Nghiên cứu độc tính và một số tác dụng dược tính của cao lỏng định suyễn PH trên thực nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHÂU LOAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG DƢỢC LÝ CỦA CAO LỎNG ĐỊNH SUYỄN P/H TRÊN THỰC NGHIỆM LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHÂU LOAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG DƢỢC LÝ CỦA CAO LỎNG ĐỊNH SUYỄN P/H TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dƣợc lý Mã số : 60720120 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Phạm Thị Vân Anh HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian học tập, nguồn động lực để ln cố gắng tình cảm q tơi nhận từ thầy cơ, gia đình, bạn bè Từ tình cảm chân thành nhất, tơi xin gửi lời cảm ơn đến TS Phạm Thị Vân Anh người thầy hướng dẫn bước đường nghiên cứu; người tận tình bảo, động viên khích lệ tơi suốt trình học tập; người thầy truyền cho tơi kiến thức, say mê nghiên cứu lòng yêu nghề công việc giảng dạy Với tất kính trọng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Nguyễn Trọng Thông, PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, TS Trần Thanh Tùng - người thầy dìu dắt, dạy dỗ truyền cho nhiều kiến thức chuyên môn quý giá, lời động viên sống học tập Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến anh chị giảng viên, bạn cao học, nội trú, cán kỹ thuật tận tình giúp đỡ học tập nghiên cứu Tôi xin cảm ơn tất thầy cô, anh chị Khoa Dược Bộ môn Dược lý nơi công tác động viên, tạo điều kiện công việc thời gian giúp tơi hồn thành tốt nhiệm vụ Những lời cảm ơn trân quý xin gửi đến gia đình, bạn bè - người thân thiết động viên, cổ vũ đồng hành suốt thời gian qua Tôi xin chân thành cảm ơn! Nguyễn Thị Châu Loan LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Châu Loan, học viên cao học khóa 23 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Phạm Thị Vân Anh Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Tơi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, tháng 10 năm 2016 Tác giả Nguyễn Thị Châu Loan DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AC ALT AMPv : : : Adenylcyclase Alanin Amino Transferase Cyclic adenosine monophosphate (AMP vòng) AST : Aspartate Amino Transferase COX : Cyclooxygenase KPQ LT : : Khí phế quản Leucotrien FLAP : 5-lipoxygenase activating protein (Protein hoạt hóa 5-lipoxygenase) FDA : Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) GC GINA : Glucocorticoid Global Initiative for Asthma (Tổ chức phòng chống hen tồn cầu) HPQ : Hen phế quản IL LD50 LOX NF-κB : : : : Interleukin Lethal dose 50 (Liều chết 50%) Lipoxygenase Nuclear factor kappaB (Yếu tố phiên mã nhân kappaB) MAPK : PLA2 PE : : Mitogen-activated protein kinase (Con đường tín hiệu protetin kinase hoạt hóa phân bào) Phospholipase A2 Phosphodiesterase PG : Prostaglandin TGHH TNFα : : Trung gian hóa học Tumor Necrosis Factor α (Yếu tố hoại tử u α) Th WHO : : : T help (Tế bào T hỗ trợ) World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1:TỔNG QUAN 1.1 Bệnh học hen phế quản 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Phân loại 1.1.4 Dịch tễ học 1.1.5 Cơ chế bệnh sinh 1.1.6 Triệu chứng chẩn đoán xác định 1.1.7 Thuốc điều trị hen phế quản 1.2 Một số quan điểm hen phế quản theo Y học cổ truyền 10 1.2.1 Nguyên nhân chế bệnh sinh 10 1.2.2 Phân loại điều trị thể hen phế quản 11 1.3 Một số mơ hình thực nghiệm 11 1.3.1 Mơ hình gây co thắt trơn phế quản 12 1.3.2 Mơ hình gây viêm 14 1.4 Một số dược liệu điều trị hen phế quản Việt Nam giới 15 1.5 Tổng quan cao lỏng Định suyễn P/H 16 1.5.1 Thành phần 16 1.5.2 Công 16 1.5.3 Chủ trị 16 1.5.4 Liều dùng 16 1.5.5 Các vị thuốc 16 Chƣơng 2:ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Chất liệu nghiên cứu 25 2.1.1.Thuốc nghiên cứu 25 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ hoá chất nghiên cứu 25 2.2 Đối tượng nghiên cứu 26 2.3 Địa điểm nghiên cứu 26 2.4 Phương pháp nghiên cứu 27 2.4.1 Nghiên cứu độc tính 27 2.4.2 Nghiên cứu số tác dụng dược lý 29 2.5 Xử lý số liệu 32 Chƣơng 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Nghiên cứu độc tính 33 3.1.1 Độc tính cấp 33 3.1.2 Độc tính bán trường diễn: 34 3.2 Nghiên cứu tác dụng dược lý 50 3.2.1 Tác dụng chống viêm 50 3.2.2 Tác dụng chống co thắtkhí phế quản 54 Chƣơng 4:BÀN LUẬN 57 4.1 Nghiên cứu độc tính 57 4.1.1 Độc tính cấp 57 4.1.2 Độc tính bán trường diễn 60 4.2 Nghiên cứu tác dụng dược lý 66 4.2.1 Tác dụng chống viêm 66 4.2.2 Tác dụng chống co thắt khí phế quản 73 KẾT LUẬN 79 KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp theo liều cao lỏng Định suyễn P/H 33 Bảng 3.2 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến thể trọng chuột 34 Bảng 3.3 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến công thức bạch cầu 38 Bảng 3.4 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hoạt độ AST (GOT) 40 Bảng 3.5 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hoạt độ ALT (GPT) 40 Bảng 3.6 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến nồng độ creatinin máu 43 Bảng 3.7 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến thể tích dịch rỉ viêm 50 Bảng 3.8 Ảnh hưởng Định suyễn P/H lên số lượng bạch cầu tuyệt đối 51 Bảng 3.9 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hàm lượng protein 52 Bảng 3.10 Ảnh hưởng Định suyễn P/H lên trọng lượng khô u hạt 53 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến số lượng hồng cầu 35 Biểu đồ 3.2 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hàm lượng huyết sắc tố 35 Biểu đồ 3.3 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến thể tích trung bình hồng cầu 36 Biểu đồ 3.4 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hematocrit 36 Biều đồ 3.5 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến số lượng bạch cầu 37 Biểu đồ 3.6 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến số lượng tiểu cầu 39 Biểu đồ 3.7 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến hàm lượng albumin 41 Biểu đồ 3.8 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến nồng độ bilirubin toàn phần 42 Biểu đồ 3.9 Ảnh hưởng Định suyễn P/H đến nồng độ cholesterol toàn phần 42 Biểu đồ 3.10 Tác dụng Định suyễn P/H co thắt khí quản chuột lang 54 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các nhóm thuốc điều trị hen phế quản Hình 1.2 Cơ chế giãn trơn thuốc điều trị hen phế quản Hình 1.3 Tác dụng GC tế bào viêm tế bào đường hơ hấp Hình 3.1: Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (chuột số 143) 45 Hình 3.2 Hình thái vi thể gan chuột lơ chứng (chuột số 141) 45 Hình 3.3: Hình thái vi thể gan chuột lơ trị (chuột số 95) 46 Hình 3.4: Hình thái vi thể gan chuột lô trị (chuột số 96) 46 Hình 3.5: Hình thái vi thể gan chuột lô trị (chuột số 80) 47 Hình 3.6: Hình thái vi thể gan chuột lô trị (chuột số 87) 47 Hình 3.7: Hình thái vi thể thận chuột lơ chứng (chuột số 143) 48 Hình 3.8: Hình thái vi thể thận chuột lơ trị (chuột số 95) 49 Hình 3.9: Hình thái vi thể thận chuột lô trị (chuột số 80) 49 Hình 3.10: Bản ghi biên độ hô hấp chuột số - Lô mô hình 56 Hình 3.11: Bản ghi biên độ hô hấp chuột - Lô Định suyễn P/H 56 Hình 3.12: Bản ghi biên độ hô hấp chuột - Lô salbutamol 56 80 KIẾN NGHỊ Đánh giá thêm số tác dụng dược lý liên quan đến bệnh hen phế quản bệnh hô hấp khác: bền vững tế bào mast, long đờm, giảm ho… TÀI LIỆU THAM KHẢO GINA (2014) Chiến dịch tồn cầu xử trí phòng ngừa hen phế quản, Nhà xuất Y học, Hà Nội Trần Thúy Hạnh Nguyễn Văn Đoàn (2012) Một số đặc điểm dịch tễ học hen phế quản người trưởng thành Việt Nam Tạp chí Y học lâm sàng, 65, 46-50 Trường Đại học Y Hà Nội (2014) Dược lý lâm sàng, Nhà xuất giáo dục, Hà Nội,70-387 Trường Đại học Y Hà Nội (2012) Bệnh học nội khoa, Nhà xuất Y học Hà Nội, Hà Nội,59-71 Blackwell D.L., Lucas J.W and Clarke T.C (2014) Summary health statistics for U.S adults: national health interview survey, 2012 Vital Health Stat, 10(260), 1-161 Bloom B., Jones L.I and Freeman G (2013) Summary health statistics for U.S children: National Health Interview Survey, 2012 10, 258(1-81), Alith M.B., Gazzotti M.R., Montealegre F et al (2015) Negative impact of asthma on patients in different age groups J Bras Pneumol, 41(1), 16-22 Trần Thúy Hạnh Nguyễn Văn Đồn (2013) Tình hình sử dụng thuốc thực trạng hen phế quản Việt Nam Tạp chí Y học lâm sàng, 70, 70-74 Barnes P J (2003) Pathophysiology of asthma Eur Respir Mon, 23, 84-113 10 Tạ Bá Thắng (2001) Nghiên cứu mối liên quan mức độ lâm sàng, thơng khí phổi số tiêu miễn dịch đợt bùng phát hen phế quản người lớn, Luận án tiến sỹ y học, Học viện Quân y 11 Vogel G.H (2007) Drug discovery and development: evalution pharmacological assays 3th, Springer, NewYork, 357-1113 12 Rang H.P., Dale M.M and Ritter J.M (2015) Chapter 28 Respiratory system Pharmacology 8th, Elsevier Science, London, 347-351 13 Katzung B.G., Masters S.B and Trevor A.J (2012) Chapter 20: Drugs Use in Asthma Basis & Clinical Pharmacology 12th, MC Graw Hill, 341-359 14 Brunton L.L., Chabner B.A and Knollmann B.C (2010) Goodman & Gilman'sThe Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition, The McGraw-Hill Companies., New York 15 Trường Đại học Y Hà Nội (2012) Bệnh học nội khoa y học cổ truyền, Nhà xuất Y học, Hà Nội 16 Ricciardolo F.L., Nijkamp F., De Rose V et al (2008) The guinea pig as an animal model for asthma Curr Drug Targets, 9(6), 452-465 17 Kumar R.K., Herbert C and Foster P.S (2008) The "classical" ovalbumin challenge model of asthma in mice Curr Drug Targets, 9(6), 485-494 18 Trường Đại học Y Hà Nội (2007) Sinh lý bệnh Miễn dịch, Nhà xuất Y học, Hà Nội 19 Dhalendra G., Satapathy T and Amit Roy A (2013) Aniamal model for inflammation: a review Asian J Pharm Res, 3(4), 207-212 20 Bekemeier H and Hirschelmann R (1982) Pharmacology, biochemistry and immunology of the inflammatory reaction Halle: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, 140-141 21 Phạm Xuân Sinh, Nguyễn Mạnh Tuyển Đào Thị Vui (2010) Tác dụng Cóc mẳn, Lá hen, Cà độc dược khí quản chuột lang lập Tạp chí Dược liệu., 15(2), 105-109 22 Nguyễn Quỳnh Chi, Nguyễn Thu Hằng Đinh Đại Độ (2011) Triển khai mơ hình gây co thắt trơn khí quản chỗ chuột lang áp dụng nghiên cứu tác dụng dược liệu Xấu hổ (Mimosa pudica L., Mimosaceae) Tạp chí Dược học, 51(12), 38-41 23 Đào Thị Hoa (2010) Tổng quan vị trí, vai trò tác dụng dược liệu điều trị hen phế quản, Luận văn Thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 24 Chang H.C., Gong C.C., Chan C.L et al (2013) A nebulized complex traditional Chinese medicine inhibits Histamine and IL-4 production by ovalbumin in guinea pigs and can stabilize mast cells in vitro BMC Complement Altern Med, 13, 174 25 Đỗ Tất Lợi (2015) Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 44-872 26 Liu Y.G and Luo J.B (2007) Effects of among compositions of Herba Ephedrae decoction on genic xpression of 5-lipoxygenase activating protein, IL-4 and leukotriene C4 in asthmatic mice Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 32(3), 246-249 27 Zhang X., Cai Y., Wang L et al (2015) Optimization of processing technology of Rhizoma Pinelliae Praeparatum and its anti-tumor effect Afr Health Sci, 15(1), 101-106 28 Liu C.F., Tan S.F., Wang D.H et al (2013) Study on efficacy of compatibility between aconiti radix cocta and Pinelliae Rhizoma on basis of uniform design method 38(13), 2169-2175 29 Wagner H., Bauer R and Melchart D (2011) Rhizoma Pinelliae Chromatographic Fingerprint Analysis of Herbal Medicines: Thinlayer and high Performace liquid chromatography of chinese drugs, Springer WienNewYork, 2, 72-74 30 Han M.H., Yang X.W., Zhong G.Y et al (2007) Bioactive constituents inhibiting TNF-alpha production in fresh rhizome of Pinellia ternata China journal of chinese materia media, 32(17), 1755-1759 31 Pan S Y., Yu Z L., Dong H et al (2011) Ethanol extract of fructus schisandrae decreases hepatic triglyceride level in mice fed with a high fat/cholesterol diet, with attention to acute toxicity Evid Based Complement Alternat Med, 2011, 729412 32 Lim H., Son K.H., Bae K.H et al (2009) 5-lipoxygenase-inhibitory constituents from Schizandra fructus and Magnolia flos Phytother Res, 23(10), 1489-1492 33 Kim H., Ahn Y.T., Kim Y.S et al (2014) Antiasthmatic effects of schizandrae fructus extract in mice with asthma Pharmacogn Mag, 10(Suppl 1), S80-85 34 Kang Y.S., Han M.H., Hong S.H et al (2014) Anti-inflammatory effects of Schisandra chinensis (Turcz.) Baill Fruit Through the Inactivation of Nuclear Factor-κB and Mitogen-activated Protein Kinases Signaling Pathways in Lipopolysaccharide-stimulated Murine Macrophages J Cancer Prev, 19(4), 279-287 35 Oh S.Y., Kim Y.H., Bae D.S et al (2010) Anti-inflammatory effects of gomisin N, gomisin J, and schisandrin C isolated from the fruit of Schisandra chinensis Bioscience, Biotechnology and biochemistry, 74(2), 285-291 36 Kim S.H., Kwon Y.E., Park W.H et al (2009) Effect of leaves of Eriobotrya japonica on anaphylactic allergic reaction and production of tumor necrosis factor-alpha Immunopharmacol Immunotoxicol 31(2), 314-319 37 Zhang J., Li Y., Chen S et al (2015) Systems Pharmacology Dissection of the Anti-Inflammatory Mechanism for the Medicinal Herb Folium Eriobotryae Int J Mol Sci 2015 Feb; 16(2): 2913–2941., 16(2), 2913-2941 38 Cha D.S., Eun J.S and Jeon H (2011) Anti-inflammatory and antinociceptive properties of the leaves of Eriobotrya japonica J Ethnopharmacol, 134(2), 305-312 39 Cha D.S., Shin T.Y., Eun J.S et al (2011) Anti-metastatic properties of the leaves of Eriobotrya japonica Arch Pharm Res, 34(3), 425-436 40 Li W.L., Wu J.L., Ren B R et al (2007) Pharmacological studies on anti-hyperglycemic effect of folium eriobotryae Am J Chin Med, 35(4), 705-711 41 Huang Y., Li J., Meng X.M et al (2009) Effect of triterpene acids of Eriobotrya japonica (Thunb.) Lindl leaf and MAPK signal transduction pathway on inducible nitric oxide synthase expression in alveolar macrophage of chronic bronchitis rats Am J Chin Med, 37(6), 1099-1111 42 Wang H.L., Li Y.X and Niu Y.T (2015) Observing Antiinflammatory and Anti-nociceptive Activities of Glycyrrhizin Through Regulating COX2 and Pro-inflammatory Cytokines Expressions in Mice Inflammation, 38(6), 2269-2278 43 Yang X.L., Liu D., Bian K et al (2013) Study on in vitro antiinflammatory activity of total flavonoids from Glycyrrhizae Radix et Rhizoma and its ingredients Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 38(1), 99-104 44 Yang N., Patil S., Zhuge J et al (2013) Glycyrrhiza uralensis flavonoids present in anti-asthma formula, ASHMI™, inhibit memory Th2 responses in vitro and in vivo Phytother Res, 27(9), 1381-1391 45 Huang T.J., Tsai Y.C., Chiang S.Y et al (2014) Anti-viral effect of a compound isolated from Liriope platyphylla against hepatitis B virus in vitro Virus Res, 192, 16-24 46 Jung J.C., Lee Y.H., Kim S.H et al (2016) Hepatoprotective effect of licorice, the root of Glycyrrhiza uralensis Fischer, in alcohol-induced fatty liver disease BMC Complement Altern Med, 16, 19 47 Kim S.J., Zhang C.G and Lim J.T (2003) Mechanism of antinociceptive effects of Asarum sieboldii Miq radix: potential role of bradykinin, histamine and opioid receptor-mediated pathways J Ethnopharmacol, 88(1), 5-9 48 Xu Y., Cao C., Shang M et al (2012) Assessment on anti-nociception and anti-inflammation pharmacodynamics of Asarumheterotropoides var mandshuricum and Asarum sieboldii China journal of chinese materia media, 37(5), 625-631 49 Richard B., Tao Y and Li W (2011) Cyclooxygenase-2 inhibitors in ginger (Zingiber officinale) Fitoterapia, 82(1), 38-43 50 Townsend E A., Siviski M E., Zhang Y et al (2013) Effects of ginger and its constituents on airway smooth muscle relaxation and calcium regulation Am J Respir Cell Mol Biol, 48(2), 157-163 51 Poltronieri J and Becceneri A.B (2014) [6]-gingerol as a cancer chemopreventive agent: a review of its activity on different steps of the metastatic process Mini review in medicinal chemistry, 14(4), 313-321 52 Rong X., Peng G., Suzuki T et al (2009) A 35-day gavage safety assessment of ginger in rats Regul Toxicol Pharmacol, 54(2), 118-123 53 Dugarani S., Pichika M.R and Nadarajah V.D (2010) Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol J Ethnopharmacol., 127(2), 515-520 54 Chang H.K., Yang H.Y., Lee T.H et al (2005) Armeniacae semen extract suppresses lipopolysaccharide-induced expressions of cyclooxygenase [correction of cycloosygenase]-2 and inducible nitric oxide synthase in mouse BV2 microglial cells Biol Pharm Bull, 28(3), 449-454 55 Yang H.Y., Chang H.K., Lee J.W et al (2007) Amygdalin suppresses lipopolysaccharide-induced expressions of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase in mouse BV2 microglial cells Neurol Res, 29 Suppl 1, 59-64 56 Do J S., Hwang J K., Seo H J et al (2006) Antiasthmatic activity and selective inhibition of type helper T cell response by aqueous extract of semen armeniacae amarum Immunopharmacol Immunotoxicol, 28(2), 213-225 57 Wang D., Zhu J., Wang S et al (2011) Antitussive, expectorant and anti-inflammatory alkaloids from Bulbus Fritillariae Cirrhosae Fitoterapia, 82(8), 1290-1294 58 Xu F., Xu S., Wang L et al (2011) Antinociceptive efficacy of verticinone in murine models of inflammatory pain and paclitaxel induced neuropathic pain Biol Pharm Bull, 34(9), 1377-1382 59 Cho I H., Lee M J., Kim J H et al (2011) Fritillaria ussuriensis extract inhibits the production of inflammatory cytokine and MAPKs in mast cells Biosci Biotechnol Biochem, 75(8), 1440-1445 60 Yi P.F., Wu Y.C., Dong H.B et al (2013) Peimine impairs proinflammatory cytokine secretion through the inhibition of the activation of NF-κB and MAPK in LPS-induced RAW264.7 macrophages Immunopharmacol Immunotoxicol, 35(5), 567-572 61 Qin K., Zheng L., Cai H et al (2013) Characterization of Chemical Composition of Pericarpium Citri Reticulatae Volatile Oil by Comprehensive Two-Dimensional Gas Chromatography with HighResolution Time-of-Flight Mass Spectrometry Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 237541 62 Kumar S and Ganachari M.S (2004) Anti inflammatory activity of Ziziphus jujuba Lam leaves extract in rat Journal of Natural Remedies, 4(2), 183-185 63 Dahiru D and Obidoa O (2007) Evaluation of the antioxidant effects of Ziziphus mauritiana Lam Leaf extracts against chronic ethanolinduced hepatotoxicity in rat liver Afr J Tradit Complement Altern Med, 5(1), 39-45 64 WHO (2000) Working group on the safety and efficacy of herbal medicine, Report of regional office for the western pacific of the World Health Organization 65 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp xác định độc tính thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 13-259 66 Munseog C., Kyungjun S., Jihoon O et al (2008) Acute Oral Toxicity of Ephedrae Herba in SD Rats Korean Journal of Oriental Physiology & Pathology, 22(4), 762-765 67 Soni M.G (2004) Safety of ephedra: lessons learned Toxicology Letters 1, 97-110 68 Lim Y.K., Park J.H and Seo B.I (2009) Single Oral Dose Toxicity Study of Pinelliae Rhizoma Aqueous Extract in ICR Mice Toxicol Res, 25(3), 147-157 69 Park J.H., Seo B.I., Cho S.Y et al (2013) Single oral dose toxicity study of prebrewed armeniacae semen in rats Toxicol Res, 29(2), 91-98 70 Song Z and Xu X (2014) Advanced research on anti-tumor effects of amygdalin J Can Res Ther, 10(5), 3-7 71 Song S., Ma Q., Tang Q et al (2016) Stereoselective metabolism of amygdalin-based study of detoxification of Semen Armeniacae Amarum in the Herba Ephedrae-Semen Armeniacae Amarum herb pair J Ethnopharmacol, 179, 356-366 72 Nguyễn Thế Khánh Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 73 Zhang Z.H., Zhao Y.Y., Cheng X.L et al (2013) General toxicity of Pinellia ternata (Thunb.) Berit in rat: A metabonomic method for profiling of serum metabolic changes Journal of Ethnopharmacology, 303-310 74 Ko K.M., Yin J and Qin C (2014) Schisandra Chinensis: An Herb of North Eastern China Origin, World Scientific Publishing Company, 75 Teraoka R., Shimada T and Aburada M (2012) The molecular mechanisms of the hepatoprotective effect of gomisin A against oxidative stress and inflammatory response in rats with carbon tetrachloride-induced acute liver injury Biol Pharm Bull, 35(2), 171-177 76 Lee M.Y., Seo C.S., Shin I.S et al (2013) Evaluation of oral subchronic toxicity of soshiho-tang water extract: the traditional herbal formula in rats Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 590181 77 Li S., Zou Y., Jiao K et al (2011) Repeated-dose (28 days) oral toxicity study in rats of an antiacne formula (BC-AF) derived from plants Drug Chem Toxicol, 34(1), 77-84 78 Wang D., Yang J., Du Q et al (2016) The total alkaloid fraction of bulbs of Fritillaria cirrhosa displays anti-inflammatory activity and attenuates acute lung injury J Ethnopharmacol, 79 Guo L.Y., Hung T.M., Bae K.H et al (2008) Anti-inflammatory effects of schisandrin isolated from the fruit of Schisandra chinensis Baill Eur J Pharmacol, 591(2008), 293-299 80 Schuliga M (2015) NF-kappaB Signaling in Chronic Inflammatory Airway Disease Biomolecules, 5(3), 1266-1283 81 Yu J.Y., Ha J.Y., Kim K.M et al (2015) Anti-Inflammatory activities of licorice extract and its active compounds, glycyrrhizic acid, liquiritin and liquiritigenin, in BV2 cells and mice liver Molecules, 20(7), 13041-13054 82 Sampson A.P (2009) FLAP inhibitors for the treatment of inflammatory diseases Curr Opin Investig Drugs, 10(11), 1163-1172 83 Mashhadi N.S., Ghiasvand R., Askari G et al (2013) Anti-oxidative and anti-inflammatory effects of ginger in health and physical activity: review of current evidence Int J Prev Med, 4(Suppl 1), S36-42 84 Okimasu E., Moromizato Y., Watanabe S et al (1983) Inhibition of phospholipase A2 and platelet aggregation by glycyrrhizin, an antiinflammation drug Acta Med Okayama, 37(5), 385-391 85 Lee H.Y., Park S.H and Lee M (2012) 1-Dehydro-[10]-gingerdione from ginger inhibits IKKβ activity for NF-κB activation and suppresses NF-κB-regulated expression of inflammatory genes 167(1), 128-140 86 Kim Y.W., Zhao R.J., Park S.J et al (2008) Anti-inflammatory effects of liquiritigenin as a consequence of the inhibition of NF-κB dependent iNOS and proinflammatory cytokines production British Journal of Pharmacology, 154(165-73), 87 Dilshara M.G., Jayasooriya R.G., Kang C.H et al (2013) Downregulation of pro-inflammatory mediators by a water extract of Schisandra chinensis (Turcz.) Baill fruit in lipopolysaccharidestimulated RAW 264.7 macrophage cells Environ Toxicol Pharmacol, 36(2), 256-264 88 Grzanna R., Lindmark L and Frondoza C.G (2005) Ginger an herbal medicinal product with broad anti-inflammatory actions J Med Food, 8(2), 125-132 89 Funk J.L., Frye J.B., Oyarzo J.N et al (2016) Anti-inflammatory effects of the essential oils of ginger (Zingiber officinale Roscoe) in experimental rheumatoid arthritis PharmaNutrition4(3), 123-131 90 Cho Y.H., Chung I.K., Cheon W.H et al (2011) Effect of DHU001, a Polyherbal Formula on Formalin-induced Paw Chronic Inflammation of Mice Toxicol Res, 27(2), 95-102 91 Barnes P J (2008) The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease J Clin Invest, 118(11), 3546-3556 92 Yamamoto Y and Richard B G (2001) Therapeutic potential of inhibition of the NF-κB pathway in the treatment of inflammation and cancer J Clin Invest., 107(2), 135-142 93 Solanki P., Yadav P and Naresh D (2014) Ephedrine: direct, indirect or mixed acting sympathomimeti? International Journal of Basic & Clinical Pharmacology, 3(3), 431-436 94 Gao J., Zhang J., Qu Z et al (2016) Study on the mechanisms of the bronchodilator effects of Folium Eriobotryae and the selected active ingredient on isolated guinea pig tracheal strips Pharm Biol, 1-11 95 Shi Q., Ze Liu Z and Yang Y (2009) Identification of anti-asthmatic compounds in Pericarpium citri reticulatae and evaluation of their synergistic effects Acta Pharmacol Sin., 30(5), 567-575 96 Lin B.Q., Ji H and Li P (2006) Selective antagonism activity of alkaloids from bulbs Fritillariae at muscarinic receptors: Functional studies Eur J Pharmacol, 551(1-3), 125-130 97 Chan S.W and Li P (2011) In vitro Tracheobronchial Relaxation of Fritillaria Alkaloids 9(5), 345-353 98 Billington C.K., Ojo O.O., Penn R.B et al (2013) cAMP regulation of airway smooth muscle function Pulm Pharmacol Ther, 26(1), 112-120 99 Townsend E.A., Zhang Y., Xu C et al (2014) Active Components of Ginger Potentiate β-Agonist–Induced Relaxation of Airway Smooth Muscle by Modulating Cytoskeletal Regulatory Proteins Am J Respir Cell Mol Biol, 50(1), 115-124 100 Liu B., Yang J., Wen Q et al (2008) Isoliquiritigenin, a flavonoid from licorice, relaxes guinea-pig tracheal smooth muscle in vitro and in vivo: role of cGMP/PKG pathway Eur J Pharmacol, 587(1-3), 257-266 101 Kwak D., Lee C., Kong I et al (2015) Comparison of the Spasmolytic Effects of Jakyak-Gamcho Decoctions Derived via Different Extractants Evid Based Complement Alternat Med, 2015, 270380 PHỤ LỤC HÌNH ẢNH CÁC VỊ DƢỢC LIỆU Hình Ma hồng Hình 2.Bán hạ Hình Bắc Ngũ vị tử Hình4 Tỳ bà diệp Hình Cam thảo Hình Tế tân Hình Gừng Hình Triết bối mẫu Hình Hạnh nhân Hình 10 Trần bì Hình 11 Quả, Táo HÌNH ẢNH VỀ MƠ HÌNH CO THẮT KHÍ QUẢN TRÊN CHUỘT LANG 3 Máy hô hấp Máy chuyển đổi (máy biến năng) Máy ghi Đường khí vào phổi Đường khí Đường nối với máy chuyển đổi ... GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHÂU LOAN NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ MỘT SỐ TÁC DỤNG DƢỢC LÝ CỦA CAO LỎNG ĐỊNH SUYỄN P/H TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dƣợc lý Mã số :... lý cao lỏng Định suyễn P/H thực nghiệm ’ tiến hành với hai mục tiêu sau: Xác định độc tính cấp bán trường diễn cao lỏng Định suyễn P/H thực nghiệm Đánh giá tác dụng chống viêm chống co thắt ph ... QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Nghiên cứu độc tính 33 3.1.1 Độc tính cấp 33 3.1.2 Độc tính bán trường diễn: 34 3.2 Nghiên cứu tác dụng dược lý 50 3.2.1 Tác dụng