Nghiên cứu độc tính và một số tác dụng liên quan đến bệnh goutcủa thống phong hoàn bà giằng trên thực nghiệm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gout bệnh rối loạn chuyển hóa nhân purin làm tăng lượng acid uric (AU) thể, gây lắng đọng tinh th ể monosodium urat mô Biểu bệnh sưng đau d ữ dội khớp, đặc biệt khớp bàn ngón chân Bệnh th ường gặp n ước phát triển, chiếm khoảng 0,2% dân số, 95% nam gi ới t 3040 tuổi [1] Tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng trầm trọng h ơn s ự thay đổi lối sống bệnh mắc kèm (béo phì, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa…) Tại Việt Nam, với phát triển kinh t ế - xã hội, năm gần tỉ lệ mắc Gout ngày tăng nhanh, đ ặc bi ệt người trẻ tuổi, bệnh xuất thành thị nông thôn Bệnh thường xảy nam giới với tỷ lệ mắc 1,39% Anh; 1,40% Mỹ, Việt Nam 0,14- 1,36% [2] Gout chiếm 1,5% bệnh khớp điều trị nội trú khoa Xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, đứng hàng thứ tư bệnh khớp nội trú thường gặp [ 1] Hiện nay, có nhiều loại thuốc tân dược sử dụng để điều trị Gout tác dụng nhanh, mạnh, hiệu tốt như: colchicin, allopurinol, febuxostat, thuốc chống viêm khơng steroid, glucocorticoid…Tuy nhiên, bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân thường xuyên phải dùng thuốc thời gian dài nên r ất hay g ặp tác dụng không mong muốn loét dày, suy gan, thận, độc v ới tủy xương hay phản ứng nghiêm trọng da, có th ể dẫn đ ến t vong (allopurinol) [3],[4]… Bên cạnh giá thành số loại thuốc tương đối cao hạn chế cho việc trì điều trị người bệnh Việc nghiên cứu tìm thuốc điều trị Gout, đặc biệt nh ững thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, giá thành rẻ, hạn chế nh ững tác d ụng không mong muốn việc làm có ý nghĩa khoa học th ực tiễn Thống Phong Hoàn Bà Giằng (TPHBG) thuốc gồm 12 v ị d ược liệu sử dụng lâm sàng với tác dụng điều trị bệnh th ống phong (Gout), đào thải acid uric máu, giảm đau viêm s ưng kh ớp Trong viên thuốc có vị hy thiêm nghiên cứu có tác dụng h acid uric máu, giảm viêm, cải thiện bệnh Gout [5], hay mã tiền chế có tác dụng giảm đau, chống viêm… nhiên tác dụng Thống phong hoàn Bà Giằng chưa có nghiên cứu đánh giá cách t quát Vậy liệu phối hợp vị thuốc viên hồn có đem lại hiệu an toàn điều trị bệnh Gout hay không? Đ ể tr ả lời câu hỏi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính số tác dụng liên quan đến bệnh Gout Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm” với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp bán trường diễn Thống phong hồn Bà Giằng thực nghiệm Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm gi ảm đau c Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh Gout 1.1.1 Tăng acid uric 1.1.1.1 Acid uric máu • Đặc điểm hóa học acid uric Acid uric có cơng thức hố học C5H4N4O3 Do acid yếu nên acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan huyết tương, đại đa số tồn dạng monosodium urat Giới hạn hoà tan muối urat khoảng 6,8 mg/dl nhiệt độ 37o C Ở nồng độ cao tinh thể urat bị kết tủa [6] • Chuyển hóa acid uric máu Ở người, acid uric sản phẩm thoái hóa cuối nhân purin Nồng độ acid uric máu người bình thường 2,2-8mg/dl (130-480 µmol/l) Lượng acid uric nước tiểu khoảng 0,3-0,8g/24h thay đổi theo chế độ ăn [7] Purin thể nhờ số enzym thoái hoá thành hypoxanthin Hypoxanthin tác động xanthin oxidase thoái hoá thành xanthin cuối acid uric Ở trạng thái ổn định, m ột ngày l ượng acid uric tạo thể người khoảng 700 mg, khoảng 70% đào thải qua thận khoảng 30% đ ược đào th ải qua đường tiêu hoá [8] Acid uric khơng tích lũy lâu thể Tại th ận, khoảng 90% lượng acid uric hàng ngày lọc qua thận tái h ấp thu thông qua h ệ thống vận chuyển đặc hiệu nằm diềm bàn chải c ống l ượn g ần [9] Hình 1.1 Q trình chuyển hóa base purin thể [10] 1.1.1.2 Tăng acid uric máu - Định nghĩa: tăng acid uric máu nồng độ AU v ượt qua gi ới h ạn t ối đa độ hòa tan urat huyết + Nam >7,0mg/l (>420µmol/l) + Nữ >6,0 mg/l (>360µmo/l) Tăng acid uric máu thường gặp với tỉ lệ dao động t 2,6% đ ến 47,2% quần thể dân số khác Ở người tr ưởng thành, n ồng độ urat huyết liên quan chặt chẽ với nồng độ ure, creatinin máu, khối lượng thể, chiều cao, tuổi, huyết áp uống r ượu C ch ế c nồng độ urat huyết tương nữ thấp nam hậu hormon giới tính, gây giảm tái hấp thu urat ống thận, làm tăng ti ết nhi ều urat qua nước tiểu [1] - Nguyên nhân tăng acid uric máu Tăng acid uric máu ngun nhân sau [ 11]: + Tăng tổng hợp acid uric máu: ăn nhiều th ức ăn có ch ứa purin, tăng tổng hợp purin nội sinh, tăng thoái biến nucleotid ph ối hợp + Giảm tiết acid uric qua thận: gi ảm lọc c ầu th ận, giảm tiết urat ống thận phối hợp + Phối hợp nguyên nhân kể 1.1.2 Bệnh Gout theo y học đại 1.1.2.1 Định nghĩa Gout tình trạng viêm khớp lắng đọng tinh th ể natri urat xung quanh khớp tăng acid uric máu th ời gian dài [ 12] Tình trạng tăng acid uric kết h ợp gi ữa chế đ ộ ăn y ếu tố di truyền Người bệnh Gout thường có tình trạng tăng acid uric máu, nhiên khơng có triệu chứng [13] Gout xảy phổ biến người ăn nhiều thịt, uống nhiều bia thừa cân béo phì Chẩn đốn bệnh Gout kh ẳng định cách tìm thấy tinh thể urat dịch khớp h ạt tophi [ 13] 1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh Quá trình hình thành bệnh Gout trải qua ba bước quan trọng: xuất tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat; hình thành tinh thể natri urat cuối tương tác tinh thể natri urat với bạch cầu [14] • Cơ chế lắng đọng acid uric Khi nồng độ acid uric tăng kéo dài, thể có hàng loạt ph ản ứng thích nghi nhằm giảm acid uric máu (tăng tiết qua th ận, l ắng đọng muối urat tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẽ th ận, gân ) [12] Tăng acid uric dịch khớp dẫn đến kết tủa thành tinh thể hình kim gây tổn thương sụn, màng hoạt dịch, bao kh ớp Qua chỗ sụn bị tổn thương, tinh thể xâm nhập xuống tận lớp xương sụn, hình thành u cục gọi hạt tophi có kích th ước to nh ỏ khác Khi hạt tophi vỡ gây Gout cấp với biểu viêm khớp, sưng, nóng, đỏ, đau [ 15],[16] Lắng đọng tinh thể urat kẽ thận dẫn đến tổn thương thận sỏi thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu th ận, tổn thương lan rộng dẫn đến suy thận, tăng huy ết áp [ 8] • Cơ chế gây viêm cấp tính tinh thể urat Các tinh thể urat lắng đọng khớp mô gây phản ứng viêm Ban đầu phản ứng viêm chỗ, thu hút bạch cầu trung tính tới sản xuất cytokine chất trung gian gây viêm khác [ 17], [18] Đầu tiên đại thực bào nhận biết tinh thể urat thông qua th ụ thể TLR-2, TLR-4 (TLR-Toll-like receptor-các thụ thể miễn dịch tự nhiên) CD14 (Cluster of differentiation 14) Trong đại th ực bào, tín hiệu truyền đến chất truyền tin MYD88 (Myeloid differentiation primary response protein 88 - protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa s cấp 88) Phân tử hoạt hóa NFkB (Nuclear factor kappa B) gây tiết pro-IL-1β (IL-1β - interleukin-1β) đồng thời hoạt hóa ph ức h ợp NALP3 (gồm NACHT; LRR - Leucin rich repeat PYD - pyrin domaincontaining protein-3) inflamasome Phức hợp hoạt hóa enzym caspase-1giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động Tín hiệu IL-1β hoạt hóa IL1R (interleukin 1receptor), tiếp tục kh ởi đ ộng q trình viêm mơ làm cho phản ứng viêm ngày tr ầm tr ọng h ơn [19],[20] Như vậy, tác dụng gây viêm tinh thể urat phụ thuộc vào IL-1β bị chặn chất ức chế IL-1β Đây sở cho việc nghiên cứu thuốc điều trị Gout Hình 1.2 Cơ chế gây viêm tinh thể urat [ 18] • Cơ chế gây viêm khớp Gout mạn tính Viêm khớp mạn tính Gout thường xuất sau b ệnh nhân bị Gout nhiều năm Hậu viêm mạn tính Gout tình trạng viêm hoạt dịch mạn tính, sụn mòn xương Kể ều tr ị Gout cấp ổn định, tình trạng viêm hoạt dịch khớp diễn v ới s ự góp mặt cytokin, chemokin, protease chất liên quan đ ến trình viêm cấp tinh thể urat Các hạt tophi bề mặt s ụn có th ể hủy sụn, lâu dần dẫn đến phá hủy xương [ 21] 1.1.2.3 Phân loại Gout theo nguyên nhân • Gout nguyên phát Đa số trường hợp Gout nguyên phát, chiếm >95% trường hợp tăng acid uric máu Gout Do đó, nói đến Gout thường nói đến Gout ngun phát • Gout thứ phát Chỉ chiếm 2-5% trường hợp Gout Hai nguyên nhân suy thận mạn tính sử dụng thuốc lợi tiểu Ngồi số ngun nhân khác gặp như: bệnh máu, vảy nến diện rộng, suy cận giáp, suy giáp… • Gout bất thường enzym Là bệnh di truyền gặp thiếu hụt hoàn toàn (bệnh não tăng acid uric Lesch Nyhan) phần enzym HGPRT (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-tranferase), tăng hoạt tính enzym PRPP (Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase) [1] 1.1.2.4 Triệu chứng lâm sàng Bệnh Gout tiến triển qua giai đoạn: 1) tăng acid uric máu triệu chứng, 2) đợt Gout cấp, 3) Gout mạn tính [1] - Tăng acid uric khơng có triệu chứng: trường hợp tăng acid uric máu triệu chứng Gout viêm kh ớp hay s ỏi urat thận Nguy Gout cấp hay sỏi urat thận tăng lên nồng độ acid uric tăng cao Trong hầu hết trường hợp, Gout xuất hi ện sau 20 năm tăng acid uric máu [1] - Gout cấp tính: khớp bị tổn th ương kh ớp chi thường bị tổn thương sớm 90% bệnh nhân bị viêm khớp bàn ngón chân trình bị bệnh Cơn Gout cấp th ường khởi phát đột ngột vào ban đêm Cơn xuất tự phát sau m ột bữa ăn nhiều chất đạm uống rượu mức, ch ấn th ương, phẫu thuật hay sau đợt dùng thuốc: aspirin, l ợi niệu (thiazid, furosemid), thuốc hay độc tế bào Tính chất khớp đau ghê g ớm, b ỏng rát, đau đến cực độ làm người bệnh ngủ Toàn thân mệt m ỏi, có th ể sốt 38-38,5o C Đau tăng đêm 5-6 đêm liên tiếp, ban ngày đau giảm dần hết đau hồn tồn vào ban ngày [1],[14],[17] - Gout mạn tính: Thời gian đợt Gout cấp đến trở thành Gout mạn dao động từ đến 42 năm, trung bình 11,6 năm [ 1] Gout mạn có biểu sau: hạt tophi, bệnh khớp mạn tính muối urat, bệnh thận Gout + Hạt tophi: tích lũy muối urat sodium kết tủa mô liên kết Các muối kết tủa tăng dần sau nhiều năm tạo thành khối lên da Hạt tophi khơng đau, rắn, tròn, kích th ước s ố lượng thay đổi; thường gặp vành tai, mỏm khuỷu, cạnh kh ớp t ổn thương, bàn chân, bàn tay, cổ tay, gân, nh ất gân Achille Da phủ bình thường, nhìn thấy màu trắng c h ạt tinh thể urat Hạt tophi thường nguyên nhân gây biến d ạng, vô cảm hạn chế vận động chức bàn tay bàn chân trường hợp bệnh tiến triển lâu năm + Bệnh khớp mạn tính muối urat: tích lũy muối urat mơ cạnh khớp, sụn xương.Tổn thương có th ể kh ớp ban đầu bị viêm Gout cấp, thường có tổn th ương thêm kh ớp khác: ngón chân bên đối diện, khớp bàn ngón, khớp cổ chân, gối Đau kiểu học tiến triển bán cấp Khớp sưng kèm biến dạng h ủy hoại khớp có mặt hạt tophi không đối x ứng kèm theo c ứng khớp 10 + Biểu thận: gồm loại tổn thương sỏi urat thận, bệnh thận Gout suy thận [1] 1.1.2.5 Chẩn đoán  Bệnh Gout chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chẩn đoán c Bennett Wood 1968: a Hoặc tìm thấy tinh thể urat dịch khớp hay hạt tophi b Hoặc tối thiểu có tiêu chuẩn sau: - Tiền sử có tối thiểu đợt sưng đau kh ớp v ới tính chất khởi phát đột ngột, sưng đau dội khỏi hồn tồn vòng tuần - Tiền sử có đợt sưng đau khớp bàn ngón chân v ới tính chất - Có hạt tophi - Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau vòng 24 gi ờ) tiền sử Chẩn đoán xác định có tiêu chuẩn a nh ất y ếu t ố c tiêu chuẩn b  Tiêu chuẩn chẩn đoán Gout theo ACR/EULAR 2015: Chẩn đoán xác định tìm thấy tinh thể urat d ịch kh ớp hay hạt tophi (tiêu chuẩn vàng) đạt tổng cộng 8/23 ểm [22] Các bước chẩn đốn Thơng số Điểm Bước 1: Tiêu chuẩn đầu vào Có đợt sưng đau khớp Có/ ngoại vi hay bao hoạt dịch khơng Bước 2: Tiêu chuẩn vàng Phát tinh thể urat dịch Có/ khớp hay hạt tophi khơng Bước 3: Nếu khơng phát tinh thể urat Lâm sàng Đặc điểm viêm vài + Khớp cổ chân khớp khớp bàn ngón chân (khơng phải khớp bàn ngón chân cái) TÀI LIỆU THAM KHẢO Ngô Quý Châu (2012) Bệnh học nội khoa, Nhà xuất Y h ọc, Hà Nội tập 2, tr 171-187 Wong Rose, Davis Aileen M., et al (2010) Prevalence of arthritis and rheumatic diseases around the world a growing burden and implications for Health Care Needs Bộ Y tế (2017), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội Đào Văn Phan (2018) Dược lý học lâm sàng Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Thuỳ Dương (2012), “Nghiên cứu tác dụng bệnh gút thực nghiệm hy thiêm (Siegesbeckia orientalis L Asteraceae)” , Luận án tiến sĩ dược học, Viện Dược liệu Crudden Francis H (1905) Uric acid: the chemistry, physiology and pathology of uric acid and the physiologically important purin bodies, with a discussion of the metabolism in Gout Samuel Usher, Boston Tạ Thành Văn (2007) Hóa sinh, Nhà xuất Y học, 170-188 Edward Roddy, Michael Doherty (2010) Gout Epidemiology of Gout Arthritis Research & Therapy,12 (6), 223 Marangella M (2005) Uric acid eliminationin the urine Pathophysiological implications.Contributions to Nephrology,147, 132148 10 Toshihisa Ishikawa, Wanping Aw and Kiyoko Kaneko (2013) Metabolic Interactions of Purine Derivatives with Human ABC Transporter ABCG2: Genetic Testing to Assess Gout Risk Pharmaceuticals, 6(11), 1347-1360 11 Anthony S Fauci, Eugene Braunwald, Dennis L Kasper, Stephen L Hauser, Dan L Longo, J Larry Jameson, Joseph Loscalzo (2008), Harrison's Principles of internal medicine, 17th Edition, McGraw-Hill 12 Bardin T., Richette P (2014) Definition of hyperuricemia and Gouty conditions.Current Opinion in Rheumatology, Vol.26, Issue 2, 186191 13 Richette P, Bardin T (January 2010).Gout Lancet 375 (9711): 318– 28 14 Tôn Thất Minh Đạt (2006) Bệnh Gout: bệnh sinh, chẩn đoán điều trị Thời y học, 03, 36-41 15 Trường Đại học Y Hà Nội (1996) Bài giảng bệnh học nội khoa tập 2, 316-326, NXB Y học, Hà Nội 16 Trường Đại học Y Hà Nội (2007) Điều trị học nội khoa tập 1, NXB Y học, Hà Nội 17 Trần Ngọc Ân (2007) Bệnh gút Tạp chí Thông tin y dược, tập 1,5-8 18 Alexander So (2008) Developments in the scientific and clinical understanding of Gout Arthritis Research & Therapy, 10 (5), pp 1-6 19 Pope R.M., Tschopp J (2007) The role of interleukin-1 and the inflammasome in Gout: implications for therapy Arthritis Rheum, 56 (10), pp.3183-3188 20 DiPiro J.T., Talbert R.L., Yee G.C., Matzke G.R., Wells B.G., Posey L.M (2008) Gout and hyperuricemia, Pharmacotherapy: A pathophysiologic Approach, 7th ed., The McGraw-Hill Companies 21 Choi H.K., Mount D.B., Reginato A.M (2005) Pathogenesis of Gout Annals of Internal Medicine, 143, pp.499-516 22 Neogi T et al (2015) 2015 Gout Classification Criteria An American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism Collaborative Initiative” rthritis Rheum 67, 2557–2568 23 Nguyễn Nhược Kim (2012) Bệnh học nội khoa Y học Cổ truyền , Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.204- 206 24 Dinesh Khanna, et al (2012) 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia.Arthritis Care & Research, Vol 64, No 10, pp 1431–1446 25 George Nuki, Michael Doherty, Pascal Richette (2017) Current management of Gout: practical messages from 2016 EULAR guidelines.127 (4): 267-277 26 Hamburger M., et al (2011) 2011 Recommendations for the diagnosis and management of Gout and hyperuricemia Postgrad Med,123 (6 Suppl 1), pp 3-36 27 Dinesh Khanna, et al (2012) 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis Arthritis Care & Research, Vol 64, No 10, pp 1447–1461 28 Richette P, Doherty M, Pascual E, et al 2016 updated EULAR evidencebased recommendations for the management of Gout, Ann Rheum Dis; 76: 29–42 29 N Lawrence Edwards (2009) Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in Gout Rheumatology, Volume 48, Issue suppl_2, May 2009, Pages ii15–ii19 30 Kong L.D., Cai Y., Huanga W.W., Cheng C.H.K., Tan R.X (2000) Inhibition of xanthin oxidase by some Chinese medicinal plants used to treat Gout.Journal of Ethnopharmacology,73 (1-2), pp 199-207 31 Perez-Ruiz F., et al (1998) Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia A pathogenic approach to the treament of primary chronic Gout Annals of Rheumatic Diseases,57, pp.545-549 32 Uetake D., Ohno I., Ichida K., Yamaguchi Y., Saikawa H., Endou H., Hosoya T (2010) Effect of fenofibrate on uric acid metabolism and urate transporter Intern Med., 49 (2), pp.89-94 33 Bardin T (2003) Fenofibrate and losartan Annals of the Rheumatic Diseases, 62, pp.497-498 34 Laurence L Brunton, Randa Hilal-Dandan, Björn C Knollmann (2018) Goodman and gilmans: The phamarcological basis of therapeutics 13 th (38), p.685-710 35 Đỗ Tất Lợi (2004), Những thuốc vị thuốc Việt Nam , Nhà xuất Y học, tr 529-530, 55-59, 309-311, 507-509, 666-668, 48-49, 267-268, 662, 498-499, 494-495, 303-304, 72-73 36 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, tr 819820, 767-768, 765, 776, 859-860, 847, 806-807, 904-905, 944, 684-685, 699-670 37 Tạp chí Dược liệu, tập 14, số 3/2009 “Nghiên cứu tác dụng chống viêm đa khớp vị thuốc ngưu tất (Radix Achyranthisbidentatae)” 38 Hwang WJ, Park EJ, Jang CH, Han SW, Oh GJ, KIm NS, KIm HM (2001) Inhibitory effect of immunoglobulin E production by Jin-Deuk-Chal (Siegesbeckia orientalis) Immunopharmacol Immunotoxicol,23 (4), pp 555 -563 39 TENG Tianli, XU Shifang, CHEN Fengyang, LI Xiaoyu, GAO Lijuan, YE Yiping (2015) Research ProgreSKĐ in Chemical Constituents and Pharmacological Activities of Siegesbeckiae Herba.The Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy, 32(2), 250-260 40 Fei Wang, Xue-Lian Cheng, Ya-Ju Li, Song Shi, Ji-Kai Liu (2009) EntPimarane Diterpenoids from Siegesbeckia orientalis and Structure Revision of a Related Compound Journal of Natural Products,72 (11), 2005–2008 41 Đoàn Thị Nhu, Đỗ Kim Chi, Nguyễn Hải Ninh (1976 ) Nghiên cứu dược liệu ngưu tất, hy thiêm, thiên niên kiện tác dụng chống viêm.Thông báo dược liệu, Viện Dược liệu, 8, tr.33-37 42 Đỗ Trung Đàm, (1996) Nghiên cứu vai trò th ổ ph ục linh thuốc chữa thấp khớp Tạp chí Y học Cổ truyền Việt Nam , 6, tr.7-8 43 Yan-Yan Xu, Duan-Yun Si, Chang-Xiao Liu (2009) Research on bioresponse of active compounds of Strychnos nux-vomica L Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics 9(3) 179-201 44 Bộ Y tế (1996) Quy chế đánh giá an toàn hiệu lực thuốc cổ truyền Quyết định số 371/BYT-QĐ ngày 12/3/1996 45 WHO (2000).Working group on the safety and efficacy of hebal medicine Report of regional office for the Western Pacific of the WHO 46 Zhu J.X., et al (2004) Effects of Biota orientalis extract and its flavonoid constituents, quercetin and rutin on serum uric acid levels in oxonate-induced mice and xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase activities in mouse liver J Ethnopharmacol, 93(1), p 133140 47 Zhifeng Yu et al (2006) The Dual Actions of Morin (3,5,7,2’,4’Pentahydroxyflavone) as a Hypouricemic Agent: Uricosuric Effect and Xanthine Oxidase Inhibitory Activity The Journal of Pharmacology and Exprerimental Therapeutics, 316, p.169-175 48 H.Gerhard Vogel Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays Springer 2008 49 Turner A Screening methods in pharmacology Academic Press, New York and London 1965, pp.60-68 50 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp xác định độc tính thuốc Nhà xuất Y học, Hà Nội 51 Z Gardner M McGuffin (2013), American Herbal Products Association’s Botanical Safety Handbook, Second Edition, Taylor & Francis 52 L Xu, X Li W Wang (2002), Chinese Materia Medica: Combinations and Applications, Donica 53 Bộ môn sinh lý học (2007), Sinh lý học, Trường đại h ọc Y Hà N ội, Nhà xuất Y học, Hà Nội 54 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 55 Vũ Đình Vinh (2001) Hướng dẫn sử dụng xét nghi ệm sinh hóa Nhà xuất Y học, Hà Nội 56 Andersen JT, Daba MB, Berntzen G, et al (2010) Cross-species binding analyses of mouse and human neonatal Fc receptor show dramatic differences in immunoglobulin G and albumin binding J Biol Chem, 285(7), 4826-4836 57 Bộ mơn Hóa sinh (2013) Hóa sinh lâm sàng,Tr ường đ ại h ọc Y Hà Nội, Nhà xuất Y học, Hà Nội 58 Bộ Y tế (2006) Hóa sinh, Nhà xuất Y học 59 Micheal H Pillinger, Pamela Rosenthal, Aryeh M Abeles (2007) Hyperuricemia and Gout: New insights into pathogenesis and treatment, bulletin of the NYU hospital for joint diseases, vol 65: p.215-221 60 Haidari F, Rashidi MR, Eshraghian MR, Mahboob SA, Shahi MM, Keshavarz SA (2008) Hypouricemic and antioxidant activies of Allium cepa Lilliaceae and quercetin in normal and hyperuricemic rats Saudi Medicine Journal, vol 29(11), p.1573-1579 61 Ling Dong Kong, Chen Yang, Fei Ge, Hai Dong Wang, Yu Song Guo (2004) A chinese herbal medicine Ermiao wan reduces serum acid uric level and inhibits liver xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase in mice Journal of ethnopharmacology, vol 93, p.325-330 62 Mai Thanh Thi Nguyen, Suresh Awale, Yasuhiro Tezuka et al (2005) Hypouricemic effects of acetin and a,5-O-Dicaffeoylquinic Acid Methyl Ester on serum uric acid levels in potassium oxonatepretreated rats Biology Pharmaceutical Bulletin, vol 28, p.22312234 63 Nguyễn Thùy Dương (2011), Nghiên cứu triển khai mơ hình gây tăng acid uric máu thực nghiệm áp dụng thăm dò tác dụng hy thiêm thảo, thổ phục linh Đề tài nghiên cứu cấp trường, Đại học Dược Hà Nội 64 Sung-Kwon, Gi-Ok Cho, Sun Young Jung et all (2003) Quercetin exerts multiple inhibitory effects on vascular smooth muscle cells: role of ERK1/2, cell-cycle regulation, and matrix metalloproteinase-9 Biochemical and Biophysical Research Communications, 301, p.10691078 65 Wang JP, Zhou YM, Ye YJ, et al (2011) Topical anti-inflammatory and analgesic activity of kirenol isolated from Siegesbeckia orientalis Journal of Ethnopharmacology 137(3) 1089-1094 66 Yong-Han Hong, Li-Wen Weng, Chi-Chang Chang et al (2014) AntiInflammatory Effects of Siegesbeckia orientalis Ethanol Extract in In Vitro and In Vivo Models Biomed Research International 67 M Jegadeesan, T Vetrichelvan (2002) Effect of alcoholic extract of achyranthes bidentata blume on acute and sub acute inflammation Indian Journal of Pharmacology 34 115-118 68 Xiaohong Zhang, Xianxiang Xu, Tao Xu, and Si Qin (2014) βEcdysterone Suppresses Interleukin-1β-Induced Apoptosis and Inflammation in Rat Chondrocytes via Inhibition of NF-κB Signaling Pathway Drug development research 75 195-201 69 Ribeiro Ronaldo A, Vale Mariana L, Thomazzi Sara M et al (2000) Involvement of resident macrophages and mast cells in the writhing nociceptive response induced by zymosan and acetic acid in mice European Journal of Pharmacology 387(1) 111-118 70 Yin W, Wang TS, Yin FZ, et al (2003) Analgesic and anti-inflammatory properties of brucine and brucine N-oxide extracted from seeds of Strychnos nux-vomica Journal of Ethnopharmacology 88(2) 205-214 71 Chen YF, Tsai HY, Wu TS (1995) Anti-inflammatory and analgesic activities from roots of Angelica pubescens Planta Medica 61(1) 2-8 72 Xiaokun Jiang (2014) Extraction and analgesic effects of polysaccharides from Achyranthes bidentata Blume Applied Mechanics and Materials 675-677 1600-1603 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYN TH Bẫ DUYấN Nghiên cứu độc tính số tác dụng liên quan đến bệnh Gout Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm Chuyờn ngnh : Dược lý độc chất Mã số : 60720120 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Vân Anh HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp tơi học tập, rèn luyện hồn thành luận văn Trong trình học tập thực luận văn này, nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ động viên từ Thầy Cô giáo, anh chị em Bộ mơn, gia đình bạn bè Bằng tất kính trọng tình cảm chân thành, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy ln quan tâm, tận tình bảo trực tiếp hướng dẫn tơi suốt q trình hồn thành luận văn Cô người truyền cho niềm đam mê với nghiên cứu khoa học, truyền cảm hứng cho chúng tôi, động viên, giúp đỡ học tập sống Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Trọng Thông, PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, TS Trần Thanh Tùng, thầy cô giáo giúp đỡ, truyền thụ kinh nghiệm, kiến thức quý báu suốt thời gian học tập Bộ môn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể anh chị giảng viên trẻ Bộ môn Dược lý, anh chị kỹ thuật viên, anh chị em nội trú động viên, giúp đỡ trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người ln bên ủng hộ động viên học tập sống Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2018 Nguyễn Thị Bé Duyên LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Bé Duyên, học viên nội trú khóa 41 – Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý độc chất, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực dưới hướng dẫn PGS.TS Phạm Thị Vân Anh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác được công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, được xác nhận chấp thuận cơ sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2018 Tác giả Nguyễn Thị Bé Duyên DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American College of Rheumatology_ Hội Thấp Kh ớp Học Hoa Kỳ ALT : Alanin transaminase AST : Aspartat transaminase AU : Acid uric CMC-Na : Sodium carboxymethyl cellulose COX : Cyclooxygenase CVKS, NSAIDs: Thuốc chống viêm giảm đau không steroid DECT : Dual Energy Computed Tomography- chụp cắt lớp vi tính lượng kép EULAR : European League Against Rheumatism_ Liên đồn phòng chống bệnh thấp khớp Châu Âu FDA : Food and Drug Administration- Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa kỳ HGPRT : Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-tranferase IL-1 : Interleukin-1 IV : Đường tĩnh mạch LD50 : Lethal dose 50 PO : Đường uống PRPP : Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase TPHBG : Thống phong hoàn Bà Giằng WHO : Tổ chức Y tế giới YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học đại MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH ... trị bệnh Gout hay khơng? Đ ể tr ả lời câu hỏi tiến hành đề tài Nghiên cứu độc tính số tác dụng liên quan đến bệnh Gout Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính. .. trường diễn Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm gi ảm đau c Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh Gout... pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu thực nghiệm có đối chứng 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu độc tính cấp bán trường di ễn c viên Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm 2.3.1.1.Phương pháp xác định độc