LUAN VAN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN METHYLPREDNISOLON 16MG SẢN XUẤT TẠI VIỆT NAM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ QUỲNH NGÂN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN METHYLPREDNISOLON 16MG SẢN XUẤT TẠI VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỖ QUỲNH NGÂN NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN NÉN METHYLPREDNISOLON 16MG SẢN XUẤT TẠI VIỆT NAM Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 872.02.02 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Tạ Mạnh Hùng PGS.TS Trịnh Nam Trung HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy giáo TS Tạ Mạnh Hùng PGS.TS Trịnh Nam Trung tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi q trình thực hồn thành luận văn Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm thuốc TW, anh chị đồng nghiệp công tác Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học - Viện kiểm nghiệm thuốc TW nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tơi xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo thầy cô dạy dỗ suốt thời gian học tập trường Cuối tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè ln ủng hộ, động viên thời gian thực luận văn Hà Nội, ngày tháng DS Đỗ Quỳnh Ngân năm 2019 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ ASEAN Association of South East Asian Nations (Hiệp hội quốc gia Đơng Nam Á) Diện tích đường cong nồng độ - thời gian AUC BCS Cmax CV EMA FDA GCP GLP 10 HD 11 HQC 12 LC-MS/MS 13 LLOQ 14 LQC 15 MPN 16 MQC 17 NSX Middle quanlity control (Mẫu kiểm chứng nồng độ trung bình) Ngày sản xuất 18 SKD Sinh khả dụng 19 T Thuốc thử 20 TB Trung bình 21 TĐSH Tương đương sinh học Biopharmaceutics Classification System (Hệ thống phân loại sinh dược học) Nồng độ dược chất tối đa máu Coefficient of variation (Hệ số biến thiên) European Medicines Agency Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ) Good clinical practice (Thực hành lâm sàng tốt) Good laboratory practice (Thực hành tốt phòng thí nghiệm) Hạn dùng High quanlity control (Mẫu kiểm chứng nồng độ cao) Liquid chromatography - Mass spectrometry/ Mass spectrometry (Sắc ký lỏng – khối phổ) Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng dưới) Low quanlity control (Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp) Methylprednisolon 22 Tmax 23 R Thời gian đạt nồng độ dược chất tối đa máu Thuốc đối chiếu 24 WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Một số thông số dược động học MPN số nghiên cứu SKD, TĐSH đơn liều 2.1 Trình tự uống thuốc nghiên cứu đánh giá TĐSH 27 3.1 Kết kiểm tra độ đồng khối lượng thuốc thử 32 3.2 Kết thử hoà tan thuốc thử thuốc chứng pH 1,2 36 3.3 Kết thử hoà tan thuốc thử thuốc chứng pH 4,5 39 3.4 Kết thử hoà tan thuốc thử thuốc chứng pH 6,8 40 3.5 Ảnh hưởng mẫu trắng thời điểm trùng Rt MP 44 IS 3.6 Sự tương quan nồng độ MPN huyết tương tỷ lệ 45 đáp ứng pic MPN/IS 3.7 Kết thẩm định độ đúng, độ xác ngày 46 3.8 Kết thẩm định độ đúng, độ xác khác ngày 47 3.9 Kết xét nghiệm huyết học người tình nguyện 49 3.10 Kết xét nghiệm sinh hóa, miễn dịch người tình 50 nguyện 3.11 Kết xét khám lâm sàng tổng quát, đánh giá sức khỏe 51 NTN 3.12 Trình tự dùng thuốc NTN 3.13 Nồng độ MPN huyết tương NTN sau uống liều 52 54 đơn thuốc thử (T) viên nén MPN 16mg 3.14 Nồng độ MPN huyết tương NTN sau uống liều 56 đơn thuốc đối chứng (R) Medrol® 16mg 3.15 Các thơng số dược động học sau uống liều đơn MPN 58 16mg thuốc thử thuốc chứng 3.16 Hằng số tốc độ thải trừ thời gian bán thải NTN sau 59 uống liều đơn MPN 16mg thuốc thử thuốc chứng Thống kê mô tả số thông số dược động học Phân tích phương sai với biến phụ thuộc ln[Cmax] Phân tích phương sai với biến phụ thuộc ln[AUC0-∞] So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê không tham 60 60 62 63 3.17 3.18 3.19 3.20 số DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Cơng thức cấu tạo Methylprednisolon 3.1 Đồ thị hàm lượng MPN (%) giải phóng theo thời gian 37 thuốc thử thuốc chứng pH 1,2 3.2 Đồ thị hàm lượng MPN (%) giải phóng theo thời gian 38 thuốc thử thuốc chứng pH 4,5 3.3 Đồ thị hàm lượng MPN (%) giải phóng theo thời gian 41 thuốc thử thuốc chứng pH 6,8 3.4 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng (Blank) 42 3.5 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có pha IS (Zero) 43 3.6 Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có pha IS chuẩn MP 43 nồng độ LLOQ – 2,5 ng/mL 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện việc nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng (SKD) tương đương sinh học (TĐSH) thực phổ biến nhằm đảm bảo tính an tồn hiệu thuốc lưu hành nước Nhà nước ban hành quy chế quy định nghiên cứu SKD TĐSH như: Quy định thuốc hồ sơ đăng kí phải có đầy đủ kết nghiên cứu SKD [5], thuốc generic có quy định danh mục thuốc phải đánh giá TĐSH [7] Methylprednisolon (MPN) thuốc chống viêm, chống dị ứng thuộc nhóm glucocorticoid, thuốc có nhu cầu sử dụng lớn đặc điểm mơ hình bệnh tật Việt Nam Nước có khí hậu nhiệt đới gió mùa, nóng ẩm nên số người dân mắc bệnh khớp, dị ứng chiếm tỷ lệ cao Methylprednisolon sản xuất nhiều dạng bào chế, ngồi thuốc bột đơng khơ pha tiêm, viên nén mg, có chế phẩm 16 mg Hiện thị trường Việt Nam đa dạng số đăng kí chế phẩm: viên nén methylprednisolon hàm lượng mg, 16 mg doanh nghiệp dược Việt Nam, Ấn độ, Hàn Quốc sản xuất Đa số chế phẩm viên nén lưu hành thị trường Việt Nam chưa có nghiên cứu so sánh SKD, TĐSH với thuốc đối chứng Do vậy, cần thiết phải thực nghiên cứu so sánh SKD, TĐSH thuốc để nâng cao chất lượng thuốc sản xuất lưu hành thị trường Việt Nam, thực sản xuất cung ứng thuốc có chất lượng, an tồn, hiệu với giá thành phù hợp tới tay người bệnh nhằm thực sánh quốc gia thuốc Đánh giá sở cho việc lựa chọn thuốc thay hay hiệu chỉnh liều dùng cho bác sĩ thực hành lâm sàng giúp hội đồng thuốc lựa chọn loại thuốc phù hợp nhằm đảm bảo nguyên tắc dùng thuốc: An toàn, hiệu kinh tế 72 − PNTN < 0,05 chứng tỏ ảnh hưởng khác NTN đến ln[Cmax] có ý nghĩa thống kê − Pmẫu > 0,05 chứng tỏ ảnh hưởng khác thuốc thử thuốc chứng đến ln[Cmax] khơng có ý nghĩa thống kê − Pgiai đoạn > 0,05 chứng tỏ ảnh hưởng khác giai đoạn thử thuốc đến ln[Cmax] khơng có ý nghĩa thống kê − Giá trị Ci Cmax chế phẩm thử so với chế phẩm đối chiếu (90,74% ; 107,30%) nằm khoảng 80 đến 120% chứng tỏ giá trị C max chế phẩm thử tương đương với chế phẩm đối chiếu theo quy định FDA − Độ mạnh phép thử lớn 80% chứng tỏ phép thử TĐSH không mắc sai lầm (loại 2) thực nghiệm  Phân tích phương sai xác định khoảng tin cậy 90% tỷ số ln[AUC0-∞] 3.3.488 Bảng 3.19 Phân tích phương sai với biến phụ thuộc ln[AUC0∞] 3.3.490 3.3.489 Nguồn biến thiên 3.3.495 Tổng 3.3.501 Trình tự thử 3.3.507 Bậc tự 3.3.492 T d 3.3.491 rung o Tổng bình bình 3.3.493 3.3.494 phư bình F P ( ơng phươn d g f ) 3.3.496 3.3.497 47 2,94 3.3.502 3.3.503 1,00 0,08 Người tình 3.3.508 3.3.509 22,00 2,70 nguyện 3.3.513 Thuốc 3.3.514 3.3.515 1,00 0,00 (mẫu) 3.3.498 3.3.504 3.3.499.3.3.500 3.3.505 3.3.506 ,08 0,64 0,43 3.3.510 3.3.511 3.3.512 ,12 18,05 0,00 3.3.516 3.3.517 3.3.518 ,00 0,01 0,92 73 3.3.519 Giai đoạn 3.3.525 Sai số 3.3.520 3.3.521 1,00 3.3.526 3.3.527 22,00 3.3.531 Căn bậc trung bình bình phương sai số 3.3.535 0,01 3.3.532 0,15 3.3.533 0,08 3.3.522 3.3.523 3.3.524 ,01 0,83 0,37 3.3.528 3.3.529.3.3.530 ,01 3.3.534 CV = 8,26% Khoảng tin cậy Ci AUC0-∞: − Giới hạn (khoảng tin cậy 90%) thuốc T/R : 95,75% − Giới hạn (khoảng tin cậy 90%) thuốc T/R : 103,91% − Độ mạnh phép thử (power) : 100,00% 3.3.536 Với mức ý nghĩa 0,95 kết phân tích phương sai bảng 3.11 cho thấy : − Ptrình tự > 0,05 chứng tỏ ảnh hưởng khác nhóm NTN (hay trình tự thử thuốc) đến ln[AUC0-∞] khơng có ý nghĩa thống kê − PNTN < 0,05 chứng tỏ ảnh hưởng khác NTN đến ln[AUC0-∞] có ý nghĩa thống kê − Pmẫu > 0,05 chứng tỏ ảnh hưởng khác thuốc thử thuốc chứng đến ln[AUC0-∞] khơng có ý nghĩa thống kê − Pgiai đoạn > 0,05 chứng tỏ ảnh hưởng khác giai đoạn thử thuốc đến ln[AUC0-∞] khơng có ý nghĩa thống kê − Giá trị Ci AUC0-∞ chế phẩm thử so với chế phẩm đối chiếu (95,75% ; 103,91%) nằm khoảng 80 đến 120% chứng tỏ giá trị AUC0-∞ chế phẩm thử tương đương với chế phẩm đối chiếu theo quy định FDA − Độ mạnh phép thử lớn 80% chứng tỏ phép thử TĐSH không mắc sai lầm (loại 2) thực nghiệm  Kết so sánh Tmax 74 3.3.537 3.3.538 Ma 3.3.539 NTN 3.3.552 F01 3.3.560 F02 3.3.568 F03 3.3.576 F04 3.3.584 F05 3.3.592 F06 3.3.600 F07 3.3.608 F08 3.3.616 F09 3.3.624 F10 3.3.632 F11 3.3.640 F12 3.3.648 F13 3.3.656 F14 3.3.664 F15 3.3.672 F16 Bảng 3.20 So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê không tham số 3.3.540 T 3.3.541 3.3.542 Chên Tỷ số h lệch max (giờ) T 3.3.548 3.3.549 3.3.545.3.3.546 / T R (+) (-) R 3.3.557 3.3.553.3.3.554.3.3.555 3.3.556 1,33 2,00 0,67 0,67 3.3.561.3.3.562.3.3.563 2,50 2,00 1,25 3.3.569.3.3.570.3.3.571 1,00 1,67 0,60 3.3.577.3.3.578.3.3.579 2,00 2,50 0,80 3.3.585.3.3.586.3.3.587 0,75 2,50 0,30 3.3.593.3.3.594.3.3.595 1,33 1,33 1,00 3.3.601.3.3.602.3.3.603 0,75 1,00 0,75 3.3.609.3.3.610.3.3.611 1,00 1,33 0,75 3.3.617.3.3.618.3.3.619 2,50 0,50 5,00 3.3.625.3.3.626.3.3.627 1,00 1,00 1,00 3.3.633.3.3.634.3.3.635 1,33 2,00 0,67 3.3.641.3.3.642.3.3.643 5,00 5,00 1,00 3.3.649.3.3.650.3.3.651 0,50 1,33 0,38 3.3.657.3.3.658.3.3.659 1,67 2,00 0,84 3.3.665.3.3.666.3.3.667 2,00 2,50 0,80 3.3.673.3.3.674.3.3.675 1,00 2,50 0,40 3.3.543 3.3.550 (+) Xếp hạng 3.3.551 (-) 3.3.558 3.3.559 11,5 3.3.564 3.3.565 0,50 3.3.573 3.3.572 0,67 3.3.581 3.3.580 0,50 3.3.589 3.3.588 1,75 3.3.566 8,0 3.3.567 3.3.596 3.3.597 3.3.598 3.3.605 0,25 3.3.613 3.3.612 0,33 3.3.620 3.3.621 2,00 3.3.604 3.3.574 3.3.582 3.3.590 3.3.606 3.3.614 3.3.575 11,5 3.3.583 8,0 3.3.591 17,0 3.3.599 3.3.607 2,0 3.3.615 5,0 3.3.622 18,0 3.3.623 3.3.628 3.3.629 3.3.630 3.3.631 3.3.637 0,67 3.3.638 3.3.639 11,5 3.3.644 3.3.645 3.3.646 3.3.647 3.3.636 3.3.653 0,83 3.3.661 3.3.660 0,33 3.3.669 3.3.668 0,50 3.3.677 3.3.676 1,50 3.3.652 3.3.654 3.3.662 3.3.670 3.3.678 3.3.655 14,0 3.3.663 5,0 3.3.671 8,0 3.3.679 15,5 75 3.3.680 F17 3.3.688 F18 3.3.696 F19 3.3.704 F20 3.3.712 F21 3.3.720 F22 3.3.728 F23 3.3.736 F24 3.3.744 TB 3.3.752 SD 3.3.681.3.3.682.3.3.683 1,00 1,67 0,60 3.3.689.3.3.690.3.3.691 1,33 1,00 1,33 3.3.697.3.3.698.3.3.699 0,75 1,00 0,75 3.3.705.3.3.706.3.3.707 1,00 1,00 1,00 3.3.713.3.3.714.3.3.715 3,00 3,00 1,00 3.3.721.3.3.722.3.3.723 0,50 0,75 0,67 3.3.729.3.3.730.3.3.731 5,00 1,33 3,76 3.3.737.3.3.738.3.3.739 1,00 2,50 0,40 3.3.745.3.3.746.3.3.747 1,64 1,81 1,07 3.3.753.3.3.754.3.3.755 1,22 3.3.760 0,96 1,07 3.3.686 3.3.687 11,5 3.3.692 3.3.693 0,33 3.3.701 3.3.700 0,25 3.3.694 5,0 3.3.695 3.3.702 3.3.703 2,0 3.3.708 3.3.709 3.3.710 3.3.711 3.3.716 3.3.717 3.3.718 3.3.719 3.3.725 0,25 3.3.726 3.3.727 2,0 3.3.732 3.3.733 3,67 3.3.741 3.3.740 1,50 3.3.749 3.3.748 Tổng 3.3.734 19,0 3.3.735 3.3.750 50,0 3.3.743 15,5 3.3.751 140,0 3.3.756 3.3.757 3.3.758 3.3.759 3.3.684 3.3.724 3.3.685 0,67 3.3.742 Giá trị tra bảng ứng với số cặp sai khác N = 19 46 mức tin cậy 95% Tổng thứ hạng dương âm lớn giá trị tra bảng mức tin cậy 95% 3.3.761 Kết luận: Tmax thuốc thử thuốc chứng khác ý nghĩa thống kê mức tin cậy 95% 3.3.762 Nhận xét chung đánh giá TĐSH chế phẩm thử so với chế phẩm đối chiếu : 3.3.763 Với khoảng tin cậy 90%, tỷ lệ giá trị trung bình C max, AUC0-∞ chế phẩm thử chế phẩm đối chiếu nằm giới hạn (0,80 ; 1,20), chứng tỏ mức độ hấp thu dùng chế phẩm thử chế phẩm đối chiếu tương đương NTN Giá trị T max thuốc thử thuốc chứng khác khơng có ý nghĩa thống kê Do đó, viên nén methylprednisolon 76 Cơng ty Cổ phần Dược X sản xuất tương đương sinh học với viên Medrol® 16mg Pfizer Italia Srl, Ý theo quy định FDA 3.3.764 3.3.765 77 3.3.766 PHẦN BÀN LUẬN 4.1 BÀN LUẬN 4.1.1 Về chất lượng viên nén MPN 16mg sản xuất Việt Nam 3.3.767 Nhằm mục đích nâng cao chất lượng thuốc lưu hành nước, quy định kiểm soát chất lượng Bộ Y tế ngày chặt chẽ Với mục tiêu đó, Dược điển Việt Nam trở thành văn quy phạm kỹ thuật quan trọng tiêu chuẩn hóa thuốc áp dụng tồn ngành Dược phục vụ công tác quản lý, kiểm tra giám sát chất lượng thuốc sản xuất, xuất nhập lưu thông thị trường Việt Nam Các thuốc muốn lưu hành thị trường, phải đáp ứng tiêu chuẩn DĐVN Dược điển tham chiếu Do việc kiểm tra chất lượng viên nén MPN 16mg công ty X sản xuất việc làm cần thiết trước tiến hành thử tương đương sinh học 3.3.768 Kết đánh giá chất lượng thuốc thử viên nén MPN 16mg theo tiêu: cảm quan, độ đồng khối lượng, tạp chất đáp ứng u cầu DĐVN Kết định tính, thử hồ tan định lượng chí đáp ứng yêu cầu Dược điển Mỹ 41, tài liệu có tiêu chuẩn mức độ cao − Về độ đồng khối lượng : Thuốc thử MPN 16mg có khối lượng trung bình 219,5mg (lớn 80mg nhỏ 250mg) nên theo quy định DĐVN, chênh lệch khối lượng viên với khối lượng trung bình không vượt giới hạn ± 7,5% Tuy nhiên với kết thu bảng 3.1 viên có khối lượng chênh lệch so với khối lượng trung bình chưa tới 5% − Về định lượng: Thuốc thử có hàm lượng MPN đạt 97,4%, đáp ứng yêu cầu Dược điển Mỹ USP 41 (92,5 – 107,5% so với hàm lượng ghi nhãn) Chênh lệch hàm lượng so với thuốc chứng chưa đến 5% 78 − Về độ hòa tan: Theo yêu cầu Dược điển Mỹ 41, sau 30 phút lượng MPN hoà tan từ chế phẩm phải đạt 70% hàm lượng ghi nhãn Với thuốc thử, độ hòa tan sau 30 phút đạt từ 89,17-101,69%, đáp ứng yêu cầu Dược điển đạt 85% 3.3.769 Kết giải thích trình độ cơng nghệ công ty nước dần nâng cao, sản xuất thuốc quy ước phổ thông viên nén, viên nang Xem xét thành phần tá dược công thức viên nén MPN 16mg sản xuất Việt Nam thấy có sử dụng nhiều loại tá dược giúp cải thiện đặc tính lý hóa khả trơn chảy nguyên liệu trước dập viên, tá dược siêu rã làm tăng độ rã độ hòa tan viên Cụ thể : 3.3.770 3.3.774 Methylprednisolon 3.3.778 Tablettose 80 3.3.782 PVP K30 3.3.786 Vivasol 3.3.790 Natri starch glycolate 3.3.794 Aerosil 3.3.798 Magnesi stearat 3.3.802 Nước RO 3.3.806 Do công thức có thành phần cải thiện khả trơn chảy trên, lại sản xuất phương pháp tạo hạt ướt nên nguyên liệu đưa vào dập viên đảm bảo trơn chảy, chịu nén tốt Do dập viên, Nguyên 79 nguyên liệu chảy xuống cối, giúp viên tạo dễ đạt độ đồng khối lượng đồng hàm lượng 3.3.807 Trong công thức sử dụng loại tá dược siêu rã, giúp cho trình rã lần (từ viên thành hạt) lần (từ hạt thành tiểu phân) diễn nhanh chóng, tạo điều kiện thuận lợi cho dược chất hòa tan vào dịch tiêu hóa 3.3.808 Ngồi phải kể đến việc dược chất methylprednisolon thuộc phân nhóm I bảng phân loại sinh dược học [13] (tan tốt, thấm tốt), nên việc sản xuất viên đáp ứng yêu cầu Dược điển có nhiều thuận lợi so với dược chất nhóm khác 4.1.2 Về kết so sánh độ hoà tan tương đương sinh học in vitro viên nén MPN 16mg 3.3.809 Về phương pháp thử : Mặc dù DĐVN V yêu cầu xác định lượng MPN giải phóng phương pháp đo quang, đề tài sử dụng phương pháp HPLC với chuẩn nội Prednisolon để xác định xác lượng dược chất giải phóng từ thuốc thử thuốc đối chiếu theo hướng dẫn USP EP 3.3.810 Về kết thử tương đương in vitro viên nén MPN 16mg: Methylprednisolone, biết, dược chất thuộc nhóm I theo phân loại sinh dược học Methylprednisolone tan tốt, thấm tốt Dạng viên nén MPN 16mg dạng thuốc quy ước, cho phép giải phóng dược chất sau uống Vì vậy, việc nghiên cứu thử tương đương in vitro với thuốc đối chứng nhằm tìm kiếm chứng để xem xét miễn thử tương đương sinh học [5] Kết cho thấy đồ thị giải phóng thuốc thử thuốc đối chứng tương đương (f2 ∈ [50, 100], f1 30 lần giá trị LLOQ (2,5 ng/ml) – bảng 3.14; đường cong nồng độ thuốc máu NTN theo thời gian phản ánh thông số dược động học thuốc (hình 3.6) Vì thiết kế nghiên cứu đề tài xác phù hợp b Về định lượng nồng độ MPN máu NTN xác định thông số dược động học 81 3.3.814 Từ kết định lượng nồng độ thuốc huyết tương 24 NTN sử dụng 16mg MPN thuốc đối chứng (bảng 3.13), xác định số thông số dược động học thuốc Medrol người Việt Nam : Cmax = 165,9 ng/mL; AUC0-∞ = 790,9 ng.giờ/mL Tmax = 1,81 Hiện chưa có nghiên cứu đánh giá TĐSH viên nén MPN sử dụng viên nén Medrol® 16mg làm thuốc đối chứng Do vậy, kết nghiên cứu dùng để tham khảo cho nghiên cứu TĐSH MPN sau Việt Nam Các thông số DĐH thu gần với kết nghiên cứu DĐH methylprednisolon 16 mg thực Trung Quốc (C max = 129,6 ng/mL; AUC0-∞ = 650,0±168,0 ng.giờ/mL Tmax = 2,05 giờ) [17] c Về phân tích phương sai đánh giá TĐSH viên nén MPN 16mg 3.3.815 Kết phân tích phương sai đánh giá ảnh hưởng yếu tố cá thể, trình tự thử thuốc, thuốc, giai đoạn thử thuốc (bảng 3.17, bảng 3.18) cho thấy khác cá thể ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê tới giá trị Cmax, AUC Nói chung, nghiên cứu SKD TĐSH yếu tố cá thể thường ảnh hưởng nhiều tới kết nghiên cứu Để giảm thiểu ảnh hưởng sai khác cá thể, tiêu của NTN tham gia vào thử nghiệm nên đồng số lượng NTN phải đủ lớn Tuy nhiên vấn đề đạo đức nghiên cứu chi phí, số lượng NTN nên mức tối thiểu Trong nghiên cứu này, số lượng NTN 24, đủ phép đánh giá viên nén MPN 16mg công ty X tương đương sinh học với chế phẩm Medrol® 16mg theo ASEAN sau uống thuốc tình trạng đói [4] d Về đảm bảo chất lượng kết thử nghiệm nghiên cứu đánh giá SKD TĐSH 3.3.816 Nghiên cứu đánh giá SKD TĐSH thuốc nghiên cứu phức tạp tốn Nghiên cứu khó tiến hành lặp lại 82 chi phí, thời gian triển khai khơng thể tiến hành phân tích lại mẫu sinh học NTN Do đó, việc đảm bảo chất lượng kết thử nghiệm quan trọng Đảm bảo chất lượng kết thử nghiệm bao gồm tất khâu, bước, giai đoạn trình nghiên cứu từ thiết kế, tiến hành, lập báo cáo lưu giữ kết Chính sở tiến hành nghiên cứu cần phải tuân thủ đầy đủ hướng dẫn GCP, GLP trình triển khai đánh giá TĐSH phải có hệ thống đảm chất lượng nghiên cứu Viện Kiểm nghiệm thuốc TW Bộ Y tế cho phép thực nghiên cứu tương đương sinh học đơn vị kiểm nghiệm tuyến trung ương, đạt tiêu chuẩn phòng thí nghiệm tiền kiểm định Tổ chức Y tế giới (WHO), đơn vị tiên phong bước đạt đến chuẩn mực phòng thử nghiệm TĐSH khu vực ASEAN Do vậy, trình thực đề tài, tuân thủ đầy đủ hướng dẫn có Tồn q trình lấy mẫu, phân tích mẫu, tính kết quả, lập báo cáo, lưu hồ sơ lâm sàng phân tích có đầy đủ hồ sơ biểu mẫu sổ sách cán giám sát để đảm bảo thử nghiệm tiến hành theo đề cương chấp thuận đảm bảo truy tìm dấu vết nghiên cứu 4.2 KIẾN NGHỊ − Đề xuất ứng dụng kết đề tài: Kết đề tài sử dụng để giúp bổ sung cho hồ sơ đăng ký thuốc viên nén MPN 16mg công ty X sản xuất, chứng minh hiệu thuốc tương đương với thuốc phát minh Medrol® 16mg Kết đề tài tư liệu giúp cho chuyên gia y tế có thêm lựa chọn thay thuốc cho bệnh nhân, giúp giảm chi phí điều trị mà trì hiệu điều trị Đồng thời nhà sản xuất nên quan tâm tới vấn đề dạng thù hình MPN đưa vào sản xuất để đảm 83 bảo đồng chất lượng sản phẩm lơ mẻ, đồng thời có thêm để xin miễn thử tương đương sinh học − Đề xuất hướng nghiên cứu tiếp theo: Với thiết kế nghiên cứu đánh giá TĐSH có đề tài, sử dụng để tiếp tục đánh giá TĐSH thuốc viên nén MPN 16mg công ty nước khác sản xuất, giúp đánh giá tốt chất lượng sản phẩm nước 3.3.817 3.3.818 3.3.819 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2017), Hướng dẫn ghi nhận, xử lý báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng thử nghiệm lâm sàng tiến hành Việt Nam, ban hành kèm theo định số 62/QĐ-K2ĐT ngày 02/06/2017 Bộ Y Tế (2017), "Viên nén Methylprednisolon", Dược điển Việt Nam V, NXB Y học, pp 635-636 Bộ Y Tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam 2015, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Bộ Y Tế (2014), "Hướng dẫn ASEAN thực nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học", Thông tư việc đăng ký thuốc, số 44/2014/TT-BYT ban hành ngày 25 tháng 11 năm 2014 Bộ Y Tế (2014), Thông tư việc đăng ký thuốc, số 44/2014/TT-BYT ban hành ngày 25 tháng 11 năm 2014 Bộ Y Tế (2013), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập 1, NXB Y học Bộ Y Tế (2012), Hướng dẫn thử thuốc lâm sàng, thông tư 03/2012/TT/BYT ban hành ngày 02/02/2012 Bộ Y Tế (2010), Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/ tương đương sinh học đăng ký thuốc, thông tư 08/2010/TT/BYT ban hành ngày 26/04/2010 Bộ Y Tế (2008), Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc lâm sàng, ban hành kèm theo Quyết định số 799/2008/QĐ-BYT ngày 07 tháng 03 năm 2008 Bộ trưởng Bộ Y Tế 10 Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm (2012), Dược lý học, tập 2, NXB Y học, pp 290-291 11 Nguyễn Thị Hồng Hạnh (2017), Nghiên cứu xây dựng phương pháp LC-MS/MS định lượng methylprednisolon huyết tương người, Luận văn Thạc sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội TIẾNG ANH 12 Al-Habet S M., Rogers H J (1989), "Methylprednisolone pharmacokinetics after intravenous and oral administration", British journal of clinical pharmacology, 27(3), pp 285-290 13 Benet L Z., et al (2011), "BDDCS Applied to Over 900 Drugs", The AAPS Journal, 13(4), pp 519-547 14 Council of Europe (2010), "Methylprednisolone ", European pharmacopoeia 7th, Council Of Europe : European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare, pp 2481-2482 15 Fda (2010), "Draft Guidance on Methylprednisolone", Guidance Compliance Regulatory Information 16 Higuchi W I., et al (1963), "Polymorphism and Drug Availability: Solubility Relationships in the Methylprednisolone System", Journal of Pharmaceutical Sciences, 52(2), pp 150-153 17 Hu X., et al (2015), "An Economical Online Solid-Phase Extraction LC-MS/MS Method for Quantifying Methylprednisolone", Journal of chromatographic science, 53(6), pp 1013-1019 18 Lawrence X Yu, et al (2014), FDA Bioequivalence Standards, Springer Verlag New York 19 Martindale, The Complete Drug Reference (36th Edition) 20 Siddiraju S., et al (2016), "A novel LC–MS/MS assay for methylprednisolone in human plasma and its pharmacokinetic application", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 11(3), pp 459-468 21 The United States Pharmacopeial Convention (2018), "Methylprednisolone Tablets", The United States Pharmacopeia USP 41 - NF 36, United Book Press, pp 2689-2690 22 Ursula Geister, et al (2000), "Bioavailabitity investigation of two different oral formulations of Methylprednisolone", pp 286-292 23 Zhang S Q., et al (2009), "Liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the determination of methylprednisolone in rat plasma and liver after intravenous administration of its liver-targeted dextran prodrug", Journal of chromatography B, Analytical technologies in the biomedical and life sciences, 877(10), pp 927-932 ... lượng methylprednisolon dịch sinh học đánh giá tương đương sinh học viên nén methylprednisolon 16mg 1.2 SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 1.2.1 Khái niệm sinh khả dụng tương đương sinh học. .. hình nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học giới Việt Nam Ở nước phát triển số nước phát triển việc đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học phổ biến, kết nghiên cứu sinh khả... việc nghiên cứu tương đương sinh học bắt buộc chế phẩm viên nén chứa hoạt chất Methylprednisolon Từ vấn đề trên, tiến hành thực đề tài: Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học viên nén Methylprednisolon