NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và đáp ỨNG điều TRỊ của VIÊM THẬN ở TRẺ bị LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG tại KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC BÁO CÁO TỔNG KẾT KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ Tên đề tài: “NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ CỦA VIÊM THẬN Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI” MÃ SỐ: CS.17.07 CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI Ths.Bs Phạm Văn Đếm Hà Nội - 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC BÁO CÁO TỔNG KẾT KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ Tên đề tài: “NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ CỦA VIÊM THẬN Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI” MÃ SỐ: CS.17.07 CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI Ths.Bs Phạm Văn Đếm Hà Nội - 2019 I THÔNG TIN CHUNG VỀ ĐỀ TÀI Tên đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng điều trị viêm thận trẻ mắc lupus ban đỏ hệ thống khoa Nhi, bệnh viện Bạch Mai” Mã số: CS.17.07 Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Phạm Văn Đếm Thời gian thực đề tài: 12 tháng Quyết định phê duyệt: Số 333/QĐ-KYD Danh sách người tham gia thực đề tài: Stt Họ tên theo đăng ký Họ tên theo thực tế thực Vaitrò Phạm Văn Đếm Phạm Văn Đếm Chủ nhiệm đề tài Phạm Trung Kiên Đỗ Hoàng Hải Thành viên Nguyễn Thành Nam Nguyễn Thành Nam Thành viên Mục tiêu nghiên cứu: - Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc viêm thận lupus ban đỏ hệ thống Khoa Nhi từ Tháng 06 năm2017 đến tháng năm 2018 - Đánh giá kết điều trị bệnh nhân trẻ mắc Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận Khoa Nhi, bệnh viện Bạch Mai từ tháng 06/2017 đến tháng 06/2018 Sản phẩm đề tài Sản phẩm Đăng ký Đạt Bài báo đăng tạp chí khoa học chuyên ngành 01 02 Cung cấp số liệu phục vụ học tập giảng dạy 01 01 Sản phẩm đào tạo đại học sinh viên 01 bác sĩ đa khoa Báo cáo tình hình sử dụng kinh phí đề tài: Thực theo kế hoạch CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI (Ký ghi rõ họ tên) Phạm Văn Đếm II BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng, biểu ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN VỀ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 2.1 Lịch sử nghiên cứu lupus ban đỏ hệ thống 2.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống .3 2.2.1 Vai trò yếu tố gen 2.2.2 Vai trị yếu tố mơi trường .4 2.2.3 Yếu tố hormon 2.2.4 Rối loạn miễn dịch học lupus 2.3 Biểu lâm sàng xét nghiệm tổn thương thận SLE 2.4 Các biểu thận 14 2.5 Điều trị tổn thương thận lupus 16 2.5.1 Mục tiêu điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch .16 2.5.2 Corticosteroid điều trị công .17 2.5.3 Các thuốc ức chế miễn dịch 17 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 3.1 Thời gian địa điểm nghiên cứu 19 3.2 Đối tượng nghiên cứu 19 3.3 Phương pháp nghiên cứu 19 3.3.1 Cỡ mẫu cách chọn mẫu 19 3.3.2 Sơ đồ nghiên cứu 20 3.4 Cách tiến hành nghiên cứu 20 3.5 Các số nghiên cứu .20 3.4 Đạo đức nghiên cứu 22 3.5 Xử lý số liệu 22 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu .23 4.2 Đánh giá đáp ứng điều trị 25 BÀN LUẬN 27 5.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu 27 5.2 Đánh giá đáp ứng điều trị 29 KẾT LUẬN 31 6.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng 31 6.2 Đáp ứng điều trị 31 MỘT SỐ KIẾN NGHỊ VÀ ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO 32 III PHỤ LỤC Minh chứng sản phẩm: Danh mục báo liên quan đến đề tài Quyết định phê duyệt đề tài chủ nhiệm đề tài cấp sở DANH SÁCH BÀI BÁO CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng điều trị viêm thận Lupus ban đỏ trẻ em, năm 2018, Chuyên san Khoa học Y Dược, Tạp chí Khoa học ĐHQGHN, tập 34 số 1, 96-102 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR ANA Anti-ds DNA CsA ESRD HCTH HLA IL INF() KDIGO MMF SLE UVB VMNT American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ Antinuclear Antibody Kháng thể kháng nhân Anti-double stranded DNA Kháng thể kháng chuỗi kép Cyclosporin A End Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối Hội chứng thận hư Human Leukocytes Antigen Kháng nguyên bạch cầu người Interleukin Interferon-anpha Kidney Disease Improving Global Outcomes Nâng cao kết điều trị bênh thận toàn cầu Mycophenolate mofetil Systemic Lupus Erythematosus Lupus ban đỏ hệ thống Ultraviolet light B Tia cực tím B Viêm màng ngồi tim 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic Lupus Erythematosus) bệnh hệ thống, tự miễn, mạn tính có tính chất đợt Đặc trưng bệnh viêm mạch máu, mô liên kết nhiều quan thể với diện kháng thể kháng nhân (KTKN) đặc biệt kháng thể kháng chuỗi kép (Anti-ds DNA) Biểu lâm sàng phong phú, tự nhiên, khó tiên đốn, gây tổn thương nhiều quan khác không chẩn đoán điều trị kịp thời dễ gây tử vong [1] Tỷ lệ mắc bệnh lupus trẻ em ước tính vào khoảng 0,3-0,9/100.000 trẻ, tỷ lệ mắc vào khoảng 3,3-8,8/100.000 trẻ Các nghiên cứu thấy 60% bệnh nhân mắc lupus ban đỏ hệ thống khởi phát độ tuổi từ 16 55 tuổi, khoảng 20% bệnh nhân SLE khởi phát trẻ em [1] Theo Linda cộng Mỹ năm từ 2000-2004 thống kê 2.959 trẻ từ đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống SLE trẻ em có tỷ lệ tổn thương thận cao người lớn (50-70%), đặc biệt sau năm khởi phát bệnh, tỷ lệ tổn thương thận lên 90% [2] Mặt khác tổn thương thận SLE trẻ em có tỷ lệ tử vong cao người lớn Trước năm 50 tỷ lệ sống năm bệnh nhân lupus gần 0% Từ năm 1955, steroid bắt đầu sử dụng ngày rộng rãi, thuốc ức chế miễn dịch cyclosporin, Mycophenolat Mofetil, cyclophosphamide, chlorambucin…diễn biến tiên lượng bệnh thay đổi nhiều, tỷ lệ sống sót năm 85% tỷ lệ tử vong 10% [3] Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu SLE nhiên chưa có nghiên cứu đặc điểm SLE trẻ em cách hệ thống vấn đề liên quan chẩn đoán điều trị điều trị lupus ban đỏ trẻ em đáp ứng điều trị trẻ mắc SLE có khác biệt Do tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng điều trị trẻ lupus ban đỏ Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2017-2018” 2 TỔNG QUAN VỀ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 2.1 Lịch sử nghiên cứu lupus ban đỏ hệ thống Thuật ngữ “lupus” (tiếng La tinh nghĩa “sói”) lần sử dụng từ thời Trung Cổ để mô tả tổn thương ăn mịn da giống vết cắn chó sói Năm 1846, bác sĩ Ferinand von Hebra (1816-1880) Vienna, Áo đưa thuật ngữ ban cánh bướm, lupus ban đỏ cơng bố hình ảnh minh họa sách Atlas bệnh da Tính chất bệnh hệ thống với tổn thương đa phủ tạng lupus lần tác giả Moriz Kaposi (1837-1902) mơ tả người bệnh Tiếp sau đó, Osler Baltimore Jadassolhn Vienne đưa báo cáo bệnh có tính chất tương tự với biểu nhiều quan khác Đến năm 1935, Baehr đưa báo cáo thay đổi cầu thận bệnh nhân bị lupus Hiện đa số tác giả thống sử dụng thuật ngữ lupus ban đỏ hệ thống, lupus ban đỏ hệ thống trẻ em viêm thận lupus báo cáo nghiên cứu y văn để mô tả bệnh [4] Tỉ lệ SLE dân số khoảng 40 đến 150 trường hợp/100.000 dân Do tiến chuẩn đoán khả phát bệnh giai đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp lần vịng 40 năm qua Tỉ lệ ước tính Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu châu Á dao động từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm Tại Hoa Kỳ, liệu từ hai bang có đơng dân cư đô thị dân tộc thiểu số, lưu hành 104-170 100.000 phụ nữ, với tỷ lệ mắc phụ nữ Mỹ gốc Phi cao 2,5 - lần phụ nữ da trắng [5] Các loại lupus khác xác định có lupus da bán cấp lupus trẻ sơ sinh xác định có liên quan đến kháng thể kháng Ro gen HLA-DR3 [9] Theo Linda cộng Mỹ năm từ 2000-2004 thống kê 2.959 trẻ từ đến 18 tuổi mắc SLE tổng số 30.420.597 trẻ em khảo sát, tỷ lệ mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống Bệnh thường gặp nữ nhiều nam, điều gợi ý có liên quan yếu tố hormon ảnh hưởng đến chế bệnh sinh bệnh Những yếu tố môi trường, tia cực tím (ultraviolet - UV) số thuốc yếu tố kích thích khởi phát đợt cấp tiến triển bệnh [3] Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh độ tuổi từ 16 đến 55 tuổi Trong số trường hợp lại, 20 % biểu bệnh trước tuổi 16, 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 Các nghiên cứu SLE trẻ em cho thấy tuổi mắc trung bình trẻ > 10 tuổi [1],[3],[4] 2.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống Nguyên nhân gây bệnh lupus ban đỏ hệ thống biểu tổn thương mô bệnh học (trên sinh thiết thận) nhiều yếu tố liên quan đến vai trò gen, hormon sinh dục yếu tố môi trường [3],[4] 2.2.1 Vai trị yếu tố gen Có nhiều chứng mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò quan trọng chế bệnh sinh lupus Tỉ lệ bệnh lupus chủng tộc người khác có ý nghĩa tính nhạy cảm bệnh nhân khác Người vùng Địa trung hải có nguy mắc bệnh lupus cao gấp 3-6 lần so với người da trắng [14] Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ mắc bệnh lupus (34%) đứa trẻ sinh đôi trứng so sánh với trẻ sinh đôi khác trứng (3%) tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA trẻ sinh đôi trứng cao, khoảng 90% [15] Nguy mắc bệnh cao gấp 15-20 lần người có chị em ruột bị mắc bệnh lupus so với người bình thường cộng đồng [16] Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minh vai trò gen chế sinh bệnh lupus Một tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt vài gen (yếu tố đơn gen), hầu hết bệnh nhân lupus hậu tương tác đa gen gây nên Người ta xác định vị trí nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống 1q23-24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 17p13 [6] Vai trò HLA (human leukocytes antigen) chế bệnh sinh lupus nghiên cứu chứng minh 30 năm trước DR-B1 alen DR2 DR3 la mối liên quan chặt chẽ với bệnh lupus chủng tộc người da trắng người mang alen có nguy mắc bệnh lupus cao gấp lần với nhóm chứng Các gen DR DR3 liên quan đến diện số tự kháng thể như: kháng thể kháng Sm (anti-Sm), anti-Ro, anti-La kháng thể chuỗi kép (ds DNA) Tuy nhiên, gen lại mối liên quan bệnh 21 Cỡ mẫu thuận tiện: Bao gồm tồn bệnh nhân chẩn đốn SLE theo tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1997 từ tháng 6/2017 đến 06/12/2018 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn nêu 3.3.2 Sơ đồ nghiên cứu Trẻ bị viêm thận SLE đủ tiêu chuẩn chẩn đốn Khơng đồng ý Đồng ý Đưa vào nghiên cứu Loại trừ Cận lâm sàng Khám lâm sàng Điều trị theo phác đồ Theo dõi hàng tháng, thu thập thông tin, ghi chép bệnh án nghiên cứu Phân tích xử lý, báo cáo kết Hình 3.1 Sơ đồ nghiên cứu 3.4 Cách tiến hành nghiên cứu Bệnh nhân thu thập thông tin qua bệnh án nghiên cứu thống riêng Các số nghiên cứu bao gồm: 3.5 Các số nghiên cứu Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: Bệnh nhân thu thập thông tin qua bệnh án nghiên cứu thống riêng Các số nghiên cứu bao gồm: Các biểu lâm sàng, cận lâm sàng theo bảng đánh giá tiêu chuẩn chẩn đoán, biến đầu vào tuổi, giới, tiền sử bệnh kèm theo; thông số lâm sàng: sốt (sốt kéo dài bệnh nhân sốt liên tục tuần), tổn thương da (ban cánh bướm, ban dạng đĩa, ban nhạy cảm ánh sáng), rụng tóc, đau khớp đau đầu, ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hôn mê Đánh giá biểu 22 lâm sàng quan như: tổn thương thận (tổn thương thận ngưỡng thận hư protein/creatinin niệu > 200mg/mmol); tăng huyết áp (khi huyết áp tâm thu tâm trương 99 bách phân vị); suy thận mức lọc cầu thận ≤ 90ml/phút/1,73 m2 da; Tổn thương thần kinh (đau đầu, ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hôn mê); Tổn thương quan tạo máu ( thiếu máu huyết sắc tố giảm < 11 g/l, hồng cầu 90ml/phút), số protein/creatinin < 20-200mg/mmol, khơng có cặn nước tiểu 23 (hồng cầu < tế bào/ vi trường, bạch cầu5 tế bào/ vi trường, bạch cầu >5 tế bào/vi trường, có trụ tế bào) Suy thận mạn mức lọc cầu thận < 60ml/phút/1,73m2 da, kéo dài > tháng; suy thận giai đoạn cuối mức lọc cầu thận giảm 200mg/mmol 2 5,8 4,2 Tăng huyết áp 1,2 Suy thận cấp 0,8 Nhận xét: Biểu lâm sàng chủ yếu viêm thận SLE phù (93,7%), đái máu vi thể protein/creatin niệu >200mg/mmol gang 50% Bảng 4.4 Kết sinh thiết thận Phân loại theo WHO Class III Số lượng (n= 18) 10 Tỷ lệ % 55,5 27 Class IV Class V Class VI 27,7 11,1 5,5 Nhận xét: Có 18 bệnh nhân sinh thiết thận, có 10 bệnh nhân có kết sinh thiết class III – viêm thận lupus có tổn thương khu trú (55,5%), bệnh nhân có kết sinh thiết class IV – viêm thận lupus có tổn thương lan tỏa (27,7%), tổn thương xơ hóa tiến triển có trẻ (chiếm 5,5%) 4.2 Đánh giá đáp ứng điều trị Số ngày nằm viện điều trị trung bình 21,6 ± 13,7 ngày, bệnh nhân nằm viện ngày, dài 121 ngày Bệnh nhân sau viện tái nhập viện theo hẹn khám lại hàng tháng Chúng lấy mốc thời gian sau tháng, sau tháng, sau tháng sau 12 tháng (kết thúc nghiên cứu) để đánh giá đáp ứng điều trị tiến triển bệnh Kết thể bảng 4.6 Bảng 4.5 Kết điều trị năm Kết Thời điểm Sau tháng (n=48) Sau tháng (n=47) Sau tháng (n=44) Kết thúc NC* (n= 48) Thuyên giảm hoàn toàn n % 25 52,1 30 63,8 35 79,5 38 79,5 Không thuyên giảm n % 15 31,2 12 25,5 9,1 6,2 Tử vong n % 2,1 6,4 2,3 12, Suy thận giai đoạn cuối n % 6,2 6,4 4,6 2,1 NC*: Nghiên cứu Nhận xét: Tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn tăng dần theo thời gian điều trị, theo bảng trên, sau tháng có 52,1% bệnh nhân đạt thuyên giảm hoàn toàn, sau tháng tỷ lệ tăng lên 89,5%, tử vong cao thời điểm sau tháng Kết thúc nghiên cứu, tỷ lệ tử vong chung 12,5%, tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn đạt 79,2% 28 1.8 1.6 1.4 1.2 0.8 0.6 0.4 0.2 Suy tim Nhiễm t rùng Bỏ điều t rị Suy t hận giai đoạn cuối Biểu đồ 4.2 Nguyên nhân tử vong trẻ bị viêm thận SLE Nhận xét: Trong số trẻ tử vong có trẻ bỏ điều trị, trẻ bị suy tim kèm theo, có trẻ suy thận giai đoạn cuối bệnh nhân nhiễm trùng bị tử vong 29 BÀN LUẬN 5.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu Tuổi phát bệnh trung bình nghiên cứu gặp 10,2 ± 1,5 tuổi, đặc biệt gặp bệnh nhân nhỏ tuổi 22 tháng Theo nghiên cứu nước Ảrập-Xê út năm 2017 tác giả Sulaiman cộng 142 trẻ mắc lupus thấy tuổi trung bình 8,8 ± 2,6 tuổi [4-18 tuổi] [13] Năm 2016, Chagas Medeiros cộng nghiên cứu Brazil 60 trẻ mắc lupus ban đỏ hệ thống cho thấy tuổi mắc trung bình 10.2 ± 6.6 tuổi [5-18] [14] Srivastava cộng nghiên cứu 205 trẻ mắc lupus Ấn Độ thấy tuổi mắc trung bình cao 13,7± 3,5 tuổi [15] Tại Việt Nam, thống kê năm 2011 bệnh viện Nhi Trung ương tác giả Thái Thiên Nam 28 bệnh nhân thấy tuổi mắc trung bình 10,63 ± 2,2 tuổi [6,5-14,8],[10] Tại bệnh viện Nhi Đồng I, tác giả Trần Hữu Minh Quân thống kê trẻ mắc lupus ban đỏ có tổn thương thận từ năm 2012 đến 2014 cho thấy tuổi mắc trung bình 10,5 ± 3,4 tuổi [16] Như tuổi mắc trung bình nghiên cứu chúng tơi khơng có nhiều khác biệt với nghiên cứu giới Việt Nam, nhiên, nghiên cứu gặp trường hợp khởi phát bệnh từ 22 tháng bệnh nhân nhỏ tuổi so với y văn công bố (trừ bệnh nhân lupus bẩm sinh phát bệnh sau đẻ) Kết nghiên cứu giới biểu đồ 4.1 cho thấy: trẻ gái chiếm tỷ lệ 87,5%, cao trẻ trai (chiếm 12,5%), tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai: 7/1 Theo thống kê tất nghiên cứu công bố y văn, lupus gặp chủ yếu trẻ gái Tỷ lệ trẻ trai/trẻ gái nghiên cứu tác giả Sulaiman cộng 152 trẻ mắc lupus Mỹ thấy tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai 5,6/1 [13], kết tác giả Chagas Medeiros Brazil thấy 95,3% trẻ gái [17] Tại Việt Nam Nam thống kê năm 2011 bệnh viện Nhi Trung ương tác giả Thái Thiên Nam tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai 8,3/1, bệnh viện Nhi Đồng I, tác giả Trần Hữu Minh Quân thống kê trẻ mắc lupus ban đỏ có tổn thương thận từ năm 2012 đến 2014 cho thấy tất trẻ gái [10],[16] Như nghiên cứu thấy tỷ lệ trẻ gái/trai tương đồng với nghiên cứu khác Việt Nam cao so với số nghiên cứu nước cơng bố trước 30 Kết thống kê bảng 4.1 biểu lâm sàng khởi phát thấy triệu chứng bật phù mặt chân tay chiếm 77,8%, theo sau ban cánh bướm (31,1%) Sốt kéo dài gặp 24,4% Kết thống kê tác giả Bahar Artim-Esen Thổ Nhĩ Kỳ so sánh 216 bệnh nhân mắc lupus trẻ vị thành niên 719 bệnh nhân lupus người lớn thấy ban nhạy cảm ánh sáng trẻ cao người lớn (71,6 % 56,5%, p