NGHIÊN cứu độc TÍNH và tác DỤNG cải THIỆN TRÍ NHỚ của CERENEED CAPS TRÊN THỰC NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ TUYẾT LAN NGHI£N CứU ĐộC TíNH Và TáC DụNG CảI THIệN TRí NHớ CđA CERENEEDCAPS TR£N THùC NGHIƯM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI INH TH TUYT LAN NGHIÊN CứU ĐộC TíNH Và TáC DơNG C¶I THIƯN TRÝ NHí CđA CERENEEDCAPS TR£N THùC NGHIƯM Chuyên ngành: Dược lý Mã số: 60720120 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thanh Tùng HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Trong q trình thực luận văn này, tơi nhận nhiều quan tâm, động viên quý báu từ Thầy Cơ giáo, đồng nghiệp, gia đình bạn bè Bằng tất kính trọng tình cảm chân thành nhất, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới: TS Trần Thanh Tùng, Phó trưởng Bộ mơn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy hết lịng quan tâm giúp đỡ, tận tình bảo, trực tiếp hướng dẫn từ ngày đầu làm luận văn Thầy người truyền cho niềm hứng thú, đam mê nghiên cứu khoa học, vui vẻ, lạc quan Thầy ln khích lệ, động viên tơi lúc tơi gặp khó khăn học tập sống TS Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội, người tạo điều kiện thuận lợi nhất, giúp đỡ, quan tâm, bảo học tập q trình nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn tới tồn thể Thầy Cơ giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Y Hà Nội gần gũi, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu Bộ môn Tôi xin chân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập thực luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người ln bên cạnh động viên, ủng hộ, giúp đỡ cho học tập, sống giúp đỡ tơi hồn thiện luận văn Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2016 Học viên Đinh Thị Tuyết Lan LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực, xác chưa công bố luận văn, luận án khác Tác giả Đinh Thị Tuyết Lan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAT : Active avoidance test (thử nghiệm né tránh chủ động) Ach : Acetylcholin AchE : Acetycholinesterase AD : Alzheimer’s disease (Bệnh Alzheimer) ALT : Alanin aminotransferase APOE : Apolipoprotein E APP : Amyloid precursor protein (Protein tiền thân amyloid) AST : Aspartat aminotransferase Aβ : Amyloid β CKDL : Cao khô dược liệu ĐNTT : Đa nhân trung tính EGB : Extract Gingko biloba (cao Bạch quả) FDA : Food and Drug Administration HPTƯT : Huyết phủ trục ứ thang LD50 : Lethal dose 50 (liều chết 50%) MWM : Morris water maze (mê cung nước Morris) MTM : Multiple T maze (mê cung nhiều chữ T) NMDA : N-Methyl-D-Aspartat NST : Nhiễm sắc thể PAT : Passive avoidance test (thử nghiệm né tránh thụ động) SSTT : Sa sút trí tuệ TNFα : Tumor necrosis factor α (yếu tố hoại tử u - α) WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hội chứng sa sút trí tuệ bệnh Alzheimer 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng bệnh Alzheimer 1.1.5 Sinh lý bệnh bệnh Alzheimer 1.1.6 Những bất thường chất dẫn truyền thần kinh bệnh Alzheimer 1.1.7 Thuốc điều trị bệnh Alzheimer 10 1.2 Các mô hình dược lý thực nghiệm 12 1.2.1 Mơ hình gây suy giảm trí nhớ 12 1.2.2 Mơ hình đánh giá khả học hỏi trí nhớ .13 1.3 Dược liệu có tác dụng cải thiện trí nhớ16 1.3.1 Nghiên cứu giới 16 1.3.2 Nghiên cứu Việt Nam .17 1.4 Tổng quan Cereneed-caps 18 1.4.1 Thành phần thuốc .18 1.4.2 Xuất xứ thuốc .18 1.4.3 Tác dụng 18 1.4.4 Chủ trị 18 1.4.5 Giới thiệu vị dược liệu thành phần thuốc 18 1.4.6 Các nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính dược liệu có Cereneed-caps 23 Chương 29 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29 2.1 Chất liệu nghiên cứu 29 2.1.1 Thuốc nghiên cứu .29 2.1.2 Hóa chất dụng cụ 30 2.2 Đối tượng nghiên cứu 31 2.3 Phương pháp nghiên cứu 31 2.3.1 Nghiên cứu độc tính 32 2.3.2 Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ 33 2.4 Địa điểm nghiên cứu 41 2.5 Phân tích xử lý số liệu 41 Chương 42 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 Nghiên cứu độc tính 42 3.1.1 Độc tính cấp .42 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 42 3.2 Kết nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ Cereneed-caps 53 3.2.1 Mơ hình mê cung nước Morris 53 3.2.2 Mô hình mê cung nhiều chữ T 57 3.2.3 Mơ hình quay Rotarod .61 3.2.4 Mô hình né tránh chủ động 62 Chương 64 BÀN LUẬN 64 4.1 Độc tính 64 4.1.1 Độc tính cấp .64 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 65 4.2 Tác dụng cải thiện trí nhớ71 4.2.1 Mơ hình gây suy giảm trí nhớ chuột cống trắng chuột nhắt trắng scopolamin 71 4.2.2 Lựa chọn chứng dương .73 4.2.3 Các mơ hình thực nghiệm đánh giá khả học hỏi, trí nhớ biến đổi số nghiên cứu lô chuột dùng thuốc thử 75 KẾT LUẬN 84 KIẾN NGHỊ86 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến chức tạo máu chuột 44 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến công thức bạch cầu máu chuột 45 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến chức gan chuột 47 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy bến đỗ Bảng 3.5 53 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy khoang đích Bảng 3.6 57 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian trễ chuột 62 83 nghiệm mức liều tương đương lâm sàng liều gấp lần liều tương đương lâm sàng Đồng thời chế phẩm thể tính an tồn liều dự kiến điều trị cho người chí liều gấp lần liều điều trị Như vậy, kết cho thấy tiềm sử dụng chế phẩm lâm sàng để điều trị hỗ trợ suy giảm trí nhớ Đồng thời hiệu tác dụng mức liều tương đương lâm sàng gấp lần liều tương đương lâm sàng (p>0,05), nên theo để không gây tốn mà đảm bảo hiệu điều trị an tồn nên khuyến cáo dùng Cereneed-caps với liều tương đương liều dự kiến dùng lâm sàng 84 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trên, rút kết luận: 1.Độc tính 1.1.Độc tính cấp Cereneed-caps khơng gây độc tính cấp chuột nhắt trắng cho chuột uống liều dung nạp tối đa 49,82g CKDL/kg, gấp 74 lần liều tương đương lâm sàng, khơng có chuột chết, khơng có dấu hiệu bất thường Như khơng tính LD50 Cereneed-caps theo đường uống chuột nhắt trắng 1.2 Độc tính bán trường diễn Cereneed-caps khơng gây độc tính bán trường diễn chuột cống trắng uống liều 334,8mg CKDL/kg/ngày 1674mg CKDL/kg/ngày uống tuần liên tục Thuốc không ảnh hưởng đến tình trạng chung, thể trọng, chức hệ tạo máu, cấu trúc chức gan thận chuột Tác dụng cải thiện trí nhớ 2.1 Trên mê cung nước Morris - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học hỏi trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thông qua làm giảm thời gian quãng đường tìm thấy bến đỗ, làm tăng phần trăm thời gian bơi chuột ¼ bể trước có bến đỗ - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 2.2 Trên mê cung nhiều chữ T 85 - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học hỏi trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thơng qua làm giảm thời gian quãng đường tìm thấy khoang đích - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 2.3 Trên mơ hình quay Rotarod - Cereneed-caps liều 669,6mg CKDL/kg/ngày 2008,8mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học hỏi trí nhớ chuột nhắt trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thơng qua kéo dài thời gian bám trục quay - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 2,4mg/kg (p>0,05) 2.4 Trên mơ hình né tránh chủ động - Cereneed-caps liều 334,8mg CKDL/kg/ngày 1004,4mg CKDL/kg/ngày uống ngày liên tục có tác dụng cải thiện khả học hỏi trí nhớ chuột cống trắng bị gây suy giảm trí nhớ scopolamin, thông qua làm giảm thời gian trễ làm tăng số lần trốn thành cơng - Tác dụng liều Cereneed-caps tương đương tương đương với donepezil liều 1,2mg/kg (p>0,05) 86 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính Cereneed-caps động vật thực nghiệm, xin đề xuất kiến nghị sau: - Tiếp tục thực nghiên cứu sâu để tìm hiểu chế tác dụng Cereneed-caps - Triển khai nghiên cứu lâm sàng nhóm đối tượng bệnh nhân Alzheimer TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thắng (2010) Bệnh Alzheimer thể sa sút trí tuệ khác, Nhà xuất Y học Lê Đức Hinh, Nguyễn Thi Hùng Daniel D Trương (2004) Sa sút trí tuệ Thần kinh học lâm sàng, Nhà xuất Y học, 524-543 World Health Organization (2015) Dementia First WHO Ministerial Conference on Global Action Against Dementia, Geneva, Switzerland 16–17 March 2015 Anderson H S (2016) Alzheimer Disease Treatment & Management Lin Z., Gu J., Xiu J et al (2012) Traditional chinese medicine for senile dementia Evid Based Complement Alternat Med, 2012, 619-621 Nguyễn Nhược Kim (2009) Bài thuốc lý huyết - Huyết phủ trục ứ thang Phương tễ học, Nhà xuất Y học, 136-146 Phạm Khuê (2002) Bệnh Alzheimer, Nhà xuất Y học Lu L C and Bludau J H (2011) Biographies of Disease, Greenwood, New York Nguyễn Kim Việt (2005) Nghiên cứu chẩn đoán bệnh Alzheimer, Luận văn Tiến sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 10 Nguyễn Ngọc Hòa (2006) Nghiên cứu tỷ lệ mắc số yếu tố liên quan đến sa sút trí tuệ người cao tuổi huyện Ba Vì, tỉnh Hà Tây 20052006, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 11 Alzheimer association (2012) Alzheimer's and Dementia 8, 14-15 12 Phạm Thắng (2007) Chẩn đoán điều trị bệnh Alzheimer, Nhà xuất Y học 13 William W and Bruce L M (2012) Dementia Harrisons Principles of Internal Medicine edition 18, Chapter 391, 6894-6900 14 Maccioni R B and Perry G (2008) Current Hypotheses and Research Milestones in Alzheimer’s Disease, Springer, Berlin Heidelberg 15 Bartzokis G (2011) Alzheimer's disease as homeostatic responses to age-related myelin breakdown Neurobiology Aging, 32 (8), 1341-1371 16 Hasselmo M E (2006) The Role of Acetylcholine in Learning and Memory Curr Opin Neurobiol, 16 (6), 710-715 17 Francis P T., Palmer A M., Snape M et al (1999) The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress J Neurol Neurosurg Psychiatry, 66 (2), 137-147 18 Jeger R V (2013) Mens sana in corpore sano revisited European Heart Journal, 34, 2580-2581 19 Lee B., Shim I., Lee H et al (2011) Rehmannia glutinosa ameliorates scopolamine-induced learning and memory impairment in rats J Microbiol Biotechnol, 21 (8), 874-883 20 Bunadri P., Neerati V and Merugu S (2013) Neuroprotective effect of resveratrol against scopolamine-induced cognitive impairment and oxidative stress in rats Arch Biol Sci., 65 (4), 1381-1386 21 Falsafi S K., Deli A., Hoger H et al (2012) Scopolamine administration modulates muscarinic, nicotinic and NMDA receptor systems PLoS One, (2), 75-82 22 Jerry J B (2009) The Behavioral Assessment of Sensorimotor Processes in the Mouse: Acoustic Startle, Sensory Gating, Locomotor Activity, Rotarod, and Beam Walking Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 23 Patil S S., Li K., Heo S et al (2012) Proteins linked to spatial memory formation of CD1 mice in the multiple T-maze Hippocampus, 22 (5), 1075-1086 24 Jerry J B (2009) The Revival of Scopolamine Reversal for the Assessment of Cognition-Enhancing Drugs Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 17 25 Katzung B G (2012) Basic Clinical Pharmacology 12th Edition, McGraw-Hill Publishing Company, New York, 115-125, 197-111 26 Bajo R., López M E., Canuet L et al (2015) Scopolamine effects on functional brain connectivity: a pharmacological model of Alzheimer's disease Scientific Reports, 5, 9748, doi: 10.1038/srep09748 27 Vogel H G (2008) Drug Effects on Learning and Memory Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays, Springer, Berlin Heidelberg, 877-942 28 Jung E Y., Lee M S., Ahn C J et al (2013) The neuroprotective effect of gugijihwang-tang on trimethyltin-induced memory dysfunction in the rat Evid Based Complement Alternat Med., 1-6 29 Chen L., Yoo S E , Na R et al (2012) Cognitive impairment and increased Aβ levels induced by paraquat exposure are attenuated by enhanced removal of mitochondrial H(2)O(2) Neurobiol Aging., 33 (2), 15-26 30 Hiramatsu M., Kameyama T and Nabeshima T (1994) Experimental techniques for developing new drugs acting on dementia Carbon monoxide-induced amnesia model in experimental animals Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 14 (5), 305-313 31 Xin J., Zhang J., Yang Y et al (2013) Radix Angelica Sinensis that contains the component Z-ligustilide promotes adult neurogenesis to mediate recovery from cognitive impairment Curr Neurovasc Res, 10 (4), 304-315 32 Nguyễn Thượng Dong (2006) Nghiên cứu tác dụng chống bệnh Alzheimer Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, 296-299 33 Đặng Hoàng Quyên, Trần Phi Hoàng Yến, Võ Thị Xuyến cộng (2014) Khảo sát khả cải thiện trí nhớ cao chiết sinh tử khối Cordyceps spp chuột nhắt Tạp chí sinh học, 36 (1), 203-208 34 Quillfeldt J A (2006) Behavioral Methods to Study Learning and Memory in Rats, 42 35 Jerry J B (2009) Spatial Navigation (water maze tasks) Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 13 36 Cheng L L., Chen X N., Wang Y et al (2011) Z-ligustilide isolated from Radix Angelicae sinensis ameliorates the memory impairment induced by scopolamine in mice Fitoterapia, 82 (7), 1128-1132 37 Andrade C., Alwarshetty M., Sudha S et al (2001) Effect of innate direction bias on T-maze learning in rats: implications for research J Neurosci Methods, 110 (1-2), 31-35 38 Jeong E J., Lee K Y., Kim S H et al (2008) Cognitive-enhancing and antioxidant activities of iridoid glycosides from Scrophularia buergeriana in scopolamine-treated mice Eur J Pharmacol, 588 (1), 78-84 39 Ma A and Guo H (1998) Effect of Radix Achyranthis bidentatae on memory and endurance Zhong Yao Cai, 21 (12), 624-626 40 Wang Y., Xu Y., Pan Y et al (2013) Radix Achyranthis Bidentatae improves learning and memory capabilities in ovariectomized rats Neural Regen Res, (18), 1644-1654 41 Soodi M., Naghdi N., Hajimehdipoor H et al (2014) Memoryimproving activity of Melissa officinalis extract in naive and scopolamine-treated rats Res Pharm Sci, (2), 107-114 42 Saraf M K., Prabhakar S., Khanduja K L et al (2011) Bacopa monniera Attenuates Scopolamine-Induced Impairment of Spatial Memory in Mice Evid Based Complement Alternat Med, 2011, 136-186 43 Doknark S., Mingmalairak S., Vattanajun A et al (2014) Study of ameliorating effects of ethanolic extract of Centella asiatica on learning and memory deficit in animal models J Med Assoc Thai, 97 Suppl 2, 68-76 44 Trần Hoàng Phi Yến, Dương Phước An, Nguyễn Ngọc Khôi cộng (2012) Tác dụng kháng cholinesterase Actiso, Trà xanh Hương nhu tía liên quan đến khả chống suy giảm trí nhớ chuột nhắt trắng Tạp chí Dược học, 437, 10-13 45 Trần Yên (1992) Tác dụng tăng cường trí nhớ cao rễ Đinh lăng động vật sau tiêm scopolamin sau sock điện Hội nghị khoa học, Học viện Quân Y, 35-40 46 Trần Hoàng Phi Yến, Trần Đình Năng, Nguyễn Hồng Giao cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Hương nhu tía (Ocimum sactum) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 124-129 47 Trần Hồng Phi Yến, Nguyễn Hải Hà, Dương Phước An cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Trà xanh (Camellia sinensis) chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 118-123 48 Nguyễn Thị Vân Thái (2007) Ngiên cứu tác dụng chống stress suy giảm trí nhớ thực phẩm chức từ côn trùng chuột bị gây thiếu máu não Tạp chí Dược học, 11 (2), 31-35 49 Nguyễn Thị Thu Hương (2006) Tác dụng cao mềm chiết cồn từ Rau đắng biển khả học tập, ghi nhớ, nhận thức Kỷ yếu cơng trình khoa học cơng nghệ 2001- 2005, Viện dược liệu, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, 81-82 50 Khoa y học cổ truyền (2005) Các thuốc hoạt huyết khứ ứ Bài giảng Y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 359362 51 Viện dược liệu (2006) Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật 52 Đỗ Tất Lợi (2004) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học 53 Clostre F (1999) Ginkgo biloba extract (EGb 761) State of knowledge in the dawn of the year 2000 Ann Pharm Fr, 57 Suppl 1, 78-88 54 Đỗ Công Huỳnh Trần Hải Anh (2005) Vùng hải mã trí nhớ Tạp chí Sinh lý học, (2), 52-53 55 Walesiuk A., Trofimiuk E and Braszko J J (2005) Gingko biloba extract diminishes stress-induced memory deficits in rats Pharmacol Rep, 57 (2), 176-187 56 Wettstein A (2000) Cholinesterase inhibitors and Gingko extracts are they comparable in the treatment of dementia? Comparison of published placebo-controlled efficacy studies of at least six months' duration Phytomedicine., (6), 393-401 57 Gauthier S and Schlaefke S (2014) Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in dementia: a systematic review and metaanalysis of randomized placebo-controlled trials Clin Interv Aging, 9, 2065-2077 58 Nathan P (2000) Can the cognitive enhancing effects of ginkgo biloba be explained by its pharmacology? Med Hypotheses., 55 (6), 491-493 59 Lin Z., Yan Y., Zhu D et al (2005) Protective effects of FBD an experimental Chinese traditional medicinal formula on memory dysfunction in mice induced by cerebral ischemia-reperfusion J Ethnopharmacol, 97 (3), 477-483 60 Yun Y J., Lee B., Hahm D H et al (2007) Neuroprotective effect of Palmul-chongmyeong-tang on ischemia-induced learning and memory deficits in the rat Biol Pharm Bull, 30 (2), 337-342 61 Chen M., Wang J and Ming C (2012) Buyuan Congnao decoction decreases hippocampal beta-amyloid expression in a rat model of Alzheimer's disease Neural Regen Res, (9), 664-668 62 European medicines agency (2014) Assessment report on Ginkgo biloba, 120 63 Xie J H., Chen Z W., Pan Y W et al (2016) Evaluation of safety of modified-Danggui Buxue Tang in rodents:immunological, toxicity and hormonal aspects J Ethnopharmacol, 183, 59-70 64 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 65 Litchfield J.T and Wilcoxon F (1949) A simplified method of evaluating dose - effect experiments J Pharmacol Exp Ther, 96 (2), 99 113 66 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp nghiên cứu độc tính thuốc, Nhà xuất Y học 67 Nguyễn Thế Khánh Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học 68 Nguyễn Đạt Anh Nguyễn Thị Hương (2013) Các xét nghiệm thường quy áp dụng thực hành lâm sàng Nhà xuất Y học, 863 69 Jeong J (2004) EEG dynamics in patients with Alzheimer’s disease Clin Neurophysiol., 115, 1490–1505 70 Ebert U K (1998) Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance Eur J Clin Invest, 28, 944-949 71 Klinkenberg I and Blokland A (2010) The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: a review of animal behavioral studies Neurosci Biobehav Rev, 34 (8), 1307-1350 72 Renner U D., Oertel R and Kirch W (2005) Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical use of scopolamine Ther Drug Monit., 27 (5), 655-665 73 Popovic N., Caballero-Bleda M and Popovic M (2014) Post-training scopolamine treatment induced maladaptive behavior in open field habituation task in rats PLoS One, (6), 339-348 74 Gupta R., Gupta L.K., Mediratta P K et al (2012) Effect of resveratrol on scopolamine-induced cognitive impairment in mice Pharmacol Rep., 64 (2), 438-444 75 Weon J B., Jung Y S and Ma C J (2016) Cognitive-Enhancing Effect of Dianthus superbus var Longicalycinus on Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice Biomolecules & Therapeutics, 24 (3), 298–304 76 Nguyễn Hoài Nam, Võ Phùng Nguyên Trần Hùng (2010) Tác động Berberin Palmatin trí nhớ hình ảnh khơng gian chuột nhắt Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 14 (1), 64-72 77 Lưu Thị Thu Phương, Cấn Văn Mão Trần Hải Anh (2014) Nghiên cứu ảnh hưởng Ketamin đến trí nhớ khơng gian chuột nhắt trắng Tạp chí Sinh lý học, 18 (3), 49-54 78 Davies P and Maloney A L (1976) Selective loss of central cholinergic neurones in Alzheimer’s disease Lancet, (8000), 1403 79 Hansen R A., Gartlehner G., Webb A P et al (2008) Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis Clin Interv Aging, (3), 211-225 80 Lim D W., Son H J., Um M Y et al (2016) Enhanced Cognitive Effects of Demethoxycurcumin, a Natural Derivative of Curcumin on Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice Molecules, 21 (1022), 1-8 81 Vorhees C V and Williams M T (2006) Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory Nat Protoc., (2), 848-858 82 Moniruzzaman M., Sharoti B P., Rahman P M et al (2016) Sedative and Anxiolytic-Like Actions of Ethanol Extract of Leaves of Glinus oppositifolius (Linn.) Aug DC Evid Based Complement Alternat Med, 1-8 83 Zhou J R (2012) Ergogenic Capacity of a 7-Chinese Traditional Medicine Extract in Aged Mice Chinese Medicine, 3, 223-228 84 Dimitrova D S and Getova-Spassova D P (2006) Effects of galantamine and donepezil on active and passive avoidance tests in rats with induced hypoxia J Pharmacol Sci, 101 (3), 199-204 85 Wadenberg and Marie L G (2014) Active Avoidance Encyclopedia of Psychopharmacology, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1-6 PHỤ LỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CERENEED-CAPS Cân dược liệu Chiết lần Dịch chiết Để lắng Lọc, cô dịch chiết Sấy khô, nghiền Kiểm nghiệm bán thành phẩm Ra cao hỗn hợp Nghiền mịn cao khô hỗn hợp, cao Bạch quả, rây qua rây 0,2 mm Avicel, Calci carbonat Cao Bạch Trộn bột kép Ethanol 96%/nước Tạo khối ẩm Xát hạt, sấy hạt, sửa hạt Bột Talc, Magnesi stearat Bao trơn Kiểm nghiệm bán thành phẩm Đóng nang, ép vỉ ... tiêu độc, sát trùng [52], [51] 1.4.6 Các nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính dược liệu có Cereneed- caps ? ?Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ Hiện chưa có nghiên cứu đánh giá tác dụng. .. thích hợp ngày trước nghiên cứu suốt thời gian nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu Cereneed- caps Độc tính cấp Nghiên cứu độc tính Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ Độc tính bán trường diễn... gia giảm có tác dụng hoạt huyết khứ ứ, lý khí thống, cải thiện trí nhớ [6] Tuy có nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ số vị dược liệu, chưa có nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ tính an tồn