NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và đáp ỨNG điều TRỊ ở TRẺBỊ LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG tại KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN BẠCH MAI BÁO CÁO KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs Nguyễn Thành Nam Đơn vị thực hiện: Khoa Nhi HÀ NỘI, 2018 BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN BẠCH MAI BÁO CÓ KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NCKH CẤP CƠ SỞ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ BỊ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG TẠI KHOA NHI, BỆNH VIỆN BẠCH MAI Những người thực hiện: Ths.Bs Nguyễn Thành Nam Ths.Bs Phạm Văn Đếm Đơn vị thực hiện: Khoa Nhi HÀ NỘI 2018 II BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng, biểu Danh mục hình DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR ANA Anti-ds DNA CsA ESRD HCTH HLA IL INF(α) KDIGO MMF SLE UVB VMNT American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ Antinuclear Antibody Kháng thể kháng nhân Anti-double stranded DNA Kháng thể kháng chuỗi kép Cyclosporin A End Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối Hội chứng thận hư Human Leukocytes Antigen Kháng nguyên bạch cầu người Interleukin Interferon-anpha Kidney Disease Improving Global Outcomes Nâng cao kết điều trị bênh thận toàn cầu Mycophenolate mofetil Systemic SLE Erythematosus SLE ban đỏ hệ thống Ultraviolet light B Tia cực tím B Viêm màng ngồi tim DANH MỤC BẢNG, BIỂU DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống bệnh hệ thống, tự miễn, mạn tính có tính chất đợt Đặc trưng bệnh viêm mạch máu, mô liên kết nhiều quan thể với diện kháng thể kháng nhân (KTKN) đặc biệt kháng thể kháng chuỗi kép (Anti-ds DNA) Biểu lâm sàng, cận lâm sàng lupus ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Erythematosus) phong phú, tự nhiên, khó tiên đốn, gây tổn thương nhiều quan khác khơng chẩn đốn điều trị kịp thời dễ gây tử vong [1] Tỷ lệ mắc bệnh SLE trẻ em ước tính vào khoảng 0,30,9/100.000 trẻ, tỷ lệ mắc vào khoảng 3,3-8,8/100.000 trẻ Các nghiên cứu thấy 60% bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống khởi phát độ tuổi từ 16 55 tuổi, khoảng 20% bệnh nhân SLE khởi phát trẻ em [1] Theo Linda cộng nghiên cứu Mỹ năm từ 2000-2004 thống kê 2.959 trẻ từ đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống SLE trẻ em có tỷ lệ tổn thương thận cao người lớn (50-70%), đặc biệt sau năm khởi phát bệnh, tỷ lệ tổn thương thận lên 90% [2] Mặt khác tổn thương thận SLE trẻ em có tỷ lệ tử vong cao người lớn Trước năm 50 tỷ lệ sống năm bệnh nhân SLE gần 0% Từ năm 1955, steroid bắt đầu sử dụng ngày rộng rãi, thuốc ức chế miễn dịch cyclosporin, Mycophenolat Mofetil, cyclophosphamide, chlorambucin…diễn biến tiên lượng bệnh thay đổi nhiều, tỷ lệ sống sót năm 85% tỷ lệ tử vong 10% [3] Ở Việt Nam có nhiều nghiên cứu SLE nhiên chưa có nhiều nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng điều trị SLE trẻ em Đặc biệt theo dõi tiến triển bệnh biến chứng bệnh trên trẻ em chưa nghiên cứu cách đầy đủ Xuất phát từ lý tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ bị SLE Đánh giá đáp ứng điều trị trẻ bị SLE Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai TỔNG QUAN VỀ LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG 2.1 Lịch sử nghiên cứu lupus ban đỏ hệ thống Thuật ngữ “lupus” (tiếng La tinh nghĩa “sói”) lần sử dụng từ thời Trung Cổ để mơ tả tổn thương ăn mòn da giống vết cắn chó sói Năm 1846, bác sĩ Ferinand von Hebra (1816-1880) Vienna, Áo đưa thuật ngữ ban cánh bướm, lupus ban đỏ công bố hình ảnh minh họa sách Atlas bệnh da Tính chất bệnh hệ thống với tổn thương đa phủ tạng SLE lần tác giả Moriz Kaposi (1837-1902) mô tả người bệnh Tiếp sau đó, Osler Baltimore Jadassolhn Vienne đưa báo cáo bệnh có tính chất tương tự với biểu nhiều quan khác Đến năm 1935, Baehr đưa báo cáo thay đổi cầu thận bệnh nhân bị SLE Hiện đa số tác giả thống sử dụng thuật ngữ lupus ban đỏ hệ thống, SLE trẻ em viêm thận SLE báo cáo nghiên cứu y văn để mô tả bệnh [4] Tỉ lệ SLE dân số khoảng 40 đến 150 trường hợp/100.000 dân Do tiến chuẩn đoán khả phát bệnh giai đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp lần vòng 40 năm qua Tỉ lệ ước tính Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu châu Á dao động từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm Tại Hoa Kỳ, liệu từ hai bang có đơng dân cư thị dân tộc thiểu số, số bệnh nhân mắc SLE vào khoảng 104-170 100.000 phụ nữ, đặc biệt tỷ lệ mắc phụ nữ Mỹ gốc Phi cao 2,5 - lần phụ nữ da trắng [5] Các loại SLE khác xác định có SLE da bán cấp SLE trẻ sơ sinh xác định có liên quan đến kháng thể kháng Ro gen HLA-DR3 [9] Theo Linda cộng Mỹ năm từ 2000-2004 thống kê 2.959 trẻ từ đến 18 tuổi mắc SLE tổng số 30.420.597 trẻ em khảo sát, tỷ lệ mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống Bệnh thường gặp nữ nhiều nam, điều gợi ý có liên quan 10 yếu tố hormon ảnh hưởng đến chế bệnh sinh bệnh Những yếu tố mơi trường, tia cực tím (ultraviolet - UV) số thuốc yếu tố kích thích khởi phát đợt cấp tiến triển bệnh [3] Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE có khởi phát bệnh độ tuổi từ 16 đến 55 tuổi Trong số trường hợp lại, 20 % biểu bệnh trước tuổi 16, 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 Các nghiên cứu SLE trẻ em cho thấy tuổi mắc trung bình trẻ > 10 tuổi [1],[3],[4] 2.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống Nguyên nhân gây bệnh SLE biểu tổn thương mô bệnh học (trên sinh thiết thận) nhiều yếu tố liên quan đến vai trò gen, hormon sinh dục yếu tố mơi trường [3],[4] 2.2.1 Vai trò yếu tố gen Có nhiều chứng mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen có vai trò quan trọng chế bệnh sinh SLE Tỷ lệ bệnh SLE chủng tộc người khác có ý nghĩa tính nhạy cảm bệnh nhân khác Người vùng Địa trung hải có nguy mắc bệnh SLE cao gấp 3-6 lần so với người da trắng [14] Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đôi cho thấy tỉ lệ trẻ mắc bệnh SLE (34%) đứa trẻ sinh đôi trứng so sánh với trẻ sinh đôi khác trứng (3%) tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA trẻ sinh đôi trứng cao, khoảng 90% [15] Nguy mắc bệnh cao gấp 15-20 lần người có chị em ruột bị mắc bệnh SLE so với người bình thường cộng đồng [16] Bên cạnh đó, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minh vai trò gen chế sinh bệnh SLE Một tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân (5%) có liên quan đến thiếu hụt vài gen (yếu tố đơn gen), hầu hết bệnh nhân SLE hậu tương tác đa gen gây nên Người ta xác định vị trí nhiễm sắc thể có liên quan đến bệnh sinh SLE ban đỏ hệ thống 1q23-24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p1122, 16q12-13 17p13 [6] Vai trò HLA (human leukocytes antigen) 28 Tràn dịch màng Thiếu máu tan máu Tổn thương da Giảm bạch cầu, tiểu cầu Sưng đau khớp Co giật Loét miệng Rối loạn tâm thần kinh (co giật, hôn 35 45 18 25 15 10 51,5 66,2 26,5 36,7 22,1 14,7 11,7 10,3 Tăng men gan 8,3 mê) Nhận xét: Tại thời điểm vào viện, 100% trẻ mắc SLE có xét nghiệm kháng thể kháng nhân (+), xét nghiệm kháng thể kháng chuỗi kép (+) bổ thể (C3, C4) giảm gặp 85,3% Thiếu máu tan máu gặp 66,2%, giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu gặp 33,3% Các triệu chứng khác (co giật, loét miệng, rối loạn tâm thần kinh tăng men gan) gặp tỷ lệ thấp Trong tổng số 68 trẻ mắc SLE, có 48 trẻ bị viêm thận (70,6%), biểu lâm sàng, cận lâm sàng thống kê bảng 4.3 4.4 29 Bảng 4.3 Biểu lâm sàng, cận lâm sàng viêm thận SLE T ỷ lệ % Phù 45 3,7 Đái máu đại thể 17 5,4 Đ máu Đái máu vi thể 25 2,1 Protein/creatinin niệu < 22 P 200mg/mmol 5,8 rotein Protein/creatinin niệu > niệu 26 200mg/mmol 4,2 Tăng huyết áp 15 1,2 Suy thận cấp 10 0,8 8, Suy thận mạn giai đoạn cuối Nhận xét: Biểu lâm sàng chủ yếu viêm thận SLE phù Biểu lâm sàng, cận lâm sàng Số bệnh nhân (n=48) (93,7%), đái máu đại thể gặp 35,4%, đái máu vi thể protein/creatin niệu >200mg/mmol gặp 50%, suy thận mạn giai đoạn cuối 8,3% Bảng 4.4 Kết sinh thiết thận Phân loại theo WHO Class III Class IV Class V Class VI Số lượng (n= 18) 10 Tỷ lệ % 55,5 27,7 11,1 5,5 Nhận xét: Có 18 bệnh nhân sinh thiết thận, có 10 bệnh nhân có kết sinh thiết class III – viêm thận SLE có tổn thương khu trú (55,5%), bệnh nhân có kết sinh thiết class IV – viêm thận SLE có tổn thương lan tỏa (27,7%), tổn thương xơ hóa tiến triển có trẻ (chiếm 5,5%) 30 4.2 Đánh giá đáp ứng điều trị Số ngày nằm viện điều trị trung bình 21,6 ± 13,7 ngày, bệnh nhân nằm viện ngày, dài 121 ngày Bệnh nhân sau viện tái nhập viện theo hẹn khám lại hàng tháng Chúng lấy thời gian sau điều trị tháng, sau tháng, sau tháng sau kết thúc nghiên cứu để đánh giá đáp ứng điều trị tiến triển bệnh Kết thể bảng 4.6 Bảng 4.5 Một số tác dụng không mong muốn điều trị Tác dụng không mong Số bệnh nhân (n=68) 38 20 18 18 muốn Mặt cushing Rậm lơng Xạm da Rạn da Lỗng xương Tỷ lệ % 55,9 29,4 26,5 26,5 2,9 Nhận xét: Tác dụng không mong muốn hay gặp điều trị cho trẻ bị SLE mặt Cushing, rậm lông, xạm da, rạn da gặp với tỷ lệ tương ứng 29,4%, 25,5% Bảng 4.6 Kết điều trị năm Kết Thun Khơng giảm hồn thun giảm tồn n % n % Thời điểm Sau tháng (n=68) Sau tháng (n=65) Sau tháng (n=62) Kết thúc NC* (n= 68) 35 45 48 51 51,5 69,2 77,5 75,1 28 24 41,2 21,5 14,5 11,7 Tử vong n % 3 2,9 4,6 4,8 11,7 Suy thận giai đoạn cuối 3 4,4 4,6 3,2 1,5 NC*: Nghiên cứu Nhận xét: Tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn tăng dần theo thời gian điều trị, theo bảng trên, sau tháng có 52,1% bệnh nhân đạt thuyên giảm hoàn toàn, sau tháng tỷ lệ tăng lên 77,5%, tử vong cao thời điểm sau tháng tháng điều trị (4,6% 4,8%) Kết thúc nghiên cứu, tỷ 31 lệ tử vong chung 11,7%, tỷ lệ thuyên giảm hồn tồn đạt 75,1%, bệnh nhân (11,7%) không đạt thuyên giảm Kết thúc nghiên cứu có tổng số trẻ tử vong (11,7%) Trong có trẻ tử vong sau tháng suy tim nặng, trẻ tử thời điểm sau tháng sau tháng bỏ điều trị, trẻ nhiễm trùng nặng, trẻ suy thận giai đoạn cuối Nguyên nhân tử vong thể biện biểu đồ 4.2 3(37,5%) 2(25%) 2(25%) 1(12,5%) Biểu đồ 4.2 Phân bố nguyên nhân tử vong trẻ bị SLE Nhận xét: Số trẻ mắc SLE bị tử vong bỏ điều trị cao (37,5%), tử vong nhiễm trùng suy thận giai đoạn cuối chiếm 25% 32 BÀN LUẬN 5.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đối tượng nghiên cứu Tuổi phát bệnh trung bình nghiên cứu chúng tơi gặp 10,2 ± 1,5 tuổi, đặc biệt gặp bệnh nhân nhỏ tuổi 22 tháng Theo nghiên cứu nước Ảrập-Xê út năm 2017 tác giả Sulaiman cộng 142 trẻ mắc SLE thấy tuổi trung bình 8,8 ± 2,6 tuổi [4-18 tuổi] [13] Năm 2016, Chagas Medeiros cộng nghiên cứu Brazil 60 trẻ mắc SLE ban đỏ hệ thống cho thấy tuổi mắc trung bình 10.2 ± 6.6 tuổi [5-18] [14] Srivastava cộng nghiên cứu 205 trẻ mắc SLE Ấn Độ thấy tuổi mắc trung bình cao 13,7± 3,5 tuổi [15] Tại Việt Nam, thống kê năm 2011 bệnh viện Nhi Trung ương tác giả Thái Thiên Nam 28 bệnh nhân thấy tuổi mắc trung bình 10,63 ± 2,2 tuổi [6,5-14,8],[10] Tại bệnh viện Nhi Đồng I, tác giả Trần Hữu Minh Quân thống kê trẻ mắc SLE ban đỏ có tổn thương thận từ năm 2012 đến 2014 cho thấy tuổi mắc trung bình 10,5 ± 3,4 tuổi [16] Như tuổi mắc trung bình nghiên cứu chúng tơi khơng có nhiều khác biệt với nghiên cứu giới Việt Nam, nhiên, nghiên cứu gặp trường hợp khởi phát bệnh từ 22 tháng bệnh nhân nhỏ tuổi so với y văn công bố (trừ bệnh nhân SLE bẩm sinh phát bệnh sau đẻ) Kết nghiên cứu giới biểu đồ 4.1 cho thấy: trẻ gái chiếm tỷ lệ 87,5%, cao trẻ trai (chiếm 12,5%), tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai: 7/1 Theo thống kê tất nghiên cứu công bố y văn, SLE gặp chủ yếu trẻ gái Tỷ lệ trẻ trai/trẻ gái nghiên cứu tác giả Sulaiman cộng 152 trẻ mắc SLE Mỹ thấy tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai 5,6/1 [13], kết tác giả Chagas Medeiros Brazil thấy 95,3% trẻ gái [17] Tại Việt Nam Nam thống kê năm 2011 bệnh viện Nhi Trung ương tác giả Thái Thiên Nam tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai 8,3/1, bệnh viện Nhi Đồng I, tác giả Trần Hữu Minh Quân thống kê trẻ mắc SLE ban đỏ có tổn thương thận từ năm 2012 đến 33 2014 cho thấy tất trẻ gái [10],[16] Như nghiên cứu thấy tỷ lệ trẻ gái/trai tương đồng với nghiên cứu khác Việt Nam cao so với số nghiên cứu nước ngồi cơng bố trước Kết thống kê bảng 4.1 biểu lâm sàng khởi phát thấy triệu chứng bật phù mặt chân tay chiếm 77,8%, theo sau ban cánh bướm (31,1%) Sốt kéo dài gặp 24,4% Kết thống kê tác giả Bahar Artim-Esen Thổ Nhĩ Kỳ so sánh 216 bệnh nhân mắc SLE trẻ vị thành niên 719 bệnh nhân SLE người lớn thấy ban nhạy cảm ánh sáng trẻ cao người lớn (71,6 % 56,5%, p