NGHIÊN cứu một số CHỈ số PROTEIN ở BỆNH NHÂN đa u tủy XƯƠNG tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2015 – 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ BÍCH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ PROTEIN Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015 – 2016 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2012 - 2016 Hà Nội – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ BÍCH NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ PROTEIN Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2015 – 2016 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA KHÓA 2012 – 2016 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Vũ Minh Phương Hà Nội – 2016 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian học tập hồn thành khóa luận này, em nhận nhiều quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện Nhà trường, thầy cô, cán y tế viện Bạch Mai gia đình bạn bè Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Vũ Minh Phương người cô dành nhiều thời gian, công sức hướng dẫn góp ý cho em suốt q trình học tập, thực hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn GS.TS Phạm Quang Vinh, chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội, tồn thể thầy Bộ mơn dạy dỗ, dìu dắt tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình học tập thực khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến tất bệnh nhân cung cấp cho em số liệu quý giá để thực khóa luận Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln bên cạnh, cổ vũ động viên tinh thần vật chất để em học tập hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 23 tháng 05 năm 2016 LỜI CAM ĐOAN “Tôi xin cam đoan nghiên cứu riêng tôi, số liệu nghiên cứu có thật, tơi thu thập Khoa Huyết học – Truyền máu, Bệnh viện Bạch Mai cách khoa học xác Kết thu thập nghiên cứu chưa đăng tải tạp chí hay cơng trình nghiên cứu khoa học Các trích dẫn tài liệu công nhận” Hà Nội, ngày 23 tháng 05 năm 2016 Sinh viên Nguyễn Thị Bích DANH MỤC VIẾT TẮT BN ĐUTX GS Ig KN - KT PGS TS XQ VAD VBAP VMCP Bệnh nhân Đa u tủy xương Giáo sư Immuglobulin Kháng nguyên – Kháng thể Phó giáo sư Tiến sĩ X - quang Vincristin, Adriamycin Dexamethason Vincristin, BCNU, Adriamycin Prednisone Vincristin, Melphalan, Cyclophosphamide Prednisone MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hìn ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược bệnh ĐUTX 1.2 Tổng quan Immunoglobulin (Ig) 1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh 1.4.Triệu chứng bệnh ĐUTX 1.4.1 Tổn thương xương: 1.4.2 Tổn thương thận 1.4.3 Triệu chứng quan tạo máu 1.4.4 Các rối loạn khác ĐUTX 1.5 Chẩn đoán 1.5.1 Xét nghiệm cận lâm sàng 1.5.2 Chuẩn đoán xác định .10 1.5.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh 11 1.6 Tiên lượng điều trị 11 1.6.1 Tiên lượng bệnh 11 1.6.2 Điều trị 12 1.7 Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX nước giới 13 1.7.1 Tình hình giới 13 1.7.2 Tình hình nước .13 CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đối tượng nghiên cứu 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu .15 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .15 2.2.2 Nội dung biến số nghiên cứu .15 2.2.3 Quy trình nghiên cứu .16 2.2.4 Một số kỹ thuật xét nghiệm sử dụng nghiên cứu .16 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1 Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu 21 3.1.1 Đặc điểm tuổi 21 3.1.2 Đặc điểm giới 21 3.2 Đặc điểm thành phần Protein BN .22 3.2.1 Đặc điểm protein máu 22 3.2.2 Kết nồng độ trung bình loại Ig huyết thể ĐUTX theo kết định lượng Ig chuỗi nhẹ 23 3.2.3 Kết xét nghiệm nước tiểu .24 3.3 Kết điện di 25 3.3.1 Phân loại thể bệnh dựa theo kết điện di miễn dịch huyết 25 3.3.2 Kết xét nghiệm điện di huyết .26 3.3.3 Kết điện di miễn dịch nước tiểu .27 3.3.4 Hình ảnh kết điện di số thể điển hình 27 CHƯƠNG : BÀN LUẬN 33 4.1 Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu 33 4.1.1 Đặc điểm ĐUTX theo tuổi 33 4.1.2 Đặc điểm ĐUTX theo giới 34 4.2 Đặc điểm thành phần protein BN .34 4.2.1 Đặc điểm protein máu 34 4.2.2 Kết định lượng Ig theo thể 35 4.3 Kết điện di miễn dịch .36 KẾT LUẬN 38 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Y DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố BN theo tuổi 21 Bảng 3.2 Đặc điểm protein máu .22 Bảng 3.3 Kểt giá trị trung bình định lượng loại globulin đơn dịng theo thể bệnh 23 Bảng 3.4 Kết xét nghiệm nước tiểu 24 Bảng 3.5 Kết xét nghiệm điện di huyết 26 Bảng 3.6 Kết điện di miễn dịch nước tiểu 27 Bảng 4.1 So sánh kết tuổi 33 Bảng 4.2 So sánh kết số protein albumin 34 Bảng 4.3 So sánh kết thể bệnh .36 gamma với đỉnh nhọn cao gần vị trí IgG Lambda biểu đồ Hình 3.2 Kết điện di thể bệnh IgG (lambda) Điện di thành phần protein huyết thanh: Điện di miễn dịch thấy hình ảnh Albumin giảm nhiều, tăng cao tỷ lệ IgG (kappa) đơn dòng: gamma với đỉnh nhọn cao biểu Có vệt đậm vị trí IgG kappa đồ Hình 3.3 Kết điện di thể bệnh IgG (kappa) Điện di thành phần protein huyết thanh: Điện di miễn dịch thấy hình ảnh Tỷ lệ albumin giảm, tăng nhiều tỷ lệ IgA (kappa) đơn dịng: Có vệt gamma với đỉnh nhọn cao biểu đồ đậm vị trí IgA kappa Hình 3.4 Kết điện di thể bệnh IgA (kappa) Điện di thành phần protein huyết thanh: Điện di miễn dịch thấy hình ảnh Albumin giảm nhiều, tăng cao tỷ lệ IgA (lambda) đơn dòng gamma với đỉnh nhọn cao biểu đồ Có vệt đậm vị trí IgA lambda Hình 3.5 Kết điện di thể bệnh IgA (lambda) Điện di thành phần protein huyết thanh: Điện di miễn dịch thấy hình ảnh Tỷ lệ albumin giảm nhẹ, thành chuỗi nhẹ kappa đơn dòng phần khác tăng nhẹ Xuất vệt đậm vị trí kappa Hình 3.6 Kết điện di thể chuỗi nhẹ kappa đơn dòng Điện di thành phần protein huyết thanh: Điện di miễn dịch thấy hình ảnh Albumin giảm nhiều, tăng cao tỷ chuỗi nhẹ lambda đơn dòng lệ gamma với đỉnh nhọn cao Xuất vệt đậm vị trí biểu đồ lambda Hình 3.7 Kết điện di thể chuỗi nhẹ lambda đơn dịng 3.3.4.2 Hình ảnh điện di nước tiểu Điện di thành phần protein nước tiểu Điện di miễn dịch nước tiểu bình bình thường khơng phát protein thường khơng phát protein Hình 3.8 Hình ảnh điện di nước tiểu khơng phát protein Hình ảnh điện di thành phần protein Điện di miễn dịch thấy hình ảnh nước tiểu: chuỗi nhẹ kappa đơn dịng mờ nhạt Phát 100% protein gamma Hình 3.9 Kết điện di nước tiểu thấy hình ảnh chuỗi nhẹ kappa đơn dịng Hình ảnh điện di thành phần protein nước Điện di miễn dịch thấy hình ảnh tiểu: Phát 100% protein gamma chuỗi nhẹ lambda đơn dòng Hình 3.10 Kết điện di nước tiểu thấy hình ảnh chuỗi nhẹ lambda đơn dòng CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu 4.1.1 Đặc điểm ĐUTX theo tuổi Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu 61 tuổi Kết tương đồng với nghiên cứu Mai Tiến Đạt (2013) [27] Nghiên cứu 50 BN, lứa tuổi hay gặp từ 40-80 chiếm 96% Lứa tuổi 80 gặp So sánh kết tuổi với số nghiên cứu khác: Bảng 4.1 So sánh kết tuổi Tác giả Hữu Thị Chung Tạ Thị (1990) Thanh Hiền (2013) (2016) N= 20 (2002) N= 90 N= 50 5% 85% 10% N=30 3.3% 86.7% 10% 1.1% 67.8% 31.1% 4% 70% 26% Độ tuổi 70 Mai Tiến Đạt Chúng tơi Với nhóm tuổi < 40 nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu tác giả Hữu Thị Chung [16], Tạ Thị Thanh Hiền [7] Nhóm tuổi từ 40 - 70 cho kết tương đồng với tác giả Mai Tiến Đạt [28] Nhóm tuổi > 70 có giá trị tăng so với nghiên cứu tác giả Hữu Thị Chung, Tạ Thị Thanh Hiền, giải thích ngày tuổi thọ trung bình dân số tăng lên 4.1.2 Đặc điểm ĐUTX theo giới Trong nghiên cứu gồm 50 BN, số BN nam 19, chiếm 38%, số BN nữ 31 chiếm 62% Tỷ lệ nam/nữ 1/1.63 Số BN nữ nhiều BN nam Kết có khác biệt so với số tác giả nghiên cứu trước Tuy nhiên, cỡ mẫu nhỏ nên chênh lệch có ý nghĩa Có thể tuổi thọ nữ giới thường cao nam giới nên số BN nữ giới vào viện chẩn đoán bệnh cao so với nam giới (ĐUTX bệnh thường gặp người lớn tuổi) 4.2 Đặc điểm thành phần protein BN 4.2.1 Đặc điểm protein máu Trong bệnh ĐUTX, có tăng sinh ác tính tương bào kèm theo tăng globulin miễn dịch làm cho giá trị protein toàn phần tăng thường kéo theo giảm albumin So sánh số protein albumin với số nghiên cứu trước: Bảng 4.2 So sánh kết số protein albumin Tác giả Lê Quế Nguyễn Nguyễn Anh Đình Khoa Hữu Thị Phạm ChúngTơi Chung Thành Đạt (2016) N=50 Trí (1996) (1990) (2012) (1990) N= 44 N= 20 N= 66 Chỉ số Tăng N= 15 protein 67% 60.7% 84% 83.3% 67.4% 87% 65.2% 58% 71.2% 64.5% toàn phần Giảm albumin Trong nghiên cứu tơi, tỷ lệ protein tồn phần tăng chiếm 67.4% có tương đồng với tác giả Lê Quế Nguyễn Anh Trí, lại thấp tác giả Phạm Thành Đạt Hữu Thị Chung Tuy nhiên, tất nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ nên kết chưa mang tính đại diện cho đặc trưng bệnh Sự khác nghiên cứu có ý nghĩa Tỷ lệ giảm albumin chúng tơi 64.5% có tương đồng với nghiên cứu Nguyễn Đình Khoa [13] Trong xét nghiệm β2-micoglobulin, có 97.8% BN có số tăng, tăng cao với giá trị trung bình 11.13 11.2 mg/l Giá trị tăng cao so với ngưỡng bình thường từ 0.8-2.2 mg/l β2- microglobulin hai số có tính chất tiên lượng bệnh β2-Microglobulin loại protein trọng lượng phân tử thấp tương bào ác tính sản xuất lọc qua cầu thận, sau tái hấp thu ống thận BN ĐUTX, tăng sinh tương bào ác tính, có tổn thương thận nên rối loạn tiết β2-microglobulin, dẫn đến nồng độ tăng huyết Nồng độ β2-microglobulin huyết có giá trị đánh giá khối lượng u, chức thận đáp ứng với điều trị 4.2.2 Kết định lượng Ig theo thể Từ bảng kết 3.3 ta thấy, ĐUTX thể giá trị định lượng Ig tăng Điều hồn tồn phù hợp đặc trưng bệnh tăng sinh ác tính loại Ig Ví dụ: ĐUTX thể IgG tăng sinh nhiều IgG, bảng kết thu có giá trị định lượng IgG huyết trung bình 4934.72605.5 mg/dl, tăng cao so với giá trị bình thường từ 700-1600 mg/dl Các Ig thuộc dịng khác thường giảm, bình thường Đối với BN thuộc thể IgG IgA nghiên cứu, xét nghiệm định lượng chuỗi nhẹ tự lambda kappa huyết thường tiến hành (chỉ có tổng số 30 BN thuộc thể IgG làm xét nghiệm này), nên kết giá trị trung bình chuỗi nhẹ tự lambda kappa BN khơng có ý nghĩa Đây hạn chế nghiên cứu 4.3 Kết điện di miễn dịch Phân loại thể bệnh ĐUTX dựa theo kết điện di miễn dịch Bảng 4.3 So sánh kết thể bệnh Thể bệnh Tác giả Hữu Thị Chung (1990) N = 20 Tạ Thị Thanh Hiền (2002) N =30 Trần Thị Hằng (2008) N= 38 Phạm Thành Đạt (2012) N = 66 Chúng Tôi (2016) N= 50 IgG IgA Chuỗi nhẹ 50% 20% 15% 66.7% 20% 13.4% 78.9% 13.2% 7.9% 73.8% 19.7% 6.5% 60% 18% 18% Kết phân loại thể bệnh ĐUTX theo kết điện di miễn dịch tương đồng với nghiên cứu trước Tuýp IgG chiếm tỷ lệ cao 60%, sau tới typ IgA chuỗi nhẹ với tỷ lệ loại 18% Kết điện di protein huyết thanh: - 100% tỷ lệ albumin giảm, tỷ lệ trung bình 36.69 - 92% tỷ lệ gamma tăng, tỷ lệ trung bình 41.9 Điều hoàn toàn phù hợp Bệnh ĐUTX tăng sinh ác tính dịng tương bào chủ yếu tủy xương đồng thời thường xuất globulin miễn dịch đơn dòng (Ig) IgG, IgA chuỗi nhẹ máu [1] Do thành phần globulin tăng làm cho tỷ lệ % vùng gamma tăng lên giảm tỷ lệ % albumin huyết Kết điện di miễn dịch nước tiểu: Bình thường nước tiểu có protein Trong bệnh ĐUTX tăng tiết mức tương bào dẫn tới việc tổng hợp mức globulin, làm cho thận phải làm việc nhiều, ảnh hưởng tới chức thận mà biểu xuất protein nước tiểu Ở BN ĐUTX có tới 87.5% BN làm xét nghiệm phát protein bất thường nước tiểu So sánh xét nghiệm điện di nước tiểu với nghiệm pháp Bence-John niệu (39 BN thực có BN cho kết dương tính) độ nhạy đặc hiệu cao hẳn KẾT LUẬN Nghiên cứu 50 BN ĐUTX chẩn đoán điều trị lần đầu khoa Huyết Học Truyền Máu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2015 đến 12/2015, chúng tơi có số kết luận sau: 1.Đặc điểm protein - 67.4% BN có giá trị định lượng protein tồn phần tăng - 64.5% BN có giá trị định lượng albumin giảm - 97.8% BN có giá trị β2-Microglobulin tăng - Trong ĐUTX + Thể IgG có lượng IgG trung bình 4934.72605.5 mg/dl, tăng cao + Thể IgA có lượng IgA trung bình 7146.63832.3 mg/dl, tăng cao + Thể chuỗi nhẹ Lambda có giá trị định lượng trung bình chuỗi nhẹ tự lambda 4122.93826.1 mg/l tăng cao + Thể chuỗi nhẹ kappa có giá trị định lượng trung bình chuỗi nhẹ tự kappa 137302340 mg/l tăng cao Đặc điểm xét nghiệm điện di - Trong điện di protein huyết thanh: + 100% tỷ lệ albumin giảm + 92% tỷ lệ vùng Gamma tăng với hình ảnh đỉnh nhọn chân hẹp biểu đồ - Trong xét nghiệm điện di miễn dịch: ĐUTX thuộc thể cho kết điện di miễn dịch vạch đậm vị trí Ig DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Đào Văn Chinh, (1992) Bệnh ĐUTX, Bệnh học nội khoa sau đại học tập , Học viện quân y, 149- 152 Barlogie B (2000) Plasma cell myeloma, Williams Hematology, 7th, 1279-1296 Bergsagel D.E (1990) Plasma cell myeloma, Hematology, 4th, 11141138 Hossfeld D.K (1991) Đa u tủy, Ung thư học lâm sàng, NXB Y học (sách dịch), 557-562 Trần Thị Chính, (1977) Tế bào B đáp ứng miễn dịch dịch thể, Miễn dịch học, NXB Y học, 119-120 Alxanian R, Balogie B Dixon D, (1990) Renal failure in Multiple Myeloma, Arch inter Med, 150: 1693-1695 Tạ Thị Thanh Hiền, (2000) Nghiên cứu biểu lâm sàng cận lâm sàng tổn thương thận bệnh ĐUTX, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội Cesana C et, al, (2002) Prognostic factors for malignant transformation in monoclonal gammaopathy of undertermined significane and smoldering multiple myeloma, Jclin Oncol, 20: 1625-1634 Bạch Quốc Tuyên, (1991) Bệnh nhiều u tủy, Bài giảng huyết học truyền máu tập 2, NXB Y học, 148-159 10 Davey R and Htchison Robert E, (1996) Multipe myeloma – clinical Diagnosis and management by laboratoryvmethods, 693-694 11 Đỗ Trung Phấn, (2003) ĐUTX, Bệnh lý tế bào nguồn gốc tạo máu, NXB Y học, 333-346 12 Võ Thị Thanh Bình, (2001) Nghiên cứu có mặt số cytokine (IL-1, IL-6, TNF) β2-Microglobulin bệnh ĐUTX, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Đại học Y Hà Nội 13 Thomas C Bithell, (1997) Multiple myeloma, Clinical Hematolagy, th, 1605-1618 14 Nguyễn Thị Lan Hương, (2001) Nghiên cứu rối loạn đông cầm máu số BN mắc bệnh máu ác tính khoa lâm sàng bệnh máu, Viện Huyết học – Truyền máu, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú bệnh viện, Đại học Y Hà Nội 15 Mouton Charles P et el, (1999) Clinical management of Multiple myeloma, Clinical Geriatrics, volum 7, Number 2, 66-70 16 Hữu Thị Chung, (1990) Nhận xét số biểu lâm sàng cận lâm sàng BN ĐUTX, Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội 17 Nguyễn Thị Ngọc Lan, (2004) Bệnh ĐUTX, Bệnh học xương khớp nội khoa, NXB giáo dục Việt Nam, 294-304 18 Nguyễn Ngọc Minh, (2007) ĐUTX, Bài giảng huyết học truyền máu sau đại học, NXB Y học, 417-426 19 Đỗ Trung Phấn, (2004) ĐUTX, Bài giảng huyết học truyền máu, NXB Y học, 150-158 20 Kyle R.A et al,(2003) Review of 1027 patients with newly Diagnosed Multiple myeloma, Mayo Clin Proc, 78:21-33 21 Đào Văn Chinh Trần Thị Kim Xuyến, (1979) Bệnh lý đôngmáu cầm máu, NXB Y học 22 Chow C.C et el, (2003) Renal impairment in patients with multiple myeloma, Hong Kong Med, 9:78-82 23 Lê Quế Nguyễn Anh Trí, (1998) Một số nhận xét lâm sàng cận lâm sàng 15 BN ĐUTX gặp bệnh viện Hữu Nghị từ 1980-1982, Y học Việt Nam 9, 119-123 24 Nguyễn Đình Khoa cộng sự, (1996) Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN ĐUTX qua 44 BN, Kỷ yếu cơng trình khoa học bệnh viện Bạch Mai 25 Phạm Thành Đạt, (2012) Tìm hiểu số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh đa u tủy xương, Khóa luận tốt ngiệp bác sĩ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội 26 Hồng Thị Bích Ngọc, (2002) Thực tập hóa sinh, NXB Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 27 Mai Tiến Đạt, (2013) Nghiên cứu đặc điểm suy thận bệnh nhân đa u tủy xương điều trị bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp bác sỹ y khoa PHỤ LỤC Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu I HÀNH CHÍNH: Họ tên: ……………………………………… Giới: Nam/nữ Tuổi:………………………………… Giường:…………………… Mã bệnh án ………………………… Mã lưu trữ……………… Ngày vào/ra viện:…………………………………… Địa chỉ:…………………………………………………… Nghề nghiệp: Thể bệnh:……………………………………………… II.CẬN LÂM SÀNG: 2.1 Miễn dịch Tên xét nghiệm Kết Bình thường IgA 70-400 mg/dl IgG IgM 700-1600mg/dl 40-400mg/dl IgE