NGHIÊN cứu độc TÍNH và tác DỤNG cải THIỆN TRÍ NHỚ của CERENEED CAPS TRÊN THỰC NGHIỆM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHI£N CøU §éC TÝNH Và TáC DụNG CảI THIệN TRí NHớ CủA CERENEED-CAPS TRÊN THùC NGHIÖM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHI£N CøU ĐộC TíNH Và TáC DụNG CảI THIệN TRí NHớ CủA CERENEED-CAPS TR£N THùC NGHIÖM Chuyên ngành: Mã số: LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực luận văn này, tơi nhận nhiều quan tâm, động viên quý báu từ Thầy Cơ giáo, đồng nghiệp, gia đình bạn bè Bằng tất kính trọng tình cảm chân thành nhất, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới: TS Trần Thanh Tùng, Phó trưởng mơn Dược lý, trường Đại học Y Hà Nội, người thầy hết lịng quan tâm giúp đỡ, tận tình bảo, trực tiếp hướng dẫn từ ngày đầu làm luận văn Thầy người truyền cho niềm hứng thú, đam mê nghiên cứu khoa học, vui vẻ, lạc quan Thầy ln khích lệ, động viên tơi lúc tơi gặp khó khăn học tập sống TS Phạm Thị Vân Anh, Trưởng môn Dược lý, trường Đại học Y Hà Nội, người tạo điều kiện thuận lợi nhất, giúp đỡ, quan tâm, bảo học tập q trình nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn tới tồn thể Thầy Cơ giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Dược lý, trường Đại học Y Hà Nội gần gũi, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu môn Tôi xin chân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo sau Đại học, trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập thực luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người ln bên cạnh động viên, ủng hộ, giúp đỡ cho học tập, sống giúp đỡ tơi hồn thiện luận văn Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2016 Học viên Đinh Thị Tuyết Lan LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực, xác chưa công bố luận văn, luận án khác Tác giả Đinh Thị Tuyết Lan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AAT : Active avoidance test (thử nghiệm né tránh chủ động) Ach : Acetylcholin AchE : Acetylcholinesterase AD : Alzheimer’s disease (Bệnh Alzheimer) ALT : Alanin aminotransferase APOE : Apolipoprotein E APP : Amyloid precursor protein (Protein tiền thân amyloid) AST : Aspartat aminotransferase Aβ : Amyloid β CKDL : Cao khô dược liệu ĐNTT : Đa nhân trung tính EGB : Extract Gingko biloba (cao Bạch quả) FDA : Food and Drug Administration HPTƯT : Huyết phủ trục ứ thang LD50 : Lethal dose 50 (liều chết 50%) MWM : Morris water maze (mê cung nước Morris) MTM : Multiple T maze (mê cung nhiều chữ T) NMDA : N-Methyl-D-Aspartat NST : Nhiễm sắc thể PAT : Passive avoidance test (thử nghiệm né tránh thụ động) SSTT : Sa sút trí tuệ TNF α : Tumor Necrosis Factor α WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hội chứng sa sút trí tuệ bệnh Alzheimer 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng bệnh Alzheimer 1.1.5 Sinh lý bệnh bệnh Alzheimer 1.1.6 Những bất thường chất dẫn truyền thần kinh bệnh Alzheimer 1.1.7 Thuốc điều trị bệnh Alzheimer 10 1.2 Các mô hình dược lý thực nghiệm 12 1.2.1 Mơ hình gây suy giảm trí nhớ .12 1.2.2 Các mô hình đánh giá khả học hỏi trí nhớ .13 1.3 Dược liệu có tác dụng cải thiện trí nhớ .17 1.3.1 Nghiên cứu giới 17 1.3.2 Nghiên cứu Việt Nam 18 1.4 Tổng quan Cereneed-caps 20 1.4.1 Thành phần thuốc 20 1.4.2 Xuất xứ thuốc 20 1.4.3 Tác dụng: Hoạt huyết khứ ứ, lý khí thống .20 1.4.4 Chủ trị: Điều trị chứng đau huyết ứ, đau đầu, đau ngực, suy giảm trí nhớ 20 1.4.5 Giới thiệu vị thuốc thành phần thuốc 20 1.4.6 Các nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính vị dược liệu có Cereneed-caps 26 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Chất liệu nghiên cứu 32 2.1.1 Thuốc nghiên cứu 32 2.1.2 Hóa chất dụng cụ 33 2.2 Đối tượng nghiên cứu 34 2.3 Phương pháp nghiên cứu .35 2.3.1 Nghiên cứu độc tính 35 2.3.2 Đánh giá tác dụng cải thiện trí nhớ .37 2.3.3 Mê cung nước Morris 37 2.4 Địa điểm nghiên cứu 45 2.5 Phân tích xử lý số liệu 45 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46 3.1 Nghiên cứu độc tính 46 3.1.1 Độc tính cấp 46 3.1.2 Độc tính bán trường diễn .46 3.1.3 Đánh giá chức gan 51 3.2.4 Đánh giá chức thận .53 3.3 Kết nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ Cereneed-caps .58 3.3.1 Mơ hình mê cung nước Morris .58 3.3.2 Mơ hình mê cung nhiều chữ T 62 3.3.3 Mơ hình quay Rotarod 66 3.3.4 Mơ hình mơ hình né tránh chủ động tránh chủ động 67 Chương 4: BÀN LUẬN .69 4.1 Độc tính .70 4.1.1 Độc tính cấp 70 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 71 4.2 Tác dụng cải thiện trí nhớ 77 4.2.1 Mô hình gây suy giảm trí nhớ chuột cống trắng chuột nhắt trắng scopolamin 77 4.2.2 Lựa chọn chứng dương 80 4.2.3 Các mơ hình thực nghiệm đánh giá khả học hỏi, trí nhớ biến đổi số nghiên cứu lô chuột dùng thuốc thử 82 4.2.4 Mơ hình né tránh chủ động 86 KẾT LUẬN 91 KIẾN NGHỊ 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến số lượng hồng cầu máu chuột 47 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thể tích trung bình hồng cầu máu chuột 48 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến số lượng bạch cầu máu chuột 49 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến công thức bạch cầu máu chuột 49 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến số lượng tiểu cầu máu chuột 50 Bảng 3.6 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến nồng độ bilirubin toàn phần 51 Bảng 3.7 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến nồng độ albumin máu chuột 52 Bảng 3.8 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột 52 Bảng 3.9 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy bến đỗ .58 Bảng 3.10 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột tìm thấy khoang đích .62 Bảng 3.11 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian trễ chuột 67 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thể trọng chuột 47 Biểu đồ 3.2 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến hàm lượng hemoglobin máu chuột .48 Biểu đồ 3.3 .Ảnh hưởng Cereneed-caps đến hematocrit máu chuột 48 Biểu đồ 3.4 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến hoạt độ AST máu chuột 50 Biểu đồ 3.5 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến hoạt độ ALT máu chuột 51 Biểu đồ 3.6 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến nồng độ creatinin 53 Biểu đồ 3.7 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến quãng đường chuột tìm thấy bến đỗ 60 Biểu đồ 3.8 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến tỉ lệ phần trăm thời gian chuột bơi 1/4 bể trước đặt bến đỗ 61 Biểu đồ 3.9 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến qng đường tìm thấy khoang đích 63 Biểu đồ 3.10 .Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian tìm thấy khoang đích ngày thứ 64 Biểu đồ 3.11 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến qng đường tìm thấy khoang đích ngày thứ 65 Biểu đồ 3.12 .Ảnh hưởng Cereneed-caps đến thời gian chuột trục quay .66 Biểu đồ 3.13 Ảnh hưởng Cereneed-caps đến số lần chuột trốn thoát thành công .68 93 KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu động vật thực nghiệm tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính Cereneed-caps, chúng tơi xin đề xuất kiến nghị sau: - Tiếp tục thực nghiên cứu sâu tìm hiểu chế tác dụng Cereneed-caps - Triển khai nghiên cứu lâm sàng nhóm đối tượng bệnh nhân Alzheimer TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Thắng (2010) Bệnh Alzheimer thể sa sút trí tuệ khác, Nhà xuất Y học, Hà Nội Lê Đức Hinh, Nguyễn Thi Hùng Daniel D Trương (2004) Sa sút trí tuệ Thần kinh học lâm sàng, Nhà xuất y học, 524-543 World Health Organization (2015) Dementia First WHO Ministerial Conference on Global Action Against Dementia, Geneva, Switzerland 16–17 March 2015, Anderson H S (2016) Alzheimer Disease Treatment & Management, Lin Z., Gu J., Xiu J cộng (2012) Traditional chinese medicine for senile dementia Evid Based Complement Alternat Med, 2012, 619-621 Nguyễn Nhược Kim (2009) Bài thuốc lý huyết - Huyết phủ trục ứ thang Phương tễ học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 136-146 Alzheimer association (2012) Alzheimer's and Dementia 8, 14-15 Phạm Khuê (2002) Bệnh Alzheimer, Nhà xuất Y học, Hà Nội Lu L C and Bludau J H (2011) Biographies of Disease, Greenwood, New York 10 Nguyễn Kim Việt (2005) Nghiên cứu chẩn đoán bệnh Alzheimer, Luận văn tiến sỹ y học, Đại học y Hà Nội 11 Nguyễn Ngọc Hòa (2006) Nghiên cứu tỷ lệ mắc số yếu tố liên quan đến sa sút trí tuệ người cao tuổi huyện Ba Vì, tỉnh Hà Tây 2005-2006, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 12 Phạm Thắng (2007) Chẩn đoán điều trị bệnh Alzheimer, Nhà xuất Y học, Hà Nội 13 William W., Seeley and Bruce L.Miller (2012) Dementia Harrisons Principles of Internal Medicine edition 18, Chapter 391, 6894-6900 14 Maccioni R B and Perry G (2008) Current Hypotheses and Research Milestones in Alzheimer’s Disease, Springer, Berlin Heidelberg 15 Bartzokis G Alzheimer's disease as homeostatic responses to agerelated myelin breakdown Neurobiology Aging, 32 (8), pp 1341-1371 16 Hasselmo M E (2006) The Role of Acetylcholine in Learning and Memory Curr Opin Neurobiol, 16 (6), 710-715 17 Paul T Francis A M P., Michael Snape, Gordon K Wilcock (1999) The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress J Neurol Neurosurg Psychiatry, 66 (2), 137-147 18 Xin J., Zhang J., Yang Y et al (2013) Radix Angelica Sinensis that contains the component Z-ligustilide promotes adult neurogenesis to mediate recovery from cognitive impairment Curr Neurovasc Res, 10 (4), 304-315 19 Soodi M et al (2014) Memory-improving activity of Melissa officinalis extract in naive and scopolamine-treated rats Res Pharm Sci, (2), 107-114 20 Popovic N., Caballero-Bleda M and Popovic M (2014) Post-training scopolamine treatment induced maladaptive behavior in open field habituation task in rats PLoS One, (6), 339-348 21 Saraf M K., Prabhakar S., Khanduja K L et al (2011) Bacopa monniera Attenuates Scopolamine-Induced Impairment of Spatial Memory in Mice Evid Based Complement Alternat Med, 2011, 136186 22 Patil S S., Li K., Heo S et al (2012) Proteins linked to spatial memory formation of CD1 mice in the multiple T-maze Hippocampus, 22 (5), 1075-1086 23 Cheng L L., Chen X N., Wang Y et al (2011) Z-ligustilide isolated from Radix Angelicae sinensis ameliorates the memory impairment induced by scopolamine in mice Fitoterapia, 82 (7), 1128-1132 24 Sweetman S C (2009) Martindale: The Complete Drug Reference, Pharmaceutical Press, London 25 Jerry J Buccafusco (2009) The Revival of Scopolamine Reversal for the Assessment of Cognition-Enhancing Drugs Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 17 26 Katzung B G (2012) Basic Clinical Pharmacology 12th Edition, McGraw-Hill Publishing Company, New York, 115-125, 197-111 27 Klinkenberg I and Blokland A (2010) The validity of scopolamine as a pharmacological model for cognitive impairment: a review of animal behavioral studies Neurosci Biobehav Rev, 34 (8), 1307-1350 28 Jung EY1, Lee MS, Ahn CJ et al (2013) The neuroprotective effect of gugijihwang-tang on trimethyltin-induced memory dysfunction in the rat Evid Based Complement Alternat Med., 1-6 29 Chen L., Yoo S.E., Na R et al (2012) Cognitive impairment and increased Aβ levels induced by paraquat exposure are attenuated by enhanced removal of mitochondrial H(2)O(2) Neurobiol Aging., 33 (2), 15-26 30 Hiramatsu M., Kameyama T and Nabeshima T (1994) Experimental techniques for developing new drugs acting on dementia (6) Carbon monoxide-induced amnesia model in experimental animals Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi, 14 (5), 305-313 31 Yun Y J., Lee B., Hahm D H et al (2007) Neuroprotective effect of Palmul-chongmyeong-tang on ischemia-induced learning and memory deficits in the rat Biol Pharm Bull, 30 (2), 337-342 32 Nguyễn Thượng Dong (2006) Nghiên cứu tác dụng chống bệnh Alzheimer Phương pháp nghiên cứu tác dụng dược lý thuốc từ dược thảo, 296-299 33 Đặng Hoàng Quyên, Trần Phi Hoàng Yến, Võ Thị Xuyến cộng (2014) Khảo sát khả cải thiện trí nhớ cao chiết sinh tử khối Cordyceps spp chuột nhắt Tạp chí sinh học, 36 (1), 203-208 34 H G Vogel (2008) Drug Effects on Learning and Memory Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays, Springer, Berlin Heidelberg, 877-942 35 Quillfeldt J A (2006) Behavioral Methods to Study Learning and Memory in Rats, 42 36 Jerry J Buccafusco (2009) Spatial Navigation (water maze tasks) Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 13 37 Lee B., Shim I., Lee H et al (2011) Rehmannia glutinosa ameliorates scopolamine-induced learning and memory impairment in rats J Microbiol Biotechnol, 21 (8), 874-883 38 Andrade C., Alwarshetty M., Sudha S et al (2001) Effect of innate direction bias on T-maze learning in rats: implications for research J Neurosci Methods, 110 (1-2), 31-35 39 Falsafi S K., Deli A., Hoger H et al (2012) Scopolamine administration modulates muscarinic, nicotinic and NMDA receptor systems PLoS One, (2), 75-82 40 Jerry J Buccafusco (2009) The Behavioral Assessment of Sensorimotor Processes in the Mouse: Acoustic Startle, Sensory Gating, Locomotor Activity, Rotarod, and Beam Walking Methods of Behavior Analysis in Neuroscience, 2nd edition, Frontiers in Neuroscience, Chapter 41 Bunadri P., Neerati V and Merugu S (2013) Neuroprotective effect of resveratrol against scopolamine-induced cognitive impairment and oxidative stress in rats Arch Biol Sci., 65 (4), 1381-1386 42 Melia K.F., Ehlers C.L., LeBrun C.J et al (1986) Post-learning ethanol effects on a water-finding task in rats Pharmacol Biochem Behav., 24 (6), 1813-1815 43 Walesiuk A., Trofimiuk E and Braszko J J (2005) Gingko biloba extract diminishes stress-induced memory deficits in rats Pharmacol Rep, 57 (2), 176-187 44 Jeong E J., Lee K Y., Kim S H et al (2008) Cognitive-enhancing and antioxidant activities of iridoid glycosides from Scrophularia buergeriana in scopolamine-treated mice Eur J Pharmacol, 588 (1), 78-84 45 Ma A and Guo H (1998) Effect of Radix Achyranthis bidentatae on memory and endurance Zhong Yao Cai, 21 (12), 624-626 46 Wang Y., Xu Y., Pan Y et al (2013) Radix Achyranthis Bidentatae improves learning and memory capabilities in ovariectomized rats Neural Regen Res, (18), 1644-1654 47 Mohamed A F., Matsumoto K., Tabata K et al (2000) Effects of Uncaria tomentosa total alkaloid and its components on experimental amnesia in mice: elucidation using the passive avoidance test J Pharm Pharmacol, 52 (12), 1553-1561 48 Doknark S., Mingmalairak S., Vattanajun A et al (2014) Study of ameliorating effects of ethanolic extract of Centella asiatica on learning and memory deficit in animal models J Med Assoc Thai, 97 Suppl 2, 68-76 49 Trần Hoàng Phi Yến, Dương Phước An, Nguyễn Ngọc Khôi cộng (2012) Tác dụng kháng cholinesterase Actiso, Trà xanh Hương nhu tía liên quan đến khả chống suy giảm trí nhớ chuột nhắt trắng Tạp chí dược học, 437, 10-13 50 Ngô Ứng Long Nguyễn Khắc Viện (1985) Một số kết nghiên cứu bước đầu tác dụng Đinh lăng trí nhớ Tạp chí dược học, 1, 17-18 51 Trần Yên (1992) Tác dụng tăng cường trí nhớ cao rễ Đinh lăng động vật sau tiêm scopolamin sau sock điện Hội nghị khoa học Học viện quân y, 35-40 52 Trần Hoàng Phi Yến, Trần Đình Năng, Nguyễn Hồng Giao cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Hương nhu tía (Ocimum sactum) chuột nhắt Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 124-129 53 Trần Hồng Phi Yến, Nguyễn Hải Hà, Dương Phước An cộng (2011) Khảo sát khả cải thiện suy giảm trí nhớ cao chiết Trà xanh (Camellia sinensis) chuột nhắt Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh, 15 (1), 118-123 54 Nguyễn Thị Vân Thái (2007) Ngiên cứu tác dụng chống stress suy giảm trí nhớ thực phẩm chức từ trùng chuột bị gây thiếu máu não Tạp chí dược học, 11 (2), 31-35 55 Nguyễn Thị Thu Hương (2006) Tác dụng cao mềm chiêt cồn từ Rau đắng biển khả học tập, ghi nhớ, nhận thức Kỷ yếu cơng trình khoa học cơng nghệ 2001- 2005, Viện dược liệu, Nhà xuất khoa học kỹ thuật, 81-82 56 Nguyễn Thị Thu Hương (2009) Tác dụng cải thiện trí nhớ tác dụng chống stress saponin tồn phần từ Rau đắng biển Tạp chí dược liệu, 13 (3), 173-175 57 Nguyễn Minh Trang (2014) Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ chuột bị thiếu máu não cục khả ức chế cholinesterase Rau đắng biển, Luận văn thạc sỹ dược học, Đại Học Dược Hà Nội 58 Khoa y học cổ truyền (2005) Các thuốc hoạt huyết khứ ứ Bài giảng y học cổ truyền, Nhà xuất y học Trường Đại học Y Hà Nội, 359-362 59 Đỗ Tất Lợi (2004) Hồng hoa Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 41-42 60 Viện dược liệu (2006) Hồng hoa Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 1, 1000-1004 61 Đỗ Tất Lợi (2004) Xích thược Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 66-67 62 Viện dược liệu (2006) Xích thược Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 2, 1102-1104 63 Đỗ Tất Lợi (2004) Đương quy Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 55-59 64 Viện dược liệu (2006) Đương quy Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 1, 833-840 65 Đỗ Tất Lợi (2004) Xuyên khung Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 654-656 66 Viện dược liệu (2006) Xuyên khung Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 2, 1133-1137 67 Đỗ Tất Lợi (2004) Sinh địa Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 837-841 68 Đỗ Tất Lợi (2004) Chỉ xác Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 363-365 69 Viện dược liệu (2006) Chỉ xác Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 432-434 70 Đỗ Tất Lợi (2004) Sài hồ Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 633-634 71 Viện dược liệu (2006) Sài hồ Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 2, 660-666 72 Đỗ Tất Lợi (2004) Ngưu tất Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 48-49 73 Viện dược liệu (2006) Ngưu tất Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 2, 430-435 74 Đỗ Tất Lợi (2004) Cam thảo Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 863-868 75 Viện dược liệu (2006) Cam thảo Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 1, 326-331 76 Đỗ Tất Lợi (2004) Bạch Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất y học, 774-775 77 Viện dược liệu (2006) Bạch Cây thuốc động vật làm thuốc, Nhà xuất Khoa Học Kỹ Thuật, Hà Nội, 1, 154-158 78 Clostre F (1999) Ginkgo biloba extract (EGb 761) State of knowledge in the dawn of the year 2000 Ann Pharm Fr, 57 Suppl 1, 78-88 79 Đỗ Công Huỳnh Trần Hải Anh (2005) Vùng hải mã trí nhớ Tạp chí sinh lý học, (2), 52-53 80 Wettstein A (2000) Cholinesterase inhibitors and Gingko extracts are they comparable in the treatment of dementia? Comparison of published placebo-controlled efficacy studies of at least six months' duration Phytomedicine., (6), 393-401 81 Gauthier S and Schlaefke S (2014) Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761(R) in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials Clin Interv Aging, 9, 2065-2077 82 Nathan P (2000) Can the cognitive enhancing effects of ginkgo biloba be explained by its pharmacology? Med Hypotheses., 55 (6), 491-493 83 Lin Z., Yan Y., Zhu D et al (2005) Protective effects of FBD an experimental Chinese traditional medicinal formula on memory dysfunction in mice induced by cerebral ischemia-reperfusion J Ethnopharmacol, 97 (3), 477-483 84 Chen M., Wang J and Ming C (2012) Buyuan Congnao decoction decreases hippocampal beta-amyloid expression in a rat model of Alzheimer's disease Neural Regen Res, (9), 664-668 85 European medicines agency (2014) Assessment report on Ginkgo biloba, 120 86 Xie JH, Chen ZW, Pan YW et al (2016) Evaluation of safety of modified-Danggui Buxue Tang in rodents:immunological, toxicity and hormonal aspects J Ethnopharmacol, 183, 59-70 87 Litchfield J.T.Jr and Wilcoxon F (1949) A simplified method of evaluating dose - effect experiments J Pharmacol Exp Ther, 96 (2), 99 - 113 88 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp nghiên cứu độc tính thuốc, Nhà xuất y học, Hà Nội 89 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 90 World Health Organization (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization, 91 World Health Organization (2000) General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine Geneva 92 Nguyễn Thế Khánh Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 93 Vũ Đình Vinh (2001) Hướng dẫn sử dụng xét nghiệm sinh hoá, Nhà xuất Y học, 94 R Bajo S P., ME López , L Canuet , E Pereda , D Osipova , F Maestú & E Pekkonen (2015) Scopolamine effects on functional brain connectivity: a pharmacological model of Alzheimer's disease Scientific Reports, 5, 9748, doi: 10.1038/srep09748 95 Jeong J (2004) EEG dynamics in patients with Alzheimer’s disease Clin Neurophysiol., 115, 1490–1505 96 Ebert U K., W (1998) Scopolamine model of dementia: electroencephalogram findings and cognitive performance Eur J Clin Invest, 28, 944-949 97 Popovic M., Gimenez de Bejar V., Popovic N et al (2014) Time course of scopolamine effect on memory consolidation and forgetting in rats Neurobiol Learn Mem, 118, 49-54 98 Lee S., Kim J., Seo S G et al (2014) Sulforaphane alleviates scopolamine-induced memory impairment in mice Pharmacol Res, 85, 23-32 99 Renner U.D., Oertel R and Kirch W (2005) Pharmacokinetics and pharmacodynamics in clinical use of scopolamine Ther Drug Monit., 27 (5), 655-665 100 Gupta R., Gupta L.K., Mediratta P.K et al (2012) Effect of resveratrol on scopolamine-induced cognitive impairment in mice Pharmacol Rep., 64 (2), 438-444 101 Weon J B., Jung Y S and Ma C J (2016) Cognitive-Enhancing Effect of Dianthus superbus var Longicalycinus on Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice Biomolecules & Therapeutics, 24 (3), 298–304 102 Nguyễn Hoài Nam, Võ Phùng Nguyên Trần Hùng (2010) Tác động Berberin Palmatin trí nhớ hình ảnh khơng gian chuột nhắt Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh, 14 (1), 64-72 103 Lưu Thị Thu Phương, Cấn Văn Mão Trần Hải Anh (2014) Nghiên cứu ảnh hưởng Ketamin đến trí nhớ khơng gian chuột nhắt trắng Tạp chí sinh lý học Việt Nam, 18 (3), 49-54 104 Davies P and Maloney AJF L i (1976) Selective loss of central cholinergic neurones in Alzheimer’s disease Lancet, (8000), 1403 105 Hansen R.A., Gartlehner G., Webb A.P et al (2008) Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis Clin Interv Aging, (3), 211-225 106 Lim D W., Son H J., Um M Y et al (2016) Enhanced Cognitive Effects of Demethoxycurcumin, a Natural Derivative of Curcumin on Scopolamine-Induced Memory Impairment in Mice Molecules, 21 (1022), 1-8 107 Vorhees C V and Williams M T (2006) Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory Nat Protoc., (2), 848-858 108 Moniruzzaman M, Sharoti Bhattacharjee P, Rahman Pretty M et al (2016) Sedative and Anxiolytic-Like Actions of Ethanol Extract of Leaves of Glinus oppositifolius (Linn.) Aug DC Evid Based Complement Alternat Med, 1-8 109 Zhou J R (2012) Ergogenic Capacity of a 7-Chinese Traditional Medicine Extract in Aged Mice Chinese Medicine, 3, 223-228 110 Dimitrova D S and Getova-Spassova D P (2006) Effects of galantamine and donepezil on active and passive avoidance tests in rats with induced hypoxia J Pharmacol Sci, 101 (3), 199-204 111 Wadenberg M.-L G (2014) Active Avoidance Encyclopedia of Psychopharmacology, Springer Berlin Heidelberg, Berlin, Heidelberg, 1-6 PHỤ LỤC SƠ ĐỒ QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NANG CERENEED-CAPS I Quy trình sản xuất cao khơ hỗn hợp Cân dược liệu Chiết lần Dịch chiết Chiết lần Dịch chiết Để lắng Lọc, cô dịch chiết Cô dịch chiết Sấy khô, nghiền KN Bán thành phẩm Ra cao II Quy trình sản xuất viên nang cứng Cereneed-caps thành phẩm Nghiền mịn cao khô hỗn hợp, cao Bạch quả, rây qua rây 0,2 mm Avicel, Calci carbonat Trộng bột kép Ethanol 96%/nước Tạo khối ẩm Xát hạt Sấy hạt, sửa hạt Bao trơn Bột Talc, Magnesi stearat KN Bán thành phẩm Đóng nang KN Bán thành phẩm Ðp vỉ Đóng gói KN Thành phẩm Nhập kho ... cải thiện trí nhớ Cereneed- caps thực nghiệm? ?? với mục tiêu sau: Xác định độc tính cấp độc tính bán trường diễn Cereneed- caps động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng cải thiện trí nhớ Cereneed- caps. .. tác dụng cải thiện trí nhớ độc tính vị dược liệu có Cereneed- caps  Nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ Hiện chưa có nghiên cứu đánh giá tác dụng cải thiện q trình học hỏi trí nhớ thuốc chứa... hình nghiên cứu 35 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ mơ hình MWM 39 Sơ đồ 2.3 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng cải thiện trí nhớ mơ hình MTM .41 Sơ đồ 2.4 Sơ đồ nghiên cứu tác dụng