sử dụng Carboplatin liều AUC 12 đợt AUC 16 nên chưa gây biến chứng nặng thần kinh Mặc khác, trình điều trị với phác đồ bệnh nhân không gặp biến chứng thần kinh, điều giải thích mức độ dung nạp bệnh nhân với thuốc tốt Một số tác giả đặt vấn đề biến chứng thần kinh hóa chất tích tụ sử dụng q nhiều đợt hóa trị, nhiên nghiên cứu khơng tìm thấy mối liên quan số chu kì hóa chất sử dụng biến chứng thần kinh bệnh nhân ung thư buồng trứng [8, 9] Với liều biến chứng thần kinh ghi nhận khoảng 6% trường hợp [11] Nhưng biến chứng ghi nhận tăng lên nhanh liều Carboplatin sử dụng từ 400 – 600 mg/m2 [5], bệnh nhân sử dụng Carboplatin liều AUC 12, tương đương khoảng 800 mg/m2 đợt tương đương 1000 mg/m2 chưa ghi nhận biến chứng nặng thần kinh, ghi nhận tình trạng mệt giảm vận động Tuy nhiên, cần theo dõi bệnh nhân thời gian dài sau điều trị Bởi số nghiên cứu ghi nhận số biến chứng thần kinh gặp sau thời gian dài điều trị, chí nặng lên sau ngưng điều trị thời gian [5] Mollman cộng ghi nhận biến chứng thần kinh sau điều trị tuần kéo dài đến tháng sau đó, nhiên biến chứng ghi nhận thường nhẹ điều trị [9] Biến chứng suy tủy Khi sử dụng hóa chất liều cao, đợt 1, sử dụng Carboplatin với liều AUC 12, tương đương 1200 mg, đợt sử dụng AUC 16 tương đương 1700 mg, biến chứng thường gặp suy tủygây giảm bạch cầu, hồng cầu tiểu cầu máu ngoại vi Ozols RF cộng nghiên cứu hóa trị liều cao với Carboplatin (800 mg/m2) ghi nhận trường hợp suy tủy nặng giảm số lượng tiểu cầu nặng Trong đó, số lượng bạch cầu trung bình sau chu kì 0,6x109/L Và số lượng tiểu cầu sau chu kì 6,5x109/L Nghiên cứu không ghi nhận trường hợp tử vong biến chứng suy tủy [10] Bệnh nhân chúng tơi có tình trạng suy tủy giảm tiểu cầu máu ngoại vi nặng, sau xử trí với thuốc kích thích bạch cầu tuần (từ ngày 14/4 đến ngày 21/4 đợt từ ngày4/6 đến ngày 11/6 đợt 2) truyền khối tiểu cầu (truyền đơn vị tiểu cầu khối ngày 19 – 21/4 đợt đơn vị TC khối đơn vị HC khối qua dây truyền có filter lọc bạch cầutrong đợt 2) Sau tuần tình trạng bệnh nhân ổn định, không ghi nhận biến chứng giảm bạch cầu Theo phân độ biến chứng suy tủy WHO điều trị hóa chất bệnh nhân ung thư biến chứng suy tủy bệnh nhân độ Trong đợt 2, tình trạng giảm tiểu cầu bệnh nhân nặng, truyền tiểu cầu lượng tiểu cầu bệnh nhân tăng chậm, tiểu cầu giảm lại nhanh sau truyền, khả xuất kháng thể kháng tiểu cầu, nên chúng tơi định ngưng liệu trình điều trị Trong đợt 1, không ghi nhận biến chứng chảy máu, đợt 2, chúng tơi ghi nhận có tình trạng chảy máu chân răng,và xuất huyết da,nhưng mức độ nhẹ ngưng sau ngày bệnh nhân truyền khối tiểu cầu đậm đặc BC: bạch cầu NEU: bạch cầu hạt, x109/L Biểu đồ Số lượng bạch cầu bạch cầu hạt trình điều trị đợt BC: bạch cầu NEU: bạch cầu hạt, x109/L Biểu đồ Số lượng bạch cầu bạch cầu hạt trình điều trị đợt Trong nghiên cứu chúng tôi, sử dụng loại kháng sinh dự phịng nhiễm Tạp chí Phụ Sản Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 127 BÁO CÁO TRƯỜNG HỢP & NHÓM BỆNH trùng Cephalosporin hệ III, tiêm tĩnh mạch 2g/ngày Một số nghiên cứu tương tự sử dụng nhiều loại thuốc kháng sinh dự phòng nhiễm trùng lúc Acyclovir, Tinidazol, thuốc kháng nấm [11] Để dự phòng nhiễm trùng, ngồi sử dụng kháng sinh dự phịng, chúng tơi cách ly bệnh nhân hồn tồn suốt q trình điều trị Ở đây, bệnh nhân nằm phòng vô trùng, ngày vệ sinh thân thể dung dịch Betadine pha loãng Đây việc làm hạn chế biến chứng nhiễm trùng trình điều trị Biểu đồ Số lượng tiểu cầu trình điều trị đợt 2(TC: tiểu cầu, x109/L) Biến chứng gan, thận quan khác Trong suốt trình điều trị, bệnh nhân theo dõi sát xét nghiệm chức thận, men gan, điện giải đồ, không ghi nhận thay đổi bệnh lý Tài liệu tham khảo Barakat RR, Markman M, Randall ME, Richard R, Ronald O (2009) Epithelial ovarian cancer, Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th Edition, 764 – 835 Bookman MA (2010) Current Chemotherapy of ovarian cancer,IntraperitonealTherapy for ovarian cancer, – 25 Covens A, Carey M, Bryson P, Verma S, Fung Kee Fung M (2013) First-line Chemotherapy for Postoperative Patients with Stage II, III or IV Epithelial Ovarian Cancer, Fallopian Tube Cancer, or Primary Peritoneal Cancer, Program in Evidence-based Care Practice Guideline Report No.:4-1-2, ARCHIVED 2013 Duffy S, Redman C (2011) Epidemiology,Ovarian cancer: the recognition and initial management of ovarian cancer,1 – 15 Heinzlef O, Lotz JP, Roullet E (1998) Severe neuropathy after high dose carboplatin in three patients receiving multidrug chemotherapy, Neurol Neurosurg Psychiatry, (64)667–669 Legros M, Dauplat J, Fleury J, Cure H, Suzanne F (1997) High-Dose Chemotherapy With Hematopoietic Rescue in Patients With Stage III to IV Ovarian Cancer: Long-Term Results, J Clin Oncol (15)1302-1308 Lund B, Hansen M, Hansen OP, Hansen HH (1989) High-Dose Platinum Consisting of Combined Carboplatin and Cisplatin in Tạp chí Phụ Sản 128 Tập 12, số 03 Tháng 7-2014 Nguyễn Duy Thăng, Bạch Cẩm An, Lê Sỹ Phương, Lê Minh Toàn, Châu Khắc Tú, Tơn Thất Minh Trí, Hồng Bảo Nhân, Nguyễn Thị Hồng Hạnh, Nguyễn Văn Tránh, Phan Thị Thùy Hoa Kết hợp điều trị đích với Bevacizumab (Avastin) Bevacizumab kháng thể đơn dịng IgG1 người, có tác dụng đích lên yếu tố phát triển nội mạch A (vascular endothelial growth factor-A) Nó nghiên cứu phát triển việc điều trị ung thư buồng trứng nhiều nước giới cho thấy hiệu việc kéo dài thời gian sống thêm thời gian sống thêm không bệnh Một nghiên cứu đa quốc gia (11 quốc gia) với 1.528 bệnh nhân ung thư buồng trứng phân làm hai nhóm, nhóm điều trị với paclitaxel nhóm điều trị kết hợp với bevacizumab cho thấy nhóm điều trị kết hợp với bevacizumab có thời gian sống thêm khơng bệnh 21,8 tháng so với nhóm lại 20,3 tháng (95% CI, 0.70 - 0.94; P=0.004) Với bệnh nhân nguy tái phát cao bevacizumab có ý nghĩa, với thời gian theo dõi 42 tháng thời gian sống khơng bệnh nhóm điều trị bevacizumab 18,1 tháng so với nhóm hóa trị 14,5 tháng Kết luận Chúng bước đầu nghiên cứu ứng dụng thành công phương pháp ghép tủy bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn Hóa trị liều cao kết hợp với điều trị trúng đích phương pháp điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn tái phát Previously Untreated Ovarian Cancer Patients With Residual Disease, J Clin Oncol (7)1469-1473 Nichols CR, Tricot G, Williams SD (1989) Dose-Intensive Chemotherapy in Refractory Germ Cell Cancer-A Phase I/II Trial of High-Dose Carboplatin and Etoposide With Autologous Bone MarrowTransplantation, J Clin Oncol (7)932-939 O’Neill VJ, Kaye SB, Reed NS, Paul J, Davis JA, Vasey PA (2002) A dose-finding study of carboplatin – epirubicin – docetaxel in advanced epithelial ovarian cancer, British Journal of Cancer (86) 1385 – 1390 10 Ozols RF, Ostchega Y, Curt G, Young RC (1987) High-Dose Carboplatin in Refractory Ovarian Cancer Patients, J Clin Oncol (5) 197-201 11 Perry MC, Holstein SA, Hohl RJ (2008) Chemotherapy of Gynecologic cancers, The chemotherapy source book, 4th Edition, 448 – 463 12 Stiff PJ, Bayer R, Kerger C, Potkul RK, Malhotra D, Peace DJ (1997) High-Dose Chemotherapy With Autologous Transplantation for Persistent/Relapsed Ovarian Cancer: A Multivariate Analysis of Survival for 100 Consecutively Treated Patients, J Clin Oncol (15)1309-1317 ... nhóm điều trị bevacizumab 18,1 tháng so với nhóm hóa trị 14,5 tháng Kết luận Chúng bước đầu nghiên cứu ứng dụng thành công phương pháp ghép tủy bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn muộn Hóa trị. .. chung Bệnh viện Trung ương Huế nói riêng cịn phương pháp Do vấn đề lịch sử, nên phác đồ áp dụng ung thư buồng trứng nghiên cứu ứng dụng ban đầu với Cisplatin, sau ứng dụng Carboplatin điều trị. .. cao ung thư buồng trứng Các nghiên cứu hóa trị liều cao ban đầu ứng dụng Cisplatin Carboplatine [6] Các tác Bruckner cộng sự, Barker Wiltshaw nhấn mạnh vai trò liều Cisplatin hóa trị ung thư buồng