Chấn thương cột sống gây nên những thương tổn của xương, dây chằng, đĩa đệm cột sống, tổn thương thần kinh tạm thời hoặc vĩnh viễn cho bệnh nhân. Các tổn thương thần kinh bao gồm liệt vận động, cảm giác, rối loạn cơ tròn (liệt tứ chi, liệt hai chân, đại tiểu tiện không tự chủ, liệt cơ hô hấp…) là những hậu quả rất phổ biến và nặng nề thường thấy trên lâm sàng.
ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG GHÉP TẾ BÀO GỐC TỦY XƯƠNG TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG CỘT SỐNG LIỆT TỦY HOÀN TOÀN TẠI BỆNH VIỆN VIỆT ĐỨC Nguyễn Đình Hồ, Nguyễn Lê Bảo Tiến, Đinh Ngọc Sơn, Nguyễn Hoàng Long, Nguyễn Văn Thạch THE RESULTS OF SPINAL CORD INJURY THERAPY USING MESENCHYMAL STEM CELLS DERIVED FROM BONE MARROW TISSUE AT VIET DUC HOSPITAL Nguyen Dinh Hoa, Nguyen Le Bao Tien, Dinh Ngoc Son, Nguyen Hoang Long, Nguyen Van Thach ASTRACT Spinal cord injury (SCI) is a severe neurological disease An effective strategy for the treatment of SCI is urgently required Stem cell transplantation has emerged as a viable therapeutic option with great potential for restoring neurological function lost following SCI From 2012 to 20116, a total of 42 SCI patients were enrolled in a Vietnamese-German Hospital All patients completed and signed informed consent prior to autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation and were divided equally in treatment 21 cervical group and 21 thoracis group Research continues to be long-term monitoring (24 months) Analysis of subsequent treatment results indicated significant improvements in sensory, motor and autonomic nerve function as assessed by the AIS, enhanced MRI, Barthel activities of daily index In treatment group, months after transplantation, eight patients 16.6 % ( cervical group) and 14.28% (Thoracis group) improved from AIS A to AIS B, 9.5% improved from AIS A to AIS C, 12 months after transplantation, and one patients cervical (4.8%) improved from AIS C to AIS D The most common adverse event, 20% reported back pain, 4.8% recorded headache and disappeared within 24–48 h without treatment, 5% reported fever (not recorded meningitis) and 7.1% reported uneasiness Keywords: acute spinal cord injury, Autologous Adipose Tissue derived Mesenchymal Stem Cells, thoracic and lumbar spinal cord injury, transplantation I ĐẶT VẤN ĐỀ CTCS (CTCS) gây nên thương tổn xương, dây chằng, đĩa đệm cột sống, tổn thương thần kinh tạm thời vĩnh viễn cho bệnh nhân Các tổn thương thần kinh bao gồm liệt vận động, cảm giác, rối loạn tròn (liệt tứ chi, liệt hai chân, đại tiểu tiện không tự chủ, liệt hô hấp…) hậu phổ biến nặng nề thường thấy lâm sàng Hàng năm có khoảng 40 ca CTCS triệu dân tổng số có khoảng 12000 ca CTCS Mỹ Bệnh nhân nam giới chiếm đa số với tỷ lệ khoảng 77%, tuổi trung bình bệnh nhân ba thập kỷ gần khoảng từ 28,7 đến 39,5 tuổi Phần 1: Phẫu thuật cột sống TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2016 với nguyên nhân tai nạn giao thông ngã cao Tổn thương đụng dập tủy chiếm 70% [9], [10] Tại Việt Nam, CTCS gặp chủ yếu tai nạn lao động tai nạn giao thơng với độ tuổi trung bình khoảng 35-40 chiếm đến 80%, lực lượng lao động xã hội [3],[8]Trong vài năm trở lại đây, nghiên cứu ứng dụng tế bào gốc (TBG) điều trị bệnh thu hút quan tâm lớn giới y học nước Nhiều bệnh lý thuộc nhiều chuyên nghành khác điều trị TBG với kết khả quan, có bệnh CTCS Với đặc tính có khả tự tái tạo biệt hóa thành tế bào chuyên biệt, đa dòng điều kiện định tế bào cơ, xương, sụn, da, tế bào thần kinh…TBG xem nguồn “nguyên liệu” dự trữ, giúp thể sửa chữa, tái tạo, thay mô, tổ chức bị tổn thương [4],[8],[10] 42 bệnh nhân CTCS cổ, ngực, thắt lưng lựa chọn theo tiêu chuẩn nghiên cứu chia làm hai nhóm điều trị: 21 cột sống cổ 21 cột sống ngực, tất làm xét nghiệm kiểm tra cần thiết trước cấy ghép Bệnh nhân phẫu thuật theo phương pháp kinh điển cố định cột sống giải ép, ghép xương ứng dụng ghép tế bào gốc trực tiếp vào vùng tổn thương theo quy trình chuẩn vị trí tổn thương, tổn thương, tổn thương màng cứng Sau 1, 3, tháng bệnh nhân tiêm nhắc lại lần 2,3,4 Đánh giá kết tháng tháng thang điểm AISA, SF36, MRI III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết điều trị 3.1.1 Kết lâm sàng II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1.1.1 Phục hồi thần kình qua thang điểm AIS Bảng 3.3 Phục hồi thần kinh sau ghép 12 tháng Khi khám lại sau 12 tháng Tình trạng thần kinh A B C D E Tổng Nhóm cổ A 16 1 21 Nhóm ngực thắt lưng A 15 0 21 Bảng 3.4 Phục hồi thần kinh nhóm can thiệp sau ghép 12 tháng Thời gian N A B C D E Trước tiêm 42 100% 0% 0% 0% 0% tháng 36 66.67% 33.33% 0% 0% 0% tháng 32 65.63% 31.25% 3.13% 0% 0% 12 tháng 27 59.26% 25.93% 11.11% 3.7% 0% 3.1.1.2 Kết lâm sàng cải thiện thang điểm Bảng 3.5 Thay đổi chất lượng sống theo thang điểm SF36 Thời gian N A B C D E Trước tiêm 42 100% 0% 0% 0% 0% tháng 36 66.67% 33.33% 0% 0% 0% tháng 32 65.63% 31.25% 3.13% 0% 0% 12 tháng 27 59.26% 25.93% 11.11% 3.7% 0% 3.1.2 Đánh giá kết qủa dựa cận lâm sàng 3.1.2.1 Thay đổi cộng hưởng từ Bảng 3.6 Đánh giá kết MRI nhóm điều trị theo thời gian L (mm) R (mm) MCC (%) MSCC (%) Trước tiêm 59.80 ± 3.66 6.27 ± 0.45 33.94 ± 2.70 35.82 ± 2.80 tháng 48.55 ± 3.25 7.76 ± 0.40 21.86 ± 1.99 20.81 ± 1.83 tháng 37.62 ± 2.87 8.45 ± 0.36 13.01 ± 1.37 14.50 ± 1.52 12 tháng 35.96 ± 2.58 8.37 ± 0.39 12.30 ± 1.20 14.65 ± 1.36 P P0.05 P>0.05 P>0.05 49.88 ± 5.14 CTCS cổ 3.2 Tính an tồn Bảng 3.10 Đánh giá tính an tồn phương thức cấy ghép TBG Tác dụng phụ Phương thức ghép Thời điểm Tiêm trực tiếp vào vùng tổn thương, khoang nhện Ngay sau chấn thương, đồng thời với can thiệp cố định cột sống Bồn chồn Sốt Phát ban Co thắt phế quản Tăng nhịp tim Đau đầu Đau lưng Buồn nôn 3.2% 6.5% 0% 0% 0% 3.2% 6.5% 0% Tiêm vào cột 30 ngày 45 sống thắt lưng ngày sau mũi L2 tiêm thứ 0% 3.2% 0% 0% 0% 0% 6.5% 0% Truyền tĩnh mạch 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 60 ngày sau tiêm mũi Phần 1: Phẫu thuật cột sống TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2016 IV BÀN LUẬN: Qua nghiên cứu 42 bệnh nhân chấn thương cột sống cấp tính liệt tủy hồn tồn điều trị ứng dụng ghép tế bào gốc tủy xương tự thân có nhóm chứng, theo dõi dài hạn thu kết có số bàn luận sau: Chấn thương cột sống trở thành nguyên nhân phổ biến xã hội đại, để lại di chứng tổn thương thần kinh nặng nề Trong y văn, Hyppocrates chẩn đoán điều trị chấn thương cột sống với quan điểm “an ailment not to treated” bệnh không điều trị được, kết điều trị chấn thương cột sống nhiều hạn chế Khám lâm sàng theo dõi đánh giá bệnh nhân vòng 72 đầu sau chấn thương quan trọng để đánh giá xác mức độ tổn thương để có can thiệp điều trị hợp lý Gần có số nghiên cứu đánh giá hồi phục tự nhiên bệnh nhân chấn thương cột sống mà khơng có can thiệp điều trị Các nghiên cứu rằng, yếu tố quan trọng để tiên lượng hồi phục mức tổn thương, mức độ liệt theo phân loại AIS Ngồi ra, đánh giá mức độ hồi phục dựa vào số SSEP MEP hình ảnh cộng hưởng từ Các hồi phục thường ghi nhận giai đoạn 3, 9, 12 tháng chí 18 tháng sau chấn thương Kirshblum cộng nghiên cứu 987 bệnh nhân 16 trung tâm thu kết quả: 94,4% AIS_A khơng hồi phục, có khoảng 3,5% AIS_A sang AIS_B 1,05% AIS_A sang AIS_C AIS_D Theo nghiên cứu phân tích gộp đánh giá 350 báo từ năm 1996 đến 2012 tỷ lệ hồi phục tự nhiên sau chấn thương cột sống liệt tủy hoàn toàn 6-10% [11] Để đánh giá mức độ hồi phục thần kinh người ta dựa vào thang điểm AIS (A-E) [126] điểm đánh giá vận động cảm giác ASIA Tất bệnh nhân nhóm nghiên cứu trước phẫu thuật ứng dụng ghép TBG đánh giá qua thang điểm AIS mức độ A (Bảng 3.5) Bệnh nhân sau mổ sau mổ ứng dụng ghép TBG theo dõi thời điểm đánh giá theo thang điểm Trong 21 bệnh nhân chấn thương cột sống ngực-thắt lưng liệt tủy hồn tồn có bệnh nhân (16.6 %) có cải thiện chức thần kinh theo thang điểm AIS (A-B) bệnh nhân (9.5 %) có cải thiện thang điểm AIS từ (B – C) sau 12 tháng Trong nhóm CTCS cổ có bệnh nhân (14.28%) có cải thiện thang điểm AIS (A-B), bệnh nhân (4.76 %) có cải thiện thang điểm AIS từ (B – C) bệnh nhân (4.76 %) có cải thiện thang điểm AIS từ (C – D) sau 12 tháng (Bảng 3.22) Theo dõi nhóm nghiên cứu, nhóm CTCS ngực có tỉ lệ cải thiện mức độ liệt từ AIS (A – B) cao nhóm CTCS cổ Tuy nhiên, nhóm CTCS cổ ghi nhận trường hợp từ AIS (A – D) (Bảng 3.22, 3.23) Theo Park cộng [127] ứng dụng ghép TBG trung mô điều trị chấn thương cột sống, theo dõi 18 tháng có 6/20 bệnh nhân chiếm 20 % có thay đổi A-B Theo nghiên cứu đa trung tâm Mỹ sàng lọc 1816 bệnh nhân 50 bệnh nhân lựa chọn ngẫu nhiên ứng dụng ghép TBG thu kết 3/13 bệnh nhân chiếm 23% có cải thiện AIS (A-C), nhóm chứng 3% cải thiện A-C sau năm Theo Yoon cộng 2007, theo dõi sau năm có 29,5% nhóm cấp tính ghép TBG trung mơ nguồn gốc tủy xương có mức độ hồi phục thần kinh AIS A –B C [128] Đánh giá theo thang điểm AIS theo lâm sàng thần kinh, đó, kết đánh giá mức độ liệt theo thang điểm AIS không phản ánh mức độ thương tổn giải phẫu bệnh Do thang điểm AIS có mức độ phổ rộng nên việc đánh giá bệnh nhân liệt tủy hoàn toàn làm giảm mức độ thương tổn thực tế tổn thương giải phẫu bệnh Đánh giá mức độ tổn thương tủy mổ, thành phần cột sống, dây chằng, đĩa đệm có tầm quan trọng đặc biệt Sự diện TBG ảnh hưởng đến tình trạng phục hồi bệnh nhân phủ nhận, dù chế hoạt động Ngay chế chống viêm, trường hợp CTCS cấp tính, tác động điều tốt xảy cho bệnh nhân tổn thương tủy sống cấp tính, viêm nhiễm gây va chạm, hoại tử tổn thương thần kinh trung ương, dẫn đến tê liệt Hơn nữa, cố gắng để đạt hiệu chống viêm để làm giảm bớt viêm, tổn thương thần kinh trung ương, TBG bệnh nhân khơng gây phản ứng phụ điều trị bệnh Tuy nhiên, kết nghiên cứu cho thấy hiệu đạt không chống viêm Kết tái tạo phục hồi phần tủy sống bị tổn thương với cải thiện mặt chiều dài tổn thương theo thời gian, tiết điện nang mô sẹo giảm dần báo cáo (Bảng 3.6, 3.7) Kết tương tự kết báo cáo Reier cộng năm 2004 [12] Hai chế hướng đến điều trị rối loạn chức bàng quang thần kinh sử dụng TBG Cơ chế thứ liên quan đến việc MSC di chuyển biệt hóa thành trơn để phục hồi bàng quang bị hư hỏng Cơ chế thứ hai liên quan đến điều khiển co thắt vòng niệu đạo vỏ não SCI làm gián đoạn dẫn truyền tín hiệu thần kinh điều khiển co thắt niệu đạo Việc phục hồi tủy sống tổn thương MSC giúp khôi phục đáp ứng dẫn truyển từ vỏ não đến tủy sống dẫn đến việc khôi phục quản lý co thắt vịng vỏ não Phương pháp tiêm MSC trì kết hồi phục bàng quang lâu dài (Bảng 3.8, 3.9) Các nguồn ghép TBG chứng minh để thay tế bào thần kinh chủ, tăng cường sợi trục tăng trưởng cải thiện phục hồi chức thành cơng nhiều mơ hình chuột CTCS Trong TBG trung mơ thời gian gần xem nguồn tiềm để sửa chữa tế bào sau hệ thống thần kinh trung ương (CNS) bị tổn thương Tuy nhiên, việc áp dụng liệu pháp TBG trung mô điều trị chấn thương cột sống phải đối mặt với nhiều thách thức việc lựa chọn mơ hình CTCS, thời gian phương thức cấy ghép, vị trí tiêm tế bào, tồn tế bào trình chuyển biệt hóa, thải loại miễn dịch theo dõi tế bào cấy ghép [13] Với phương pháp ghép TBG đường tiêm trực tiếp vào vị trí tổn thương chấn thương cấp tính, có lượng nhỏ TBG tồn tại, số chí phân hóa thành tế bào astrocyte vi mơi trường không thuận lợi tạo sau chấn thương cột sống [17] Tuy nhiên, việc tiêm trực tiếp vào tủy sống sau tổn thương chứng minh có cải thiện đáng kể mặt chức với việc giảm tế bào chết theo chu trình, giảm astrogliosis myelin hóa 6.5% đau lưng, 3.2% đau đầu, 3.2% bồn chồn, 6.5% sốt ghi nhận thời gian tiếng sau tiêm trực tiếp tế bào vào vùng tổn thương nghiên cứu (Bảng 3.10) Khơng có tác dụng khơng mong muốn nghiêm trọng co thắt khí quản, buồn nơn, sốc, tăng nhịp tim báo cáo Kết tương tự tìm thấy nhiều báo cáo lâm sàng khác giới Điều khẳng định việc cấy ghép TBG đường tiêm trực tiếp an tồn [14],[15],[16] V KẾT LUẬN Có hồi phục thần kinh sau ghép lâm sàng cận lâm sàng Thay đổi có ý nghĩa thống kê chiều rộng tủy ống sống cộng hưởng từ Đặc biệt nâng cao chất lượng sống có ý nghĩa thơng kê so với nhóm chứng.Cấy ghép TBG phương pháp bước đầu ghi nhận kết định điều trị CTCS liệt tủy hoàn toàn Tuy nhiên, cần nghiên cứu với số lượng mẫu lớn Việc kết hợp phục hồi chức chăm sóc niệu sau ghép cần thiết để trì kết điều trị Tài liệu tham khảo Nguyễn Văn Thạch (2007): “Nghiên cứu điều trị phẫu thuật gãy cột sống ngực – thắt lưng không vững, khơng liệt liệt tủy khơng hồn tồn dụng cụ Moss Miami” Luận án tiến sỹ Y học Nguyễn Lê Bảo Tiến (2004): “Nghiên cứu kết phẫu thuật CTCS lưng – thắt lưng vít qua cuống với dụng cụ Moss Miami bệnh viện Việt đức” Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bênh viện Nguyễn Quang Tùng (2011): “Nghiên cứu ứng dụng hồn thiện quy trình thu gom, xử lý, bảo quản tế bào gốc tạo máu dùng cho ghép đồng loại” Luận án tiến sỹ Y học Trần Văn Bé (1995): “Chuyên đề nghiên cứu ứng dụng tế bào gốc Việt Nam: Ca ghép tủy Việt Nam” Tạp trí y dược học Nguyễn Thị Thu Hà (2004), “Tế bào gốc ứng dụng y sinh học”, TCNCYH phụ 32(6): tr 13-26 Park HS, Park HC, Shim YS et al (2005): “Treatment of complete spinal cord injury patients by autologous bone marrow cell transplantation and administration of granulocyte-macrophage colony stimulating factor” TISSUE ENG; 11:913–922 Saito F, Nakatani T, Iwase M et al (2008): “Spinal cord injury treatment with intrathecal autologous bone marrow stromal cell transplantation: The first clinical trial case report” J TRAUMA; 64:53–59 Yoon SH, Shim YS, Park YH et al (2007): “Complete spinal cord injury treat- ment using autologous bone marrow cell transplantation and bone marrow stimulation with granulocyte macrophage-colony stimulating factor: phase I/II clinical train” STEM CELLS ;25:2066–2073 Lammertse DP, Jones LAT et la (2012) “Autologous incubated macrophage therapy in acute, complete spine Phần 1: Phẫu thuật cột sống TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2016 cord injury: results of the phase randomized controlled multicenter trial.” SPINAL CORD: 50, 661-671 10 Sang Han Kim et la (2013) “Autologous Adipose Dirived MSCs Trasplantation in Patient With Spinal Cord Injury” Clinical trial study 11 O.C.K Kirshblum SC (1998) Predicting neurologic recovery in traumatic cervical spinal cord injury, Arch Phys Med Rehabil, 79 - 11 12 P.J Reier (2004) Cellular Transplantation Strategies for Spinal Cord Injury and Translational Neurobiology, American Society for Experimental NeuroTherapeutics, (2004) 424 – 451 13 K.K.V Venkata Ramesh Dasari, Dzung H Dinh (2014) Mesenchymal stem cells in the treatment of spinal cord injuries: A review, World J Stem Cells, (6) 120-133 14 S.Y Y Ha, SR Park,et al (2004) Treatment of Complete Spinal Cord Injury Patients Receiving Autologous Bone Marrow Cell Transplantation and Bone Marrow Stimulation with Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor: Report of Three Cases, J Korean Neurosurg Soc, 35 (2004) 15 G.A N Knoller, V Fulga, et al (2005), Clinical experience using incubated autologous macrophages as a treatment for complete spinal cord injury: phase I study results, J Neurosurg Spine, 16 F.F L Mazzini, R Boccaletti, et al (2003) Stem cell therapy in amyotrophic lateral sclerosis: a methodological approach in humans, Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, ... thuật cột sống TẠP CHÍ CHẤN THƯƠNG CHỈNH HÌNH VIỆT NAM - SỐ ĐẶC BIỆT - 2016 IV BÀN LUẬN: Qua nghiên cứu 42 bệnh nhân chấn thương cột sống cấp tính liệt tủy hồn tồn điều trị ứng dụng ghép tế bào gốc. .. chẩn đoán điều trị chấn thương cột sống với quan điểm “an ailment not to treated” bệnh không điều trị được, kết điều trị chấn thương cột sống nhiều hạn chế Khám lâm sàng theo dõi đánh giá bệnh nhân... chấn thương quan trọng để đánh giá xác mức độ tổn thương để có can thiệp điều trị hợp lý Gần có số nghiên cứu đánh giá hồi phục tự nhiên bệnh nhân chấn thương cột sống mà khơng có can thiệp điều