Nghiên cứu độc tính và một số tác dụng liên quan đến bệnh gout của ‘thống phong hoàn bà giằng’ trên thực nghiệm

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gout bệnh rối loạn chuyển hóa nhân purin làm tăng lượng acid uric (AU) thể, gây lắng động tinh th ể monosodium urat mô Biểu sưng đau dội kh ớp, đ ặc biệt khớp bàn ngón chân Bệnh thường gặp n ước phát tri ển, chiếm khoảng 0,2% dân số 95% nam giới từ 30 - 40 tu ổi [ 1] Tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng trầm trọng h ơn s ự thay đổi lối sống bệnh mắc kèm (béo phì, đái tháo đ ường, h ội chứng chuyển hóa…) Tại Việt Nam, với phát triển kinh tế - xã hội, năm gần tỉ lệ mắc gout ngày tăng nhanh, đ ặc bi ệt người trẻ tuổi, bệnh xuất thành thị nông thôn Bệnh thường xảy nam giới với tỷ lệ lưu hành 1,39% Anh; 1,40% Mỹ, Việt Nam 0,14- 1,36% [2] Gout chiếm 1,5% bệnh khớp điều trị nội trú khoa Xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, đứng hàng thứ tư bệnh khớp nội trú thường gặp [ 1] Hiện nay, có nhiều loại thuốc tân dược sử dụng để điều trị gout tác dụng nhanh, mạnh, hiệu tốt như: colchicin, allopurinol, probenecid, thuốc chống viêm không steroid, glucocorticoid…Tuy nhiên, bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân thường xun phải dùng thuốc thời gian dài nên hay g ặp tác dụng không mong muốn loét dày, suy gan, thận, độc v ới tủy xương hay chí shock phản vệ [3];[4]… Bên cạnh giá thành thuốc tương đối cao hạn chế cho việc trì điều tr ị người bệnh Việc nghiên cứu tìmra thuốc điều trị gout, đặc biệt nh ững thuốc có nguồn gốc từ thiên nhiên, giá thành rẻ, hạn chế nh ững tác d ụng không mong muốn việc làm có ý nghĩa khoa học th ực tiễn Thống Phong Hoàn Bà Giằng (TPHBG) thuốc gia truy ền g ồm 12 vị dược liệu sử dụng lâm sàng với tác dụng điều trị bệnh thống phong (Gout), đào thải acid uric máu, giảm đau viêm s ưng khớp Trong viên thuốc có vị hy thiêm nghiên c ứu có tác dụng hạ acid uric máu, cải thiện bệnh gout [ 4],[6], hay mã tiền chế có tác dụng giảm đau, từ phong thấp… nhiên tác dụng c viên hi ện chưa có nghiên cứu đánh giá cách tổng quát V ậy li ệu phối hợp vị thuốc viên có đem l ại hi ệu qu ả điều trị bệnh gout hay không ? Để trả lời câu hỏi tiến hành đề tài “Nghiên cứu độc tính số tác dụng liên quan đến bệnh gout ‘Thống phong hoàn Bà Giằng’ thực nghiệm” với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính cấp bán trường diễn của“Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm gi ảm đau c “Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh gout 1.1.1 Tăng acid uric 1.1.1.1 Acid uric máu • Đặc điểm hóa học acid uric Acid uric có cơng thức hoá học C5H4N4O3 Do acid yếu nên acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan huyết tương, đại đa số tồn dạng monosodium urat Giới hạn hoà tan muối urat khoảng 6,8 mg/dl nhiệt độ 37o C Ở nồng độ cao tinh thể urat bị kết tủa [7] • Chuyển hóa acid uric máu Ở người, acid uric sản phẩm thối hóa cuối nhân purin Nồng độ acid uric máu người bình thường 2,2-8mg/dl (130-480 µmol/l) Lượng acid uric nước tiểu khoảng 0,3-0,8g/24h thay đổi theo chế độ ăn[8] Purin thể nhờ số enzym thoái hoá thành hypoxanthin Hypoxanthin tác động xanthin oxidase thoái hoá thành xanthin cuối acid uric Ở trạng thái ổn định, m ột ngày l ượng acid uric tạo thể người khoảng 700 mg, khoảng 70% đào thải qua thận khoảng 30% đ ược đào th ải qua đường tiêu hố [9] Acid uric khơng tích lũy lâu thể Tại th ận, khoảng 90% lượng acid uric hàng ngày lọc qua thận tái h ấp thu thông qua h ệ thống vận chuyển đặc hiệu nằm diềm bàn chải c ống l ượn g ần [10] Hình 1.1 Quá trình chuyển hóa base purin thể [11] 1.1.1.2 Tăng acid uric máu - Định nghĩa: tăng acid uric máu nồng độ AU v ượt qua gi ới h ạn t ối đa độ hòa tan urat huyết + Nam >7,0mg/l (>420µmol/l) + Nữ >6,0 mg/l (>360µmo/l) Tăng acid uric máu thường gặp với tỉ lệ dao động t 2,6% đ ến 47,2% quần thể dân số khác Ở người tr ưởng thành, n ồng độ uát huyết liên quan chặt chẽ với nồng độ ure, creatinin máu, khối lượng thể, chiều cao, tuổi, huyết áp uống r ượu C ch ế c nồng độ urat huyết tương nữ thấp nam hậu hormon giới tính, gây giảm tái hấp thu urat ống thận, làm tăng ti ết nhi ều urat qua nước tiểu.[1] - Nguyên nhân tăng acid uric máu Tăng acid uric máu nguyên nhân sau [ 12]: + Tăng tổng hợp acid uric máu: ăn nhiều th ức ăn có ch ứa purin, tăng tổng hợp purin nội sinh, tăng thoái biến nucleotid ph ối hợp + Giảm tiết acid uric qua thận: có th ể giảm l ọc cầu th ận, giảm tiết urat ống thận phối hợp + Phối hợp nguyên nhân kể 1.1.2 Bệnh gout theo y học đại 1.1.2.1 Định nghĩa Gout tình trạng viêm khớp lắng đọng tinh th ể natri urat xung quanh khớp tăng acid uric máu th ời gian dài[ 13] Tình trạng tăng acid uric kết h ợp gi ữa chế đ ộ ăn y ếu tố di truyền Người bệnh gout thường có tình trạng tăng acid uric máu, nghiên nằm giới hạn bình thường [14] Gout xảy phổ biến người ăn nhiều thịt, uống nhiều bia thừa cân béo phì Chẩn đốn bệnh gout khẳng định cách tìm thấy tinh thể urat dịch khớp h ạt tophi [ 14] 1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh Quá trình hình thành bệnh gout trải qua ba bước quan trọng: xuất tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat; s ự hình thành tinh thể natri urat cuối tương tác tinh th ể natri urat với bạch cầu [15] • Cơ chế lắng đọng acid uric Khi nồng độ acid uric tăng kéo dài, thể có hàng loạt ph ản ứng thích nghi nhằm giảm acid uric máu (tăng tiết qua th ận, l ắng đọng muối urat tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẽ th ận, gân ) [13] Tăng acid uric dịch khớp dẫn đến kết tủa thành tinh thể hình kim gây tổn thương sụn, màng hoạt dịch, bao kh ớp Qua chỗ sụn bị tổn thương, tinh thể xâm nhập xuống tận lớp xương sụn, hình thành u cục gọi hạt tophi có kích th ước to nh ỏ khác Khi hạt tophi vỡ gây gout cấp với biểu viêm khớp, sưng, nóng, đỏ, đau [ 16],[17] Lắng đọng tinh thể urat kẽ thận dẫn đến tổn thương thận sỏi thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu th ận, tổn thương lan rộng dẫn đến suy thận, tăng huy ết áp [ 9] • Cơ chế gây viêm cấp tính tinh thể urat Các tinh thể urat lắng đọng khớp mô gây phản ứng viêm Ban đầu phản ứng viêm chỗ, thu hút bạch cầu trung tính tới sản xuất cytokine chất trung gian gây viêm khác [ 18], [19] Đầu tiên đại thực bào nhận biết tinh thể urat thông qua th ụ thể TLR-2, TLR-4 (TLR - Toll-like receptor - th ụ th ể mi ễn dịch t ự nhiên) CD14(Cluster of differentiation 14) Trong đ ại th ực bào, tín hiệu truyền đến chất truyền tin MYD88 (Myeloid differentiation primary response protein 88 - protein đáp ứng tế bào t ủy bi ệt hóa s cấp 88) Phân tử hoạt hóa NFkB (Nuclear factor kappa B) gây tiết pro-IL-1β(IL-1β - interleukin-1β) đồng thời hoạt hóa phức hợp NALP3 (gồm NACHT; LRR - Leucin rich repeat PYD - pyrin domaincontaining protein-3) inflamasome Phức hợp hoạt hóa enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động Tín hiệu IL-1β hoạt hóa IL1R (interleukin receptor), tiếp tục kh ởi động q trình viêm mơ làm cho phản ứng viêm ngày trầm tr ọng [20], [21] (Hình 1.2) Như vậy, tác dụng gây viêm tinh thể urat phụ thuộc vào IL-1β bị chặn chất ức chế IL-1β Đây sở cho việc nghiên cứu thuốc điều trị gout tương lai Hình 1.2 Cơ chế gây viêm tinh thể urat [ 19] • Cơ chế gây viêm khớp gout mạn tính Viêm khớp mạn tính gout thường xuất sau bệnh nhân bị gout nhiều năm Hậu viêm mạn tính gout tình tr ạng viêm hoạt dịch mạn tính, sụn mòn xương Kể điều tr ị c ơn gout cấp ổn định, tình trạng viêm hoạt dịch khớp diễn v ới s ự góp mặt cytokin, chemokin, protease chất liên quan đ ến trình viêm cấp tinh thể urat Các hạt tophi bề mặt sụn có th ể hủy sụn, lâu dần dẫn đến phá hủy xương [ 22] 1.1.2.3 Phân loại gout theo nguyên nhân [1] • Gout nguyên phát Đa số trường hợp gout nguyên phát, chiếm >95% trường hợp tăng acid uric máu gout Do đó, nói đến gout thường nói đến gout nguyên phát • Gout thứ phát Chỉ chiếm 2-5% trường hợp gout Hai nguyên nhân suy thận mạn tính sử dụng thuốc lợi tiểu Ngồi số nguyên nhân khác gặp như: bệnh máu, vảy nến diện rộng, suy cận giáp, suy giáp… • Gout bất thường enzym Là bệnh di truyền gặp thiếu hụt hoàn toàn (bệnh não tăng acid uric Lesch Nyhan) phần enzym HGPRT, tăng hoạt tính enzym PRPP 1.1.2.4 Triệu chứng lâm sàng Bệnh gout tiến triển qua giai đoạn: 1) tăng acid uric máu triệu chứng, 2) đợt gout cấp, 3) gout mạn tính [1] - Tăng acid uric khơng có triệu chứng: trường hợp tăng acid uric máu triệu chứng gout viêm kh ớp hay s ỏi urat thận Nguy gout cấp hay sỏi urat thận tăng lên n ồng đ ộ acid uric tăng cao Trong hầu hết trường hợp, gout xuất sau 20 năm tăng acid uric máu.[1] - Gout cấp tính: khớp bị tổn th ương kh ớp chi thường bị tổn thương sớm 90% bệnh nhân bị viêm khớp bàn ngón chân trình bị bệnh Cơn gout cấp th ường khởi phát đột ngột vào ban đêm Cơn xuất tự phát sau m ột bữa ăn nhiều chất đạm uống rượu mức, ch ấn th ương, phẫu thuật hay sau đợt dùng thuốc: aspirin, l ợi niệu (thiazid, furosemid), thuốc hay hủy tế bào Tính chất kh ớp đau ghê g ớm, b ỏng rát, đau đến cực độ làm người bệnh ngủ Tồn thân mệt m ỏi, có th ể sốt 38-38,5o C Đau tăng đêm 5-6 đêm liên tiếp, ban ngày đau giảm dần hết đau hồn tồn vào ban ngày [1],[15],[18] - Gout mạn tính: [1] Thời gian đợt gout cấp đến tr thành gout mạn dao động từ đến 42 năm, trung bình 11,6 năm Gout mạn có biểu sau: hạt tophi, bệnh khớp mạn tính muối urat, b ệnh th ận gout + Hạt tophi: tích lũy muối urat sodium kết tủa mô liên kết Các muối kết tủa tăng dần sau nhiều năm tạo thành khối lên da Hạt tophi không đau, rắn, tròn, kích th ước s ố lượng thay đổi; thường gặp vành tai, mỏm khuỷu, cạnh kh ớp t ổn thương, bàn chân, bàn tay, cổ tay, gân, nh ất gân Achille Da phủ bình thường, nhìn thấy màu trắng c h ạt tinh thể urat Hạt tophi thường nguyên nhân gây biến d ạng, vô cảm hạn chế vận động chức bàn tay bàn chân trường hợp bệnh tiến triển lâu năm + Bệnh khớp mạn tính muối urat: tích lũy muối urat mơ cạnh khớp, sụn xương.Tổn thương có th ể kh ớp ban đầu bị viêm gout cấp, thường có tổn thương thêm kh ớp khác: ngón chân bên đối diện, khớp bàn ngón, khớp cổ chân, gối Đau kiểu học tiến triển bán cấp Khớp sưng kèm biến dạng h ủy hoại khớp có mặt hạt tophi không đối x ứng kèm theo c ứng khớp + Biểu thận: gồm loại tổn thương sỏi urat thận, bệnh thận gout suy thận 1.1.2.5 Chẩn đoán 10 Bệnh gout chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn chẩn đoán Bennett Wood 1968: a Hoặc tìm thấy tinh thể urat dịch khớp hay hạt tophi b Hoặc tối thiểu có tiêu chuẩn sau: - Tiền sử có tối thiểu đợt sưng đau kh ớp v ới tính chất khởi phát đột ngột, sưng đau dội khỏi hồn tồn vòng tuần - Tiền sử có đợt sưng đau khớp bàn ngón chân v ới tính chất - Có hạt tophi - Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau vòng 24h) tiền sử Chẩn đốn xác định có tiêu chuẩn a nh ất y ếu t ố c tiêu chuẩn b 1.1.3 Bệnh gout theo y học cổ truyền Gout (thống phong) nằm phạm trù chứng tý thể hàn tý, thấp tý chứng lịch tiết phong [23] Nguyên nhân bệnh ba thứ tà khí, phong hàn, thấp tích tụ lâu thể mà thể lại có can thận bất túc: can hư không nuôi dưỡng cân mạch, thận hư không làm chủ cốt tủy Hư nhiệt kết hợp với khí huyết ứ trệ tà khí tích tụ gây bế tắc làm cho khớp sưng nóng đỏ đau không co duỗi vận động Đau dội đêm, trời lạnh đau tăng, chườm nóng đỡ đau Nếu bệnh tiến triển nnhanh mạnh gọi bạch hổ lịch tiết [23] Y học cổ truyền mô tả chứng thống tý hay hàn tý: đau dội khớp trời lạnh đau tăng, đêm đau nhiều khơng ngủ Hàn khí nhiều hay hành bệnh xuống làm cho xương khớp, da thịt hai chân nặng nề sưng nhức Phép chữa chung: tán hàn, khu phong, trừ hàn hành khí hoạt huyết[23] 1.2 Các thuốc điều trị bệnh gout TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Vĩnh Ngọc (2012) Bệnh học nội khoa” tập 2, tr 171-187 NXB y học- Đại học y Hà Nội Wong Rose, Davis Aileen M., et al (2010) Prevalence of arthritis and rheumatic diseases around the world a growing burden and implications for Health Care Needs Bộ Y tế (2017), Dược thư Quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội Đào Văn Phan (2018) Dược lý học lâm sàng NXB Y học, Hà Nội Nguyễn Thuỳ Dương (2012), “Nghiên cứu tác dụng bệnh gút thực nghiệm hy thiêm (Siegesbeckia orientalis L Asteraceae)” , Luận án tiến sĩ dược học, Viện Dược liệu Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam, Thực vật chí, Nhà xu ất b ản Khoa học Kỹ thuật, tập Crudden Francis H (1905) Uric acid: the chemistry, physiology and pathology of uric acid and the physiologically important purin bodies, with a discussion of the metabolism in gout Samuel Usher, Boston Tạ Thành Văn (2007).Hóa sinh, Nhà xuất Y học, 170-188 Edward Roddy, Michael Doherty (2010) Gout Epidemiology of gout Arthritis Research & Therapy,12 (6), 223 10 Marangella M (2005) Uric acid eliminationin the urine Pathophysiological implications.Contributions to Nephrology,147, 132148 11 Toshihisa Ishikawa , Wanping Aw and Kiyoko Kaneko (2013) Metabolic Interactions of Purine Derivatives with Human ABC Transporter ABCG2: Genetic Testing to Assess Gout Risk Pharmaceuticals , 6(11), 1347-1360 12 Anthony S Fauci, Eugene Braunwald, Dennis L Kasper, Stephen L Hauser, Dan L Longo, J Larry Jameson, Joseph Loscalzo (2008), Harrison's Principles of internal medicine, 17th Edition, McGraw-Hill 13 Bardin T., Richette P (2014) Definition of hyperuricemia and gouty conditions.Current Opinion in Rheumatology, Vol.26, Issue 2, 186-191 14 Richette P, Bardin T (January 2010).Gout Lancet 375 (9711): 318– 28 15 Tôn Thất Minh Đạt (2006) Bệnh gout: bệnh sinh, ch ẩn đoán điều trị Thời y học, 03, 36-41 16 Trường Đại học Y Hà Nội (1996) Bài giảng bệnh học nội khoa tập 2, 316-326, NXB Y học, Hà Nội 17 Trường Đại học Y Hà Nội (2007) Điều trị học nội khoa tập 1, NXB Y học, Hà Nội 18 Trần Ngọc Ân (2007).Bệnh gút Tạp chí Thơng tin y dược, tập 1,5-8 19 Alexander So (2008) Developments in the scientific and clinical understanding of gout Arthritis Research & Therapy, 10 (5), pp 1-6 20 Pope R.M., Tschopp J (2007) The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy Arthritis Rheum, 56(10), pp.3183-3188 21 DiPiro J.T., Talbert R.L., Yee G.C., Matzke G.R., Wells B.G., Posey L.M (2008) Gout and hyperuricemia, Pharmacotherapy: A pathophysiologic Approach, 7th ed., The McGraw-Hill Companies 22 Choi H.K., Mount D.B., Reginato A.M (2005) Pathogenesis of gout Annals of Internal Medicine, 143, pp.499-516 23 Bộ Y tế (2007) Bệnh học điều trị nội khoa (Kết hợp Đông-Tây y) , Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.538-547 24 Dinesh Khanna, et al (2012) 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia.Arthritis Care & Research, Vol 64, No 10, pp 1431–1446 25 Đào Văn Phan (2011), “ D ược lý học, tập 1”, nhà xuất giáo dục Việt Nam, Bộ Y tế tr.164-168 26 George Nuki, Michael Doherty, Pascal Richette (2017) Current management of gout: practical messages from 2016 EULAR guidelines.127 (4): 267-277 27 Hamburger M., et al (2011) 2011 Recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia Postgrad Med,123(6 Suppl 1), pp 3-36 28 Đào Văn Phan (2012), Dược lý học lâm sàng, tr.169-183, NXB Y học, Hà Nội 29 Dinesh Khanna, et al (2012) 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout Part 2: Therapy and Antiinflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis Arthritis Care & Research, Vol 64, No 10, pp 1447–1461 30 Đào Văn Phan (2011), “ D ược lý học, tập 2”, nhà xuất giáo dục Việt Nam Bộ Y tế tr.223-231 31 N Lawrence Edwards (2009) Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in gout Rheumatology, Volume 48, Issue suppl_2, May 2009, Pages ii15–ii19 32 Kong L.D., Cai Y., Huanga W.W., Cheng C.H.K., Tan R.X (2000) Inhibition of xanthin oxidase by some Chinese medicinal plants used to treat gout.Journal of Ethnopharmacology,73 (1-2), pp 199-207 33 Perez-Ruiz F., et al (1998) Efficacy of allopurinol and benzbromarone for the control of hyperuricaemia A pathogenic approach to the treament of primary chronic gout Annals of Rheumatic Diseases,57, pp.545-549 34 Uetake D., Ohno I., Ichida K., Yamaguchi Y., Saikawa H., Endou H., Hosoya T (2010) Effect of fenofibrate on uric acid metabolism and urate transporter Intern Med., 49 (2), pp.89-94 35 Bardin T (2003) Fenofibrate and losartan Annals of the Rheumatic Diseases, 62, pp.497-498 36 Đỗ Tất Lợi (2004), “Mã tiền”, thuốc vị thuốc Việt Nam , Nhà xuất Y học, tr 529-530 37 Bộ Y tế (2009), “Mã tiền”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 819-820 38 Đỗ Tất Lợi (2004), “Đương quy”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 55-59 39 Bộ Y tế (2009), “Đương quy”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 767-768 40 Đỗ Tất Lợi (2004), “Đỗ trọng”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 309-311 41 Bộ Y tế (2009), “Đỗ trọng”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 765 42 Đỗ Tất Lợi (2004), “Độc hoạt”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 507-509 43 Bộ Y tế (2009), “Độc hoạt”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 776 44 Đỗ Tất Lợi (2004), “Phòng phong”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 666-668 45 Bộ Y tế (2009), “Phòng phong”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 859-860 46 Đỗ Tất Lợi (2004), “Ngưu tất”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 48-49 47 Bộ Y tế (2009), “Ngưu tất”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, tr 847 48 Tạp chí Dược liệu, tập 14, số 3/2009 “Nghiên cứu tác dụng chống viêm đa khớp vị thuốc ngưu tất (Radix Achyranthisbidentatae)” 49 Đỗ Tất Lợi (2004), “Kim tiền thảo”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 267-268 50 Bộ Y tế (2009), “Kim tiền thảo”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 806-807 51 Đỗ Tất Lợi (2004), “Dây gắm”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 662 52 Đỗ Tất Lợi (2004), “Thổ phục linh”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 498-499 53 Bộ Y tế (2009), “Thổ phục linh”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 904-905 54 Đỗ Tất Lợi (2004), “Hy thiêm”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 494-495 55 Bộ Y tế (2009), “Hy thiêm”, Dược điển Việt Nam IV , Nhà xuất Y học, tr 944 56 Hwang WJ, Park EJ, Jang CH, Han SW, Oh GJ, KIm NS, KIm HM (2001) Inhibitory effect of immunoglobulin E production by JinDeuk-Chal (Siegesbeckia orientalis) Immunopharmacol Immunotoxicol,23 (4), pp 555 -563 57 TENG Tianli, XU Shifang, CHEN Fengyang, LI Xiaoyu, GAO Lijuan, YE Yiping (2015) Research ProgreSKĐ in Chemical Constituents and Pharmacological Activities of Siegesbeckiae Herba.The Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy, 32(2), 250-260 58 Fei Wang, Xue-Lian Cheng, Ya-Ju Li, Song Shi, Ji-Kai Liu (2009) EntPimarane Diterpenoids from Siegesbeckia orientalis and Structure Revision of a Related Compound.Journal of Natural Products,72 (11), 2005–2008 59 Đỗ Tất Lợi (2004), “Ba kích”, thuốc vị thuốc Việt Nam , Nhà xuất Y học, tr 303-304 60 Bộ Y tế (2009), “Ba kích”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, tr 684-685 61 Đỗ Tất Lợi (2004), “Bồ công anh”, thuốc vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 72-73 62 Bộ Y tế (2009), “Bồ công anh”, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, tr 699-670 63 Đoàn Thị Nhu, Đỗ Kim Chi, Nguyễn Hải Ninh (1976 ) Nghiên cứu dược liệu ngưu tất, hy thiêm, thiên niên kiện tác dụng chống viêm.Thông báo dược liệu, Viện Dược liệu, 8, tr.33-37 64 Đỗ Trung Đàm, (1996) Nghiên cứu vai trò th ổ ph ục linh thuốc chữa thấp khớp Tạp chí Y học Cổ truyền Việt Nam , 6, tr.7-8 65 Bộ Y tế (1996) Quy chế đánh giá an toàn hiệu lực thuốc cổ truyền Quyết định số 371/BYT-QĐ ngày 12/3/1996 66 WHO (2000).Working group on the safety and efficacy of hebal medicine Report of regional office for the Western Pacific of the WHO, March, pp.33-51 67 Zhu J.X., et al (2004) Effects of Biota orientalis extract and its flavonoid constituents, quercetin and rutin on serum uric acid levels in oxonate-induced mice and xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase activities in mouse liver.J Ethnopharmacol,93(1), p 133-140 68 H.Gerhard Vogel Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays Springer 2008 69 Turner A Screening methods in pharmacology Academic Press, New York and London 1965, pp.60-68 70 Đỗ Trung Đàm (2014) Phương pháp xác định độc tính thuốc Nhà xuất Y học, Hà Nội 71 Z Gardner M McGuffin (2013), American Herbal Products Association’s Botanical Safety Handbook, Second Edition, Taylor & Francis 72 L Xu, X Li W Wang (2002), Chinese Materia Medica: Combinations and Applications, Donica 73 Bộ môn sinh lý học (2007), Sinh lý học, Trường đại h ọc Y Hà N ội, Nhà xuất Y học, Hà Nội 74 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001) Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 75 Vũ Đình Vinh (2001) Hướng dẫn sử dụng xét nghi ệm sinh hóa Nhà xuất Y học, Hà Nội 76 Andersen JT, Daba MB, Berntzen G, et al (2010) Cross-species binding analyses of mouse and human neonatal Fc receptor show dramatic differences in immunoglobulin G and albumin binding J Biol Chem, 285(7), 4826-4836 77 Bộ mơn Hóa sinh (2013) Hóa sinh lâm sàng,Tr ường đ ại h ọc Y Hà Nội, Nhà xuất Y học, Hà Nội 78 Bộ Y tế (2006) Hóa sinh, Nhà xuất Y học 79 Micheal H Pillinger, Pamela Rosenthal, Aryeh M Abeles (2007) Hyperuricemia and gout: New insights into pathogenesis and treatment, bulletin of the NYU hospital for joint diseases, vol 65: p.215-221 80 Haidari F, Rashidi MR, Eshraghian MR, Mahboob SA, Shahi MM, Keshavarz SA (2008) Hypouricemic and antioxidant activies of Allium cepa Lilliaceae and quercetin in normal and hyperuricemic rats Saudi Medicine Journal, vol 29(11), p.1573-1579 81 Ling Dong Kong, Chen Yang, Fei Ge, Hai Dong Wang, Yu Song Guo (2004) A chinese herbal medicine Ermiao wan reduces serum acid uric level and inhibits liver xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase in mice Journal of ethnopharmacology, vol 93, p.325-330 82 Sung-Kwon, Gi-Ok Cho, Sun Young Jung et all (2003), Quercetin exerts multiple inhibitory effects on vascular smooth muscle cells: role of ERK1/2, cell-cycle regulation, and matrix metalloproteinase9 Biochemical and Biophysical Research Communications 301, p.1069-1078 83 Nguyễn Thùy Dương (2011), “Nghiên cứu triển khai mơ hình gây tăng acid uric máu thực nghiệm áp dụng thăm dò tác dụng hy thiêm thảo, thổ phục linh” đề tài nghiên cứu cấp trường, Đại học Dược Hà Nội 84 Yan-Yan Xu, Duan-Yun Si, Chang-Xiao Liu (2009) Research on bioresponse of active compounds of Strychnos nux-vomica L Asian Journal of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics 9(3) 179-201 85 Wang JP , Zhou YM, Ye YJ, et al (2011) Topical anti-inflammatory and analgesic activity of kirenol isolated from Siegesbeckia orientalis Journal of Ethnopharmacology 137(3) 1089-1094 86 Yong-Han Hong, Li-Wen Weng, Chi-Chang Chang et al (2014) AntiInflammatory Effects of Siegesbeckia orientalis Ethanol Extract in In Vitro and In Vivo Models Biomed Research International 87 M Jegadeesan , T Vetrichelvan (2002) Effect of alcoholic extract of achyranthes bidentata blume on acute and sub acute inflammation Indian Journal of Pharmacology 34 115-118 88 Xiaohong Zhang , Xianxiang Xu, Tao Xu, and Si Qin (2014) βEcdysterone Suppresses Interleukin-1β-Induced Apoptosis and Inflammation in Rat Chondrocytes via Inhibition of NF-κB Signaling Pathway Drug development research 75 195-201 89 Ribeiro Ronaldo A , Vale Mariana L, Thomazzi Sara M et al (2000) Involvement of resident macrophages and mast cells in the writhing nociceptive response induced by zymosan and acetic acid in mice European Journal of Pharmacology 387(1) 111-118 90 Yin W , Wang TS, Yin FZ, et al (2003) Analgesic and anti-inflammatory properties of brucine and brucine N-oxide extracted from seeds of Strychnos nux-vomica Journal of Ethnopharmacology 88(2) 205-214 91 Chen YF , Tsai HY, Wu TS (1995) Anti-inflammatory and analgesic activities from roots of Angelica pubescens Planta Medica 61(1) 2-8 92 Xiaokun Jiang (2014) Extraction and analgesic effects of polysaccharides from Achyranthes bidentata Blume Applied Mechanics and Materials 675-677 1600-1603 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYN TH Bẫ DUYấN Nghiên cứu độc tính số tác dụng liên quan đến bệnh gout Thống phong hoàn Bà Giằng thực nghiệm Chuyờn ngành : Dược lý độc chất Mã số : 60720120 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Vân Anh HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân thành cảm ơn Ban giám hiệu Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp tơi học tập, rèn luyện hồn thành luận văn Trong trình học tập thực luận văn này, nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ động viên từ Thầy Cô giáo, anh chị em Bộ môn, gia đình bạn bè Bằng tất kính trọng tình cảm chân thành, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.Phạm Thị Vân Anh, Trưởng Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy ln quan tâm, tận tình bảo trực tiếp hướng dẫn tơi suốt q trình hồn thành luận văn Cơ người truyền cho niềm đam mê với nghiên cứu khoa học, chia sẻ, truyền cảm hứng cho Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Trọng Thông, PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, TS Trần Thanh Tùng, thầy cô giáo giúp đỡ, truyền thụ kinh nghiệm, kiến thức quý báu suốt thời gian học tập Bộ môn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ths.Mai Phương Thanh, Ths Nguyễn Thị Thanh Hà, Nguyễn Thị Thanh Loan, Thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên, anh chị em nội trú ln động viên, giúp đỡ q trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người bên ủng hộ động viên học tập sống Nguyễn Thị Bé Duyên LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Bé Duyên, học viên nội trú 41 – Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý độc chất, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực dưới hướng dẫn PGS.TS Phạm Thị Vân Anh Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác được công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, được xác nhận chấp thuận cơ sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 05 tháng 10 năm 2018 Tác giả Nguyễn Thị Bé Duyên DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanin transaminnase AST : Aspartat transaminase AU : Acid uric CMC-Na : Sodium carboxymethyl cellulose CVKS : Thuốc chống viêm giảm đau không steroid HGPRT : Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-tranferase PRPP : Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase TPHBG : Thống phong hoàn Bà Giằng WHO : Tổ chức Y tế giới YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học đại MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ... trị bệnh gout hay không ? Để trả lời câu hỏi tiến hành đề tài Nghiên cứu độc tính số tác dụng liên quan đến bệnh gout ‘Thống phong hoàn Bà Giằng’ thực nghiệm với mục tiêu sau: Đánh giá độc tính. .. của Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu, chống viêm gi ảm đau c “Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh gout. .. giá hiệu điều trị gout (thống phong) viên “ Thống phong hoàn Bà Giằng” thực nghiệm lâm sàng Tuy nhiên, số d ược liệu thành phần viên nghiên cứu đơn lẻ tác dụng h ỗ tr ợ điều trị gout - Năm 1976: